細菌における抗生物質耐性のメカニズム
細菌が抗生物質から身を守るために示す多くのメカニズムは、基本的に4種類に分類される（図（fig1）.1）。 抗生物質の修飾は最もよく知られている。耐性菌は抗生物質感受性株と同じ感受性標的を保持しているが、抗生物質がそこに到達するのを妨げられているのである。 例えば、βラクタマーゼは、4員環のβラクタム環を酵素的に切断し、抗生物質を不活性化する。 現在、200種類以上のβラクタマーゼが報告されている（表）。 ほとんどのβラクタマーゼはペニシリン系とセファロスポリン系の両方にある程度作用するが、より特異的なものもある。すなわち、セファロスポリナーゼ（例えば、Enterobacter属に見られるAmpC酵素）またはペニシリナーゼ（例えば、Staphylococcus aureus penicillinase）である。 βラクタマーゼは、多くの細菌種（グラム陽性とグラム陰性の両方）に広く存在し、クラブラン酸などのβラクタマーゼ阻害剤によってさまざまな程度の阻害を示す1。
抗生物質耐性の4大生化学的メカニズム
一部の抗生物質耐性菌は、抗生物質が細胞に入るのを防いだり、流れ込むより速く送り出す（むしろ船のビルジポンプのよう）ことで抗生物質の作用対象が保護されます。 グラム陰性菌のβラクタム系抗生物質は、ポリンと呼ばれる水で満たされた中空の膜タンパク質を介して、抗生物質に依存する細胞にアクセスする（図（fig2）.2）。 イミペネム耐性緑膿菌の場合、特定のD2ポリンがないため、イミペネムが細胞に浸透できず、耐性を示す。 このメカニズムは、フルオロキノロンやアミノグリコシドに対する低レベルの耐性にも見られるものである。 エネルギーを必要とする輸送ポンプを介した排出の増加は、テトラサイクリンに対する耐性のメカニズムとしてよく知られており、腸内細菌科に広く分布するようになったtet（A）などの幅広い関連遺伝子によってコードされている2。
βラクタム系抗生物質とグラム陽性菌、グラム陰性菌との相互作用
主要作用部位の変化により、抗生物質は細胞に浸透して標的部位に到達するが、分子の構造変化により標的活性を抑制することができないことが考えられる。 腸球菌は、ペニシリン結合タンパク質として知られる細胞壁合成（高分子ペプチドグリカンの生成）を担う酵素との親和性が低く、阻害されないため、セファロスポリンに対して生来耐性であると考えられている。 肺炎球菌のほとんどの株はペニシリン系にもセファロスポリン系にも高い感受性を示すが、他の菌からDNAを取得し、酵素を変化させてペニシリンへの親和性を低くし、ペニシリンによる阻害に耐性を持つようになる3。 4 ペニシリンに耐性を持ち、変化したペニシリン結合タンパク質を発現するStreptococcus pyogenesの変異体は、実験室で選択することができるが、おそらく細胞壁が抗貪食性Mタンパク質を結合できなくなったため、患者には見られない。
細菌が抗生物質から身を守る最後のメカニズムは、抗生物質による阻害に耐性のある代替標的（通常は酵素）を産生する一方で、本来の感受性標的は引き続き産生するというものである。 代替酵素は抗生物質の効果を「迂回」する。 このメカニズムの最もよく知られた例は、代替ペニシリン結合タンパク質（PBP2a）だろう。このタンパク質は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）が「通常の」ペニシリン結合タンパク質とは別に産生する。 1987年、バンコマイシン耐性腸球菌が出現し、大きな関心を呼んだ。この腸球菌の遺伝子は黄色ブドウ球菌に転移するため、理論的にはバンコマイシン耐性MRSAが出現する可能性があるからだ。 バンコマイシンに感性の腸球菌では、バンコマイシンの通常の標的は、d-アラニン-d-アラニン末端を持つペンタペプチドを含む細胞壁前駆体であり、これにバンコマイシンが結合して細胞壁の合成がさらに阻害されることになる。 しかし、腸球菌がvanA遺伝子群を獲得すると、d-アラニン-d-乳酸で終わる別の細胞壁前駆体を作ることができるようになり、これにバンコマイシンが結合することはない。