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Discussion

ビタミンD低値状態は、カットポイントの<30-32 ng/mL を適用すると世界中で極めて一般的である。 米国では、家庭やオフィスでの空調の強化、テレビ視聴、コンピューターの使用、意図的な日光の回避（つまりサンスクリーンの使用）など、仕事やレクリエーションに関連した屋外活動の減少により、ここ数十年でビタミンDレベルが低下している20。牛乳強化や栄養補助食品ではその差を縮めることはできなかった。 1988年から1994年にかけて実施された国民健康・栄養調査（National Health and Nutrition Examination Surveys）を2001年から2006年にかけて実施したものと比較すると、年齢別の25-OH D値の平均値は、白人男性で5〜10ng/ml、白人女性で2〜6ng/ml減少していることがわかる。 その他の人種は、基準年の数十年間でさえ、ビタミンD濃度が低いことが一般的であった。 糖尿病性腎症や骨・ミネラル代謝異常など、生活習慣病や高齢化により増加している合併症も、ビタミンDの不足や欠乏と関連している可能性があります21,22。 現在、いくつかの機関やガイドでは、血清25-OH D値が6627>10.0ng/mL未満は骨塩量減少（くるぶし/骨軟化症）を伴う高度欠乏、<20ng/mLは欠乏、20-29ng/mLは不足、ビタミンD30 ng/mL 以上は正常血清レベルとして分類される。 医学研究所は最近、骨密度とカルシウム吸収を維持し、骨軟化症とくる病のリスクを最小限に抑えるために、血清25-OH Dを50nM（20ng/mL）以上に維持するようにビタミンDの推奨食事許容量を改訂しました23。しかし、ビタミンDの不足は多くの健康上の悪影響と関連していると思われるので、科学者と医療専門家はビタミンDの状態を25-OH D75nM（30ng/mL）以上にするよう提唱しています24。 さらに、大規模なコホート研究において、血清25-OH D濃度と全死亡率との関連は、25-OH D濃度、<75 nM（30 ng/mL）でリスクがわずかに増加し、ビタミンD不足の被験者で最も強く増加する非線形逆相関であることが示された(25)。 このシリーズでは、より多くのPSC患者の平均25-OH D濃度がこの値を下回っていた（図1）。

ビタミンDは、血清および房水中のカルシウム濃度と同様に全身カルシウムの主要な調節因子である。 血清中のビタミンD濃度は、副甲状腺（PTH）と負の相関（P<0.01）を示す。 血清25-OH Dレベルが31ng/mL以上を維持している限り、血清PTHレベルには安定したプラトーが存在するが、25-OH Dレベルが31ng/mL以下になると上昇する。26 歴史的観察からも、PSCがPTH障害と関連している可能性が示唆されている27,28。 水晶体におけるカルシウムのホメオスタシスが破壊されると、水晶体タンパク質の凝集、水晶体上皮細胞（LEC）の後嚢への移動促進、LECの線維細胞への異常分化、水晶体繊維ギャップ結合の解除、カルシウムチャンネルの活性低下など、いくつかのメカニズムによって水晶体混濁が生じることが実験的に示されている29,30。 31 PSC白内障の原因因子は、ビタミンDレベルの二峰性分布パターンに分類される可能性があり、25-OH Dレベルが28-32 ng/mL以上の被験者にはPSC白内障の1クラスが、それ以下の被験者にはそれ以下のクラスが発症すると考えられる。 28-32ng/mL未満の群には、全身性低カルシウム血症／低水晶体カルシウム以外にPCSの既知の危険因子がない可能性がある。 2004>

今回報告したシリーズのうち、全身性ステロイド（外用ステロイドは除く）を使用していた、または使用していたPSC患者は、25-OH Dの平均値が30ng/mLであり、全身性ステロイドに暴露されていないPSC被験者の平均値が22ng/mLであるのに比べて有意に高かった（表2および図1）。 いくつかの研究で、吸入または経口コルチコステロイドの使用と長期白内障リスクとの関連が指摘されている32。ステロイドの作用機序として、LEC移動の調節33、LEC線維芽細胞成長因子受容体とβクリスタリン蛋白のダウンレギュレーション32などが示唆されている。 PSC患者におけるビタミンDレベルと、喘息や慢性閉塞性肺疾患などステロイドの使用が予想される併存疾患との間に関連性が認められなかったのは、他の管理薬の使用、ステロイド使用期間の不足、あるいは単にサンプルサイズの制限の結果である可能性があります。 PSC形成におけるカルシウムシグナル伝達の関与は、カルシウムサプリメントや骨粗鬆症治療薬の服用者がPSC形成にもかかわらず高い25-OH Dレベルを有すると思われることから、複雑なようである。 通常、初期の骨減少症や骨粗鬆症の診断のためにカルシウムサプリメントを服用している患者の例では、これらのサプリメントにはしばしばビタミンDが含まれており、25-OH D値の上昇の一因となっている。 ビタミンDが十分であれば、骨粗鬆症のためにカルシウムを800mg/日36以上摂取する必要はないことが示されている。 カルシウム拮抗薬を服用している人のビタミンD濃度は、これらの薬を服用していない人と同程度であった。 2004>

ASCとPSCの初期には、ビタミンDの欠乏がLECのカルシウム代謝に影響を与え、細胞接合部が分離し、水裂嚢胞として見える嚢胞が形成される。 時間の経過とともに、水晶体組織はカルシウムの沈着により濁り、歪んでくる。顕微鏡で見ると、透明なLECは濁った線維細胞へと変わり、最終的には破壊されてカプセルにCa2+が沈着し、白い水晶体レトロドットを形成する37。 このシリーズでは、初期の腋窩下水裂嚢胞の証拠を持つ5人の患者38において、低ビタミンDレベルの治療のために5,000 IUのビタミンD3を摂取した後、彼らの水晶体は予想外に正常化した。

25-OH Dは人間の食事で入手できるが、哺乳動物の皮膚に存在する前駆体である7-デヒドロキシコレステロールの紫外線照射から合成されることもできる。 皮膚からの生成または栄養源からの腸管吸収の後、肝臓でチトクロームP450 (CYP) 27A1によって25-OH D3に代謝される。 カルシトリオールは、細胞内のビタミンD受容体（VDR）に結合し、VDRはレチノインX受容体とヘテロ二量体化してDNAと結合する。 このようにして始まったタンパク質の転写は、カルシウムの代謝を制御する。 40 VDRのE420A変異型の患者はビタミンD抵抗性のくる病であることが知られており、適切な血中濃度を維持するために毎日10万IUのビタミンD補給が必要である41。 今後、安価な遺伝子検査の普及により、他のハプロタイプのVDR変異が明らかになり、ビタミンDの追加補給が有効な患者を特定し、PSC白内障や他の関連疾患のリスクを軽減することが期待される。