Study design
本試験は医師主導型、二重盲検無作為化対照、非劣性試験であります。 本試験はヘルシンキ宣言に従って実施され、JESSA病院ハッセルトの倫理委員会（登録番号15.105/pijn15.02）および欧州連合医薬品規制当局の臨床試験（EudraCT番号2015-003987-35）により承認されている。 参加者全員からインフォームドコンセントを取得する。 最終報告書は、CONSORT 2010 ガイドラインに従うとともに、非劣性試験への拡張を行う予定である。
対象者
デイケアで待機的痔核手術、関節鏡下肩・膝手術、鼠径ヘルニア修復を受ける連続成人患者は、術前の診察時に外科医から本研究について説明を受け、患者情報シートを提供される。
患者は外来到着時に適格性を評価される。 詳細な適格基準は表1に示す。 試験の目的、手順、および潜在的なリスクと利益は、訓練を受けた研修医または試験看護師によって、適格基準を満たすすべての参加者に徹底的に説明される。 興味があれば、無作為化の前に、各参加者から書面によるインフォームド・コンセントを得る。 参加者は、治療に影響を与えることなく、いつでも試験から脱退することができる。 本試験は、大規模施設（JESSA病院、ベルギー、ハッセルト）で実施される。 JESSA病院で毎年行われる選択された手術の数に基づき、登録とフォローアップを含め、試験は2016年1月28日から2017年1月まで実行されると推定されます。
介入
書面での同意を得てから、患者は1対1の割合で、メタミゾールとパラセタモール併用（MP）群またはイブプロフェンとパラセタモール併用（IP）群の二つの試験群のいずれかにランダム化されます。 MP群（実験群）の患者にはメタミゾール1gを1日3回4日間経口投与し、IP群（対照群）の患者にはイブプロフェン600mgを1日3回4日間経口投与するように指示する。 また、試験期間中、すべての患者さんにパラセタモール1gを1日4回経口投与します。 試験薬の初回投与（メタミゾールとパラセタモール（MP）またはイブプロフェンとパラセタモール（IP））は、手術の30分前に行う予定です。 レスキュー薬はトラマドール50mgを経口投与し、試験薬で疼痛緩和が不十分な場合にのみ1日3回まで服用する。 患者さんには、治験薬を処方通りに服用するよう指導し、詳細な服薬スケジュールをお渡しします。 さらに、毎日患者さんに電話をかけ、試験薬を処方通りに服用したかどうかを尋ねます。
周術期の処置
肩関節鏡手術を予定しているすべての患者さんは、術前にscalene blockを受けます。さらに、アルフェンタニル10 mcg/kg スフェンタニル 0.15 mcg/kg およびプロポフォール 2 mg/kg を静脈内投与し全身麻酔を導入します。 肩関節鏡手術または腹腔鏡下鼠径ヘルニア修復術を受ける患者には、気管内挿管前にロクロニウム20～40mgも投与する。 その他の患者には、喉頭マスクエアウェイを挿入する。 麻酔はセボフルラン（空気と酸素を50：50で混合したもの）で維持する。 手術終了前に、全例にオンダンセトロン4mgを静脈内投与する。 さらに、interscalene blockを受けた患者を除くすべての患者に局所麻酔（ブピバカイン0.5 %）による創傷浸潤が行われる。 手術時間は記録する。
術後は、麻酔後治療室（PACU）でNRS（数値評価尺度）≦3に達するまで、すべての患者にピリトラミド2mgを静脈内ボーラス注射する。 退院前に、患者さんに試験薬と使用説明書をお渡しします。 3410>
Outcome measures
Outcome measuresはベースライン時と術後0、1、2、3、4、7、14、28日目に電話にて評価される。 最初に電話をかけて失敗した場合は，時間を変えて何度か試行が繰り返される。 疼痛、QOR、服薬コンプライアンス、患者満足度などの結果が評価される（図1）。 1
登録、介入、評価のスケジュール
主要な結果指標
主要な結果指標は以下の通りです。
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術後1日目の11段階の数値評価尺度（NRS：0＝痛みなし、10＝想像しうる最悪の痛み）で測定した術後疼痛強度の平均値。
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QORプロファイルは、術後1、2、3、4、7、14、28日目に機能回復指数（FRI）、1項目のグローバル手術回復（GSR）指数、5項目の欧州生活品質（EQ-5D）質問票で測定されます。
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便利で検証済みのGSR指数は、患者が手術から回復したと考える程度（0-100%）に関する単一の質問である。
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FRIは、特に日帰り手術後の退院後の機能QORの評価のために開発したアンケートベースの機器で、3要素（痛みと社会活動、下肢活動、一般身体活動）に分類された14項目が含まれています .
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5次元EQ-5Dは、健康関連のQOLを記述し評価するために開発された非疾患特異的な指標で、すでに日帰り手術後の中間（4日）と後半（2週間から6ヶ月）のQOLを評価するために使用されている。
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Secondary outcome measure
以下の成果も評価します（図も参照ください。
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術後疼痛強度は、退院時および術後1、2、3、4、7、14、28日目に11段階の数値評価尺度（NRS；0＝疼痛なし、10＝想像できる最悪の疼痛）で測定する。
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術後0、2、3、4、7、14、28日目の11点NRS（Numeric Rating Scale、0=痛みなし、10=想像しうる最悪の痛み）により測定した術後平均疼痛強度
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術後1、2、3、4日の試験薬のアドヒアランス
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定義遵守：完全遵守：処方通りの鎮痛剤使用「あり」、遵守なし：処方通りの鎮痛剤使用「なし」
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試験薬の副作用（例：…）
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試験薬の副作用（例：…）は次のとおりです。 pyrosis, agranulocytosis or thrombocytopeniaの兆候）
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PACUでの術後静脈内ピリトラミド総消費量（ミリグラム）
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術後1、2、3、4日目の救助薬（自宅のトラマドール）使用（yes/no).
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術後7日目に測定した試験薬、手術、病院ケア、電話フォローアップに対する満足度を11段階の数値評価尺度（NRS）により評価した。
術後28日目の11点NRS（0=痛みなし、10=推測できる最大の痛み）により評価。
ベースライン評価測定
主要および副次的な結果測定に加えて、研究者は参加者の記録も行います。 年齢、性別、肥満度（BMI）、ASA分類、就労状況、最高レベルの教育、外科的処置に対する恐怖（8項目の外科的恐怖アンケートを使用）、術前の痛み（ベースラインのNRSスコア）、予想痛み（NRSスコア）、ベースラインのGSR、FRI、EQ-5D、（関連）外科歴などです。
安全性評価
試験薬の副作用の可能性は、適格基準を満たしたすべての患者さんに十分に説明されます。 すべての参加者は、術後1、2、3、4、7、14、28日目の各電話連絡時に、有害事象について質問されます。 患者さんには特に、術後の悪心・嘔吐、膿胸や腹痛、閉塞感、アナフィラキシー、発熱、悪寒、口内炎、喉の痛みまたは感染の兆候、点状出血や出血性疾患などを経験したかどうかを尋ねます。 さらに、中等度から重度の感染症や出血性疾患の兆候が見られた場合は、直ちに電話でリサーチアシスタントへ連絡するように指示されています。 その後、白血球減少、貧血、血小板減少を除外するために全血球計算を行い、試験薬を患者から中止させる。 このような事象は、重篤な有害事象（SAE）として報告されます。
無作為化および盲検化
参加者は、試験統計学者が作成したコンピュータによる無作為割付順序を用いてMP群またはIP群にランダムに割り付けられます。 無作為化は手術の種類によって層別化される。 各患者は、グループ割り当てに従って、指定された薬剤に対応する固有の無作為化試験番号を受け取ります。 無作為化リストは、試験の全期間、試験統計学者と病院の薬局に保管されます。 従って、試験に参加する患者、治療する医師、調剤を行い結果を評価する研究者（すなわち、訓練を受けた研修医4名と試験看護師1名）およびデータ管理者は、群分けについて盲検化されることになる。 被験薬の盲検化のため、メタミゾール錠とイブプロフェン錠は視覚的に同じになるようにする。 さらに、病院の薬局が試験薬を同一のブリスター容器に包装する。 各容器には無作為化リストに従って番号が振られる。 3410>
サンプルサイズ
主要評価項目は、術後1日目の11点数値評価尺度（NRS）で測定した術後疼痛強度およびQORプロファイルの平均値である。 QORプロファイルは術後疼痛強度に強く影響されるため、サンプルサイズの算出は予想される術後疼痛強度に基づいて行われる。 先行研究に基づき、NRS得点の標準偏差を術後1日目で2.5、術後4日目で1.7と仮定する。 NRS スコアの平均値の差が 1 点以下であれば、非劣性であると考えられる。 したがって、本研究では、メタミゾールとパラセタモールの併用はイブプロフェンとパラセタモールの併用に比べ鎮痛力が劣るという帰無仮説を棄却するために、1点以上の差を検出する検出力が必要である。 これらの仮定に基づき、少なくとも80 %（β = 0.2）の検出力を得るためには、各群78名の患者を必要とすることになる。 非劣性を判断するために、主要評価項目の差の95 %信頼区間を計算する。 3410>
データ管理および統計解析
参加者のデータは、参加者個人の記録冊子に記録されます。 コード化され、非人格化されたデータは、ウェブベースのアンケート（Questback）に入力され、SPSSバージョン21（IBM Corp, Armonk, NY, USA）にエクスポートされる。 データベースへのアクセスは、権限を与えられた研究チームのみに制限される。 3410>
すべての主要および副次評価項目は、非劣性デザインに従って、プロトコルごとに分析される予定である。 感度分析として、intention-to-treat分析との比較を行う予定です。 データは平均値+/- SD、数値（n）、パーセンテージ（%）で表示されます。 P値< 0.05は統計的に有意であるとみなす。 ベースライン値の欠落は、multiple imputationを使用してインプットされる。 インピュテーションの回数は10回に設定される。 術後1日目のNRSスコアの差について非劣性を判断するため、95％信頼区間を算出する。 QORプロファイルは、時間、手術の種類、群分けを考慮し、線形混合モデルを用いて評価する。 副次的な結果に関する群間差は、連続的な結果についてはStudentのt検定を用いて分析される。 これらの結果については、Mann-Whitney U 検定を使用する。 すべてのカテゴリー変数は、Pearsonのχ2検定を用いて比較する。 多変量解析では、以下の潜在的交絡因子を評価する：手術恐怖症、術前痛（ベースラインNRS）、予想痛、ベースラインFRIとEQ-5D、年齢、性別、労働状況、教育レベル、ASA分類、BMI、関連手術歴、手術タイプ、手術時間などである。 さらに、術後のQORスコアの経時的変化を線形混合モデルを用いて分析し、ロジスティック回帰を用いてQORの予測因子となりうるものを探索する予定である。 すべての分析はSPSSバージョン21を使用して行われます。
モニタリング
データモニタリング委員会（DMC）
DMCの主要業務は安全性モニタリングです。 障害や変形をもたらす可能性のあるSAEや予期せぬ重篤な副作用が疑われる場合は、DMC会議を設置するよう指示される。 DMCのメンバーは、（1）JESSA病院ハッセルトの血液内科部長、（2）試験の主要統計学者です。 DMC の助言は、研究委員会からプロトコールを承認した JESSA 病院ハセルトの倫理委員会に通知される。 3410>
有害事象の記録と報告の手順
有害事象（AE）は記録され、重症度と試験参加との関連性が評価される。 SAEデータはDMCによって収集され、取り扱われます。
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