Hyperchloremic Acidosis

腎臓は重炭酸塩再生と酸排泄により酸塩基平衡を保っている。 腎臓に影響を及ぼすほとんどの疾患は、糸球体と尿細管の機能を比例的に同時に低下させる。 糸球体機能の低下（糸球体濾過量の減少を伴う）により、様々な有機および無機酸の陰イオンや尿素を含む多くの代謝の最終産物が滞留することになる。 尿細管機能の低下は、腎臓での陽イオン水素の排泄を妨げ、代謝性アシドーシスを引き起こす。 高クロレミア性アシドーシス（RTA）という用語は、糸球体障害とは無関係に、尿素やアニオンの貯留を伴わない尿酸性化障害を特徴とする多様な尿細管障害の一群を指します。 そのため、一般的に尿酸欠はGFRの著しい減少を伴わない。 近位尿細管性アシドーシス(Ⅱ型)と遠位尿細管性アシドーシス(Ⅰ型、Ⅳ型)の2つに分類される。 近位尿細管では、重炭酸塩の再吸収が阻害される。 近位部RTAは、重炭酸塩輸送の単独の欠陥として起こることは少なく、通常は複数のPCT輸送の欠陥と関連している。したがって、グルコース、アミノ酸、リン酸、尿酸、およびクエン酸などの他の有機アニオンの尿中損失も起こり得る（ファンコニ症候群）。

II型pRTAの特徴として、非進行性であり、血清重炭酸塩が約15mEq/Lまで低下すると、重炭酸塩の新たな輸送上限が確立し、近位尿細管はろ過した重炭酸塩をすべて再吸収できるようになるとされている。 重炭酸塩負荷後、血漿中の重炭酸塩が正常である場合、重炭酸塩の分画排泄量（FE）が15％以上であれば、pRTAと診断される。 一方、遠位型RTA（dRTA）では、低炭酸濃度および正常時の重炭酸の分画排泄は常に5％未満である。 pRTAのもう一つの特徴は、酸負荷により尿pHが5.5未満に低下することである。

pRTAの人の尿細管欠損の原因となる発症メカニズムは完全には解明されていない。 プロトンポンプ（）、Na+/H+アンチポーター、基底膜Na+/K+ ATPaseの機能異常など、ポンプの分泌や機能の欠陥が重炭酸塩再吸収を障害していると考えられている。 ブラシボーダー膜の炭酸脱水酵素（CA）の欠損やその阻害も重炭酸塩の浪費をもたらす。

Distal renal tubular acidosis (dRTA)

遠位ネフロン、主に集合管は、尿pHが最低値に達する部位である。 酸の分泌と排泄が不十分なため、全身性アシドーシスが生じる。 GFRの著しい減少がなく、AGが正常であるにもかかわらず、腎の酸分泌が低下することによって二次的に起こる代謝性アシドーシスは、通常dRTAという用語で括られる疾患によるものである。 1970年代まで、dRTAは、遠位ネフロンでH+を排泄できない、あるいはH+の透過性が異常に高い遠位ネフロンからの逆拡散が増加することにより、遠位ネフロンで急勾配のH+を維持できないために起こる単一の疾患と考えられていた。 様々な原因によるネフロンの構造的損傷が、異なる発症メカニズムにつながることが示されている。

代謝性酸の蓄積に対する腎臓の反応として、尿中アンモニウム（NH4+）の排泄が最も大きな部分を占めている。 dRTAの患者は、体内の酸産生の正常な速度に追いつくのに十分な量のアンモニウムを排泄することができない。 この症候群のいくつかの型では、最大限の酸性尿が形成されることがあり、これは最大限のH+勾配を確立する能力があることを示す。 しかし、最大限の酸性尿にもかかわらず、アンモニウムの総排泄量は少ない。 他の形態では、全身性酸性血症にもかかわらず、尿pHは最大酸性に達することができず、集合管のH+分泌能力が低いことを示している。

全身性酸性血症の存在下で、尿中アンモニウム分泌率が低いのは、PCTの細胞によるアンモニアの生産が減少するか、遠位化繊管（DCT）にアンモニウムを蓄積して尿中に排出できないことに関係していると考えられている。 高カリウム血症は細胞内アルカローシスを引き起こし、その結果、尿細管細胞によるアンモニウムの生成と排泄が阻害されるため、IV型RTAとも呼ばれるdRTAではアンモニウム生成量の減少が観察される。 その結果、尿中緩衝液が不足し、酸の分泌が減少します。 このようなアシドーシスは、初期の腎不全においても、腎量の減少や残存する近位尿細管細胞でのアンモニウム生成量の減少により観察される。

Genetics

パラッツォらの研究によると、原発性dRTAの散発例では、臨床的特徴から、この疾患に関与している3つの遺伝子（SLC4A1、ATP6V0A4、ATP6V1B1）のどれが特定の患者に存在する原因であるかが分からないことが判明した。

しかし、Alonso-Varelaらは、SLC4A1変異を有する研究では、ATP6V0A4またはATP6V1B1変異を有する症例よりもdRTAが遅れて現れると報告している。 また、SLC4A1欠損の患者では、血清カリウム値が正常であるか、あるいは低下していない傾向があることも明らかにした。 さらに、ATP6V1B1変異を持つ患者のほとんどが診断時に難聴であったのに対し、ATP6V0A4とSLC4A1の欠損を持つ患者ではそれぞれ17%と0%であった。

Palazzoらは、原発性dRTAの劣性例において、ATP6V0A4の変異がATP6V1B1の変異と同じ頻度で発生することを明らかにした。

低カリウム血症（古典的）遠位尿細管アシドーシス（I型）

古典的RTAまたはI型RTAとしても知られる低カリウム血症dRTAでは、欠損は主に2つの病態生理学的メカニズムによる二次的なものである。 (

分泌不全が優勢な場合、プロトン（H+）の分泌低下は、尿のpHを最大に低下させることができない。 滴定酸性（TA）の形成とアンモニウムの捕捉および分泌の減少により、全身性アシドーシスが生じる。 低カリウム血症のメカニズムは不明であるが、（1）K+の内腔への漏出の増加、（2）尿中ナトリウム損失による体積収縮とそれに伴うアルドステロン刺激によるカリウム損失の増加、（3）酸血症と低カプニアによる近位K+再吸収の減少などの仮説が立てられている。

透過性障害が優勢な場合、CDプロトンポンプは正常に機能するが、尿細管上皮の透過性異常により、高い尿細管内濃度のH+が散逸する。

不完全な遠位尿細管アシドーシスも臨床的に重要な病態の一つである。 血漿中の重炭酸濃度は正常であるが、尿細管からの酸分泌に異常があるI型RTAの変異型/軽症型（forme fruste）と考えられている。 しかし、アンモニア生成の増加により、毎日の正味の酸排泄は維持される。 高カルシウム尿症、低硝酸尿症があるため、腎石症、腎石灰化症になりやすい。 症例の多くは、特発性リン酸カルシウム結石形成者、RTA患者の親族、原因不明の骨粗鬆症の患者である。

高カリウム血症性遠位尿細管性アシドーシス（IV型）

最も一般的なRTAである高カリウム血症の発症原因は、2つのメカニズムのいずれかに起因するとされている。 (1)電圧異常、(2)アルドステロン不足または抵抗性によるK+とH+の分泌速度異常。

電圧異常型はまれで、皮質集合管の管内電気化学電位が陰性でないために起こると考えられている。 このため、プロトンやカリウムの分泌が不十分となり、アンモニウムの捕捉・排泄が減少し、カリウムの排泄が減少する。

不十分な電圧発生は、(1)アミロライドなどの特定の薬物の投与、(2)鎌状赤血球腎症などの活発なナトリウム再吸収を阻害する構造的欠陥、などのいくつかの要因に続発することがある。 (3)肝硬変などの疾患に続発する、近位ナトリウムアビディティのために遠位尿細管でのナトリウム再吸収が著しく制限されること；(4)塩化物に対する上皮透過性の増大により再吸収が増大し、ナトリウム再吸収に連動した負の電圧の形成が阻害されることなどがある。

高カリウム血症性dRTAのより一般的な形態は、アルドステロン抵抗性または欠乏によるものである。 推定される機序は以下の通りである。

• 横紋筋細胞の破壊

• 横紋筋装置（JGA）の交感神経脱神経

• プロスタサイクリン生成の減少

横紋筋装置の交感神経脱神経。 レニン-アルドステロン産生の減少を引き起こす

• 原発性低アルドステロン症

• ヘパリン長期使用による二次性低アルドステロン症

アルドステロンはNa＋吸収と管内電気化学電位を負に増加させます。 また、内腔膜のカリウムに対する透過性を増加させ、基底側Na+/K+/ATPaseを刺激し、尿中カリウム損失の増加を引き起こす。 アルドステロンはプロトンポンプも直接刺激するため、アルドステロンの欠乏または抵抗性は高カリウム血症とアシドーシスを引き起こすと予想される。 正味の酸排泄量を減少させるもう一つの主要な要因は、高カリウム血症によるアンモニア生成の阻害（細胞内アルカローシスを引き起こす）である。

Tsengらによる研究では、尿路感染（UTI）を有するが高カリウム性dRTAの特定できる危険因子がない乳児において、NR3C2遺伝子における突然変異がUTI合併症としてこの形式のRTAを発症する因子となるかもしれないと指摘されている。

下痢によるアルカリ喪失

下痢は代謝性アシドーシスを引き起こすアルカリの外部喪失の最も一般的な原因である。 胆汁、膵臓、十二指腸の分泌物はアルカリ性であり、胃の分泌物の酸性を中和することができる。 通常、空腸粘膜の内腔Na+/H+交換体は炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）の再吸収を効果的に行うため、通常は毎日排泄される100mLの便には非常に少量の炭酸水素が含まれている。

下痢状態の発生と便量の増加（数L/日）は、毎日数百ミリモルの重炭酸を損失する可能性がある。 この損失の一部は重炭酸塩の損失そのものではなく、腸内細菌叢が重炭酸塩を滴定する有機酸を生成し、滴定された重炭酸塩と等価な有機陰イオンが便中に損失される。 下痢便は血漿より重炭酸濃度が高いため、結果として体積減少を伴う代謝性アシドーシスになる。 下痢は、膵外分泌、胆汁分泌、小腸分泌、イレウス、尿管S状結腸術、空腸ループ、回腸ループによっても起こり、高クロレム代謝性アシドーシスになる。 腸瘻や胆汁・膵液・腸液のドレナージ、腸閉塞による二次性イレウス（最大数リットルのアルカリ液が閉塞した腸管内腔に貯留）、高重炭酸濃度の液を分泌する絨毛腺腫などである。

GI重炭酸喪失を増加させる薬物には、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、コレスチラミンがある。

近位尿細管性アシドーシスの原因

近位尿細管の重炭酸消耗の原因は多数ある。

アセタゾラミド、スルファニルアミド、酢酸マフェニドなどの薬剤によるCA活性の変化が重炭酸塩消耗を引き起こす。 また、CA II欠損を伴う骨粗鬆症や遺伝性の特発性CA欠損も選択的欠損のカテゴリーに入る。

PCTの複数の機能障害を伴う全身性PCT欠損も散発性および遺伝性の原発障害として発生することがある。 また、ウィルソン病、シスチン症およびチロシン血症、ロウ症候群、遺伝性果糖不耐症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、メタクロマチック白質ジストロフィーおよびメチルマロン酸血症などの遺伝的に伝播する全身性疾患と関連して起こる。

近位RTAは、ビタミンD不足またはビタミンD抵抗性のように、慢性低カルシウム血症と二次副甲状腺機能亢進症と関連して起こる状態にも観察される。

pRTAを誘発する可能性のある薬物または毒素には、ストレプトゾトシン、鉛、水銀、L-アルギニン、バルプロ酸、ゲンタマイシン、イホスファミド、時代遅れのテトラサイクリンなどがある。

pRTAと関連する腎尿細管間質疾患には、腎移植、シェーグレン症候群、髄質嚢胞性疾患がある。 その他の腎臓の原因としては、ネフローゼ症候群やアミロイドーシスがある。

発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）や副甲状腺機能亢進症もpRTAの原因となる。

pRTA（II型）の原因をまとめると、以下のとおりである。

• 原発性-家族性または散発性

• 蛋白質異常状態-多発性骨髄腫（pRTAおよびdRTA）、アミロイドーシス（pRTAおよびdRTA）。 軽鎖症（LCD）、クリオグロブリン血症、モノクローナル・ガモパシー

• CA 関連疾患 ・骨粗鬆症（炭酸脱水酵素II欠損症）。 アセタゾラミド、マフェニド

• 薬剤性または毒性腎症-鉛、カドミウム、水銀、ストレプトゾトシン、時代遅れテトラサイクリン、イホスファミド（pRTAとdRTA）

• 肝臓疾患-シスチン沈着症、ガラクトース血症。 ウィルソン病、遺伝性果糖不耐症、グリコーゲン貯蔵病（GSD）I型、チロシン血症、ロウ症候群

• 間質性腎疾患-シェーグレン症候群、髄質嚢胞性疾患（pRTAおよびdRTA）、バルカンネフロパス症。 および腎移植拒絶反応（pRTAおよびdRTA）

• その他 – PNH、悪性腫瘍、ネフロティック症候群。 慢性腎静脈血栓症（CRVT）

低カリウム血症（古典的）遠位尿細管アシドーシス（I型）の原因

原発性dRTAには散発型と遺伝性感染型があることが報告されている。

高ガンマグロブリン血症、クリオグロブリン血症、シェーグレン症候群、甲状腺炎、特発性肺線維症、慢性活動性肝炎（CAH）、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、全身性エリテマトーデス（SLE）、全身性血管炎などの自己免疫疾患とdRTAを関連づけることができる。

遠位RTAは、エーラスダンロス症候群、遺伝性楕円球症、鎌状赤血球症、マルファン症候群、CA I欠損または変化、髄質嚢胞性疾患、および神経軸性ジストロフィーなどの遺伝的に伝えられる全身性疾患による二次性である可能性がある。

低カリウム性dRTAを引き起こす腎石灰化症に関連する疾患としては、原発性または家族性副甲状腺機能亢進症、ビタミンD中毒、ミルク-アルカリ症候群、甲状腺機能亢進症、特発性高カルシウム尿、遺伝性果糖不耐症、ファブリー病およびウィルソン病が挙げられる。

dRTAを引き起こす可能性のある薬物または毒素には、アムホテリシンB、トルエン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、リチウム、シクラメートなどがある。

dRTAと関連する腎管間質状態には、慢性腎盂腎炎、閉塞性尿毒症、腎移植、レプジー、高オキサゾール症などがある。

dRTA（I型）の原因をまとめると、以下のようになります。

• 一次性-特発性、孤立性、散発性

• 尿路間質性疾患-腎移植、慢性腎盂腎炎。 閉塞性尿路症、ハンセン病

• 遺伝子-家族性、マルファン症候群、ウィルソン病、エラスダンロス症候群、髄質性嚢胞病（dRTA、pRTA）などがある。 および骨粗鬆症

• 腎石灰化症を伴う疾患 ・高オキサル尿症、原発性高カルシウム尿症、甲状腺機能亢進症、原発性副甲状腺機能低下症、ビタミンD中毒、ミルク-アルカリ症候群、髄質のスポンジ腎

• 自己免疫疾患 ・慢性活性肝炎, 原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群（dRTA、pRTA）、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、肺線維症、血管炎

• 薬物と毒物 – アンフォテリシンB, 鎮痛剤、リチウム、トルエン、イホスファミド（dRTAおよびpRTA）

• ハイパーガンマグロブリン血症の状態 – 骨髄腫（dRTAおよびpRTAの両方）。 アミロイドーシス（dRTAおよびpRTA）。 およびクリオグロブリン血症

• その他-。 肝硬変、後天性免疫不全症候群（AIDS）（可能性あり）

高カリウム性遠位尿細管アシドーシス（IV型）の原因

アルドステロンの欠乏または抵抗性は、高カリ性dRTAの最も一般的な原因です。 グルココルチコイド欠乏を伴うアルドステロンの欠乏は、アジソン病、両側副腎摘出術、およびステロイド生成生化学経路の特定の酵素欠損（例えば、21-水酸化酵素欠損、3β-ヒドロキシステロイド-脱水素酵素欠損、デスモラーゼ欠損）に関連している。 糖尿病性腎症、尿細管間質性腎疾患、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）使用、βアドレナリン遮断薬使用、AIDS/HIV疾患、腎移植などのレニン分泌不全状態により、孤立性アルドステロン不足が続発することがある。

孤立性アルドステロン欠乏症は、ヘパリン使用、遺伝的疾患であるコルチコステロンメチル酸化酵素（CMO）欠乏症、および一過性の乳児型に続発することもある。

内因性またはカプトプリルなどのACE阻害剤によるアンジオテンシン1変換酵素（ACE）阻害、および新しいアンジオテンシンAT1受容体拮抗剤は、高カリウム血症のdRTAを引き起こす可能性がある。

アルドステロン分泌に対する抵抗性は、偽性低アルドステロン症、小児型の閉塞性尿路症、シクロスポリン腎毒性、腎移植、スピロノラクトンの使用で観察されます。

閉塞性尿路疾患、鎌状赤血球症、リチウム、トリアムテレン、アミロライド、トリメトプリム、ペンタミジンの使用では、高カリウム血症を引き起こす電圧媒介性障害が観察されることがある。

その他

塩化カルシウム（CaCl2）またはコレスチラミン（塩化物塩として投与されるカチオン性樹脂）の投与により、腸管内腔に炭酸カルシウムまたはコレスチラミンの重炭酸塩が形成され、それが便として排泄されるのでアシドーシスが生じることがあります。

尿路迂回のための尿管S状結腸術などの尿管-GI接続も、事実上すべての患者に重篤なアシドーシスを引き起こす可能性がある。 このアシドーシスは、尿中のアンモニウムが大腸粘膜を通過して滞留し、便中の重炭酸塩が失われることにより生じる。 この合併症のため、現在では回腸導管がこの手術の大部分を占めている。 しかし、高クロレム性代謝性アシドーシスは、特に閉塞が存在する場合、回腸導管患者の約10％に依然として生じている

糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）の後期には、AGが正常な代謝性アシドーシスがよく発生する。 これは、ナトリウムおよびカリウムを伴うケトアニオンの尿中消失に起因する。 この外部損失は、各ケトアニオンが保持され代謝された場合、プロトンを消費して新しい重炭酸分子を生成するので、潜在的な重炭酸の損失に相当する。

塩化ナトリウムを含みアルカリを含まない溶液を大量に注入すると、高クロレム代謝性アシドーシスになることがある。 これは、既存の重炭酸塩の希釈と、体積膨張の結果として腎臓の重炭酸塩再吸収が減少するためである。

慢性呼吸性アルカローシス患者では、腎臓の酸分泌は減少するが内因性の酸生成と塩素再吸収は正常で、血漿重炭酸濃度の低下と塩素濃度の上昇を引き起こす。 低炭酸状態が修復されると、PaCO2が正常に戻ることで一過性の代謝性アシドーシスが明らかになるが、これは間もなく自己修復される

。