Hypoperfusion Symptoms Poorly Predict Hemodynamic Compromise and Stroke Risk in Vertebrobasilar Disease

Hemodynamic compromise has been risk factor associated with cerebral vascular occlusive diseases affecting both previous1,2 and posterior circulations.3 >脳卒中のリスク要因として低潅流症状(hyperfusion)が指摘されることがあります。 この関連は、脳血流の定量的画像評価を用いた研究で最もよく示されているが、他の研究では、血行動態の障害を示すとされる臨床症状を血行動態の障害の代用として用いている4，5。臨床的低灌流症状は、通常、（1）体位の変化（すなわち、臥位から座位）、（2）努力または労作、（3）最近の降圧剤の変更に関連する神経症状と定義されている。 しかし、これらの症状が実際の血流障害を特定する上で有効であるかどうかは、十分に立証されていない。 本研究では、前向き観察研究であるVERiTAS研究（Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischemic Attack and Stroke）コホートにおいて、臨床的な過灌流症状と画像ベースの血流悪化の評価との相関を検討した。

方法

VERiTASでは、最近の椎骨脳底部一過性脳虚血発作または脳卒中で、椎骨動脈または脳底動脈に影響する50%以上の動脈硬化性狭窄または閉塞を有する患者を登録した。 試験デザインの詳細および試験集団のベースライン特性は既報のとおりであり，すべてのデータは，妥当な要求があれば，対応する著者から入手可能である。 椎骨脳底領域の大血管流を用いた血行動態の状態は、定量的磁気共鳴血管造影法（QMRA）8を用いて測定し、患者は、以前に報告したように、側副能力を組み込んだ遠位領域局所流に基づいて、低流量、境界線、または正常流量に指定した6,9。 ロジスティック回帰モデルを用いて曲線下の面積を調べるReceiver Operating Characteristic Curve分析を行い、血流状態の予測における血流低下症状の正確さを検証した。 血流状態および血流低下症状をその後の脳卒中リスクの予測因子として、ログランク統計によるKaplan-Meier解析で検討した。 統計解析はSAS（バージョン9.4，SAS Institute，Cary, NC）を用いて行った。

結果

登録被験者72人のうち，66人は灌流低下症状に関するデータが入手可能だった。 QMRAに基づき，43名が正常血流，23名が低血流（n=16）または境界血流（n=7）と指定された。 このうち、正常流量被験者5人（11.6％）、低流量／境界流量被験者3人（13.0％）が、少なくとも1つのQualifying Eventの血流低下症状を報告した（P=0.99、Fisher exact test）。 具体的な低灌流症状は、体位の変更のみ（正常流量2名、低流量2名）、最近の降圧薬の変更のみ（正常流量2名、低流量1名）、努力または労力の設定における最近の降圧薬の変更（正常流量1名）であった。 低灌流症状は，low/borderline flow状態に対してそれぞれ37.5%（95% CI, 8.5%-75.5%）の陽性予測値，65.5%（95% CI, 53.3%-77.8%）の陰性予測値であった。 Receiver operating characteristic curve解析により，低灌流症状は実際の血流状態の指標としては不十分であることが示された（曲線下面積=0.51，95% CI，0.42～0.59）． VERiTASでその後の脳卒中リスクを強く予測した血流状態（P=0.03，ログランク検定，図）と比較すると，灌流低下症状は脳卒中転帰と関連しなかった（P=0.87，図）。 主要エンドポイントである椎骨脳底領域脳卒中の累積ハザード曲線で，（A）定量的磁気共鳴血管造影法で評価した流れの状態（P＝0.03），（B）修飾イベントの低灌流症状（P＝0.87）に応じて示した。

考察

一般に脳血管の動脈硬化性疾患、特に椎骨脳底部疾患では、一過性虚血発作や脳卒中のメカニズムとして遠位低灌流と血栓塞栓症がある10。 動脈硬化性狭窄に伴う血行動態の悪化を正確に把握することで、血流低下、ひいては一過性脳虚血発作や脳卒中のリスクが最も高い患者を特定することができます。 脳卒中の危険因子としての頭蓋内血行動態の悪化の重要性は、頸動脈循環において十分に確立されており1,2、最近ではVERiTAS試験の結果によって後方循環においても証明されている3。 VERiTASコホートでは、QMRAを用いて測定した遠位血流が低下している椎骨脳底部疾患患者は、その後の椎骨脳卒中のリスクが有意に高く、遠位血流が正常な患者の4％に比べ、22％の1年脳卒中リスクを有することが明らかになった3。 VERiTAS試験コホートの本解析は、QMRAによって評価した実際の血行動態悪化の予測値が陽性、陰性とも低く、イベントの低灌流症状という適格性は低いことが実証された。 さらに重要なことは，血流状態の測定とは異なり，血流低下症状は椎骨脳底部疾患におけるその後の脳卒中リスクと関連しなかったということである

我々の知る限り，血流低下の実測値に対する臨床的血流低下症状の精度を調べた先行研究はない。 血流低下症状のみに基づいて血行動態障害を定義した先行脳卒中研究では，脳卒中リスクとの関連について矛盾した結果が得られている。 GESICA試験（Groupe d’Etude des Sténoses IntraCrâniennes Athéromateuses symptomatiques）4では、登録102例中28例で臨床的血流低下基準による血行力学的に有意な狭窄が報告され、これらの患者は脳卒中または一過性虚血発作を再発する傾向が高かった（60.7％と39.3％；P＝0.009）。 しかし、SAMMPRIS試験（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent stroke in Intracranial Stenosis）の医療群に登録された227例のうち、31例（13.6%）でQualifying Eventの過灌流症状があり、その後の2年脳卒中リスクは過灌流症状がない患者（15.1%）が予想外に低いとされた。5 さらに，全コホートと同様に，灌流低下症状のある患者はステント留置による利益を得られず，2年脳卒中リスクはそれぞれ7.1％と5.6％となった。

我々の解析のポストホック性，後循環疾患への限定，比較的小さなサンプルサイズにもかかわらず，今回のデータは血行動態障害の判定に臨床基準が信頼できると想定すべきでないことを強調するものである。 したがって、臨床的な血流低下症状のみに基づいて、脳卒中危険因子としての血行動態障害の役割や、血流回復のための介入が有効なサブグループを特定する能力を否定することは、正当化されないと考えられる。 血流の定量的測定方法は、現在、前・後循環における脳卒中リスクバイオマーカーとして検証されており、臨床的基準で代用すべきではない。

結論

これらの結果は、QMRAによって評価される実際の血行動態障害および椎骨脳底疾患におけるその後の脳卒中リスクに低灌流症状だけの相関は低く、流量測定に対する信頼できる代替手段でないことを示唆した。

謝辞

VERiTAS研究会（Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischemic Attack and Stroke）に感謝するとともに，Christa Wellmanの図作成への協力に謝辞を述べる。

Footnotes