Metformin-Induced Hepatotoxicity

2型糖尿病の第一選択経口糖尿病薬で現在最も消費されているのがメトホルミンである。 胃腸の不耐性は頻繁に起こるが、メトホルミンによる肝毒性はまれである。 報告されているのは10例未満である(1)。 そのすべての症例において、メトホルミンは他の肝毒性を有する可能性のある薬剤の併用摂取と関連していた。 今回、我々は、他の薬剤の干渉を受けず、メトホルミンによる肝毒性を記録した初めての症例と思われるものを発表する。

61歳の男性が3日間の無痛性黄疸の病歴で入院した。 肝疾患や毒物習慣の既往はなく、薬物や漢方薬の摂取も否定していたが、2型糖尿病と診断されメトホルミン（1700mg/日、6週間）を服用中であった。

臨床検査では，肝障害の混合パターンが認められた（総ビリルビン2.9 mg/dL，直接ビリルビン2.4 mg/dL，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ290単位/L，アラニンアミントランスフェラーゼ861単位/L，γ-グルタミン酸トランスフェラーゼ861単位/L，アルカリホスファターゼ622単位/L ）。 国際標準化比率と好酸球数は正常であった． 診断上，A，B，Cウイルス性肝炎，自己免疫性肝疾患，代謝性肝疾患は否定された（抗核抗体，抗ミトコンドリア抗体，平滑筋抗体，抗肝・腎ミクロソーム抗体陰性，セルロプラスミン，α1アンチトリプシン，銅が正常）． 腹部超音波検査および胆管造影検査では病理所見は認められなかった． 患者は肝生検の実施を拒否した． メトホルミン中止後、患者の臨床状態は徐々に改善し、30日後には肝酵素は正常化した。 退院から6週間後、メトホルミン850mgを自己判断で服用してから24時間後に再び倦怠感、吐き気、黄疸が出現した。 臨床検査では，総ビリルビン4.8 mg/dL，直接ビリルビン3.8 mg/dL，AST237単位/L，ALT764単位/L，GGT3318単位/L，ALP622単位/Lであった。 引き続き臨床検査を行ったところ，徐々に改善し，4週間後には正常値に達した． その後、グリクラジド変法（60 mg/日）で治療し、無症状で良好な代謝コントロール（HbA1c 6.8%）を維持している。

一般臨床で使用する信頼できるマーカーがないため、肝毒性の診断は依然困難である。 我々の患者においては、他の診断法の除外、意図しない再チャレンジが陽性となる時間的順序、および他の薬剤の不在がすべて、メトホルミンによる肝障害の診断を説得的に支持している。

臨床尺度は、肝毒性の疑いを定量的なスコアに変換することによって、診断プロセスに一貫性を加えるかもしれない。 CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) は、現在、薬剤性肝障害の因果関係を評価する最良の方法と考えられており、次のように評価される：≦1 関係除外、1-2 考えにくい、3-5 可能、6-8 確実、>8 高い可能性。 我々の患者は13点で、メトホルミンによる肝障害の確実または非常に可能性が高いと診断された。

メトホルミンは本質的に肝障害性があるとは考えられていない。 実際、非アルコール性脂肪性肝疾患（1）およびC型慢性肝炎（3）の患者において、メトホルミンは有益である可能性があります。 メトホルミンは乳酸アシドーシス発症のリスクを高めるため、進行した肝硬変の患者においてのみ禁忌とされている(4)。 しかし、2型糖尿病の増加やメトホルミンの適応拡大（5）を考慮すると、臨床医は、特異的な肝毒性など、稀ではあるが重大な副作用の発生に注意することが重要である。

• © 2012 by the American Diabetes Association.

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