過去15年間で、男性においてエストラジオールはもともとテストステロンに起因する多くの効果をもたらすことが明らかになった。 エストラジオールは、骨量の増加と維持、骨端の閉鎖、ゴナドトロピン分泌へのフィードバックに重要な役割を担っている。 この事実は、アロマターゼ欠乏症の男性で特に顕著になった。 アロマターゼは、アンドロゲンをエストロゲンに変換する役割を担う酵素である。 CYP19遺伝子の突然変異によるエストロゲン欠乏症の男性は、骨密度（BMD）が低く、骨端が融合しておらず、ゴナドトロピンとテストステロンのレベルが高い。 エストロゲンの過剰は、骨端の早期閉鎖、女性化乳房、ゴナドトロピンおよびテストステロンの低レベルと関連しています。 その結果、男性のエストロゲンレベルを下げることが、思春期早発症、アンドロポーズ（遅発性性腺機能低下症）、女性化乳房などの多くの疾患の治療法として期待されるようになりました。 アロマターゼ阻害剤は、女性のホルモン感受性乳癌の治療に安全で便利で有効であることが証明されたが、その使用は骨吸収のわずかな増加に関連している。 このレビューでは、潜在的なターゲットと男性におけるアロマターゼ阻害剤の使用に関する証拠について説明し、このテーマに関する以前のレビューのテキストに、より新しいデータを追加します。 この酵素は、エストロゲン産生細胞の小胞体に局在し、CYP19A1遺伝子によってコードされている。 この遺伝子はCYP遺伝子ファミリーの一員であり、内因性および外因性物質の水酸化に活性を持つ一群の酵素をコードしている。 CYP19A1遺伝子は第15染色体上に位置し、9個のエキソンから構成され、翻訳の開始コドンはエキソン2に位置している。 アロマターゼ遺伝子の転写は、いくつかの組織特異的なプロモーターによって制御されている。 これらのプロモーターは、性腺刺激ホルモン（性腺プロモーターII）、インターロイキン-6、インターロイキン-11、腫瘍壊死因子-a（脂肪/骨プロモーターI.4；レビュー参照）などの異なるホルモンや成長因子による影響を受けている。 アロマターゼ活性は生殖腺や胎盤だけでなく、脳、脂肪組織、筋肉、毛髪、骨、血管組織でも証明されている。
エストラジオールは体内で生成される最も強力なエストロゲンである。 テストステロンまたはエストロンから、それぞれアロマターゼまたは17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを介して合成される。 ヒト男性におけるエストラジオールの総生産量は、1日当たり35-45μg（0.130-0.165μmol）と推定されており、そのうち約20％が精巣で直接生産される。 循環エストラジオールの約60％は、精巣からの直接分泌、または精巣のアンドロゲンの変換に由来している。 残りの部分は、副腎アンドロゲンの末梢変換に由来する。
アロマターゼ欠損と過剰の表現型
現在までに、8人のアロマターゼ欠損の男性（7人の成人と1人の新生児）が報告されている。 これらの男性のエストラジオールレベルは極めて低いものであった。 すべての成人アロマターゼ欠乏症の男性は、骨量が著しく低く、骨端が融合していないため、成人期には直線的に成長し、体長は平均以上であった。 これらの男性の精巣の大きさは、小睾丸から大睾丸まであり、血漿テストステロン値は、精巣の大きさにほぼ比例して変化していた。 黄体形成ホルモン（LH）のレベルは正常か上昇していた。 4人の男性は不妊であり、1人の若い男性では生殖能力について言及されていない。 2人のアロマターゼ欠損男性には、アロマターゼの遺伝子型が正常であるにもかかわらず、同じく不妊に悩む兄弟がいたことから、無関係な第2の疾患があることが示唆された。 エストラジオールによる治療後、これらの患者のほとんどで、骨端が閉鎖し、BMDが増加し、脂質プロファイルの障害が改善した
一方、いくつかの、主に家族性のアロマターゼ過剰症例が報告されている。 臨床像は、過剰な末梢エストロゲン合成による女性化乳房、成長促進、骨の早期成熟である。 Stratakisらは、アロマターゼ過剰症候群の家族を報告し、この症候群は、代替の第一エキソンの不適切な高発現によって引き起こされると思われた。 Shozu らは、染色体再配列によりアロマターゼ遺伝子がクリプティックプロモーターに隣接することで引き起こされたアロマターゼ過剰症の父とその息子、および無関係の患者1名を報告した。 これらの症例報告は、男性の健康に対するエストロゲンの重要な寄与を説明し、男性におけるアロマターゼ阻害剤治療の適応とリスクを明らかにするものである。 アロマターゼ阻害剤は、女性化乳房の治療または予防に使用されることがあります。 ゴナドトロピンの分泌を増加させ、それによってライディッヒ細胞およびセルトリ細胞の機能を刺激するために使用される場合があります。 アロマターゼ阻害剤は、骨端線閉鎖を防止または遅延させ、それによって成人の身長を伸ばすために使用されることがあります。
アロマターゼ阻害剤
アロマターゼ阻害剤は、ステロイド系と非ステロイド系、あるいは第1世代、第2世代、第3世代に分類される。 ホルメスタンやエキセメスタンなどのステロイド系阻害剤は、基質であるアンドロステンジオンを模倣することでアロマターゼの活性を阻害する。 アナストロゾールやレトロゾールなどの非ステロイド系酵素阻害剤は、酵素のヘム鉄と結合することにより酵素活性を阻害する。 アミノグルテチミドのような第一世代のアロマターゼ阻害剤は、比較的弱く非特異的である；他のステロイド生成酵素も阻害することがあるので、副腎ステロイドの補充が必要である。 レトロゾールやアナストロゾールのような第三世代の阻害剤は強力で、関連する酵素を阻害しない。 これらの薬剤は忍容性が高く、エストロゲン代謝への影響を除けば、閉経後の女性における重要な副作用とは関連がないようである。 アナストロゾールとレトロゾールのアロマターゼ阻害率は100％に近いと報告されているが、これらの阻害剤を男性に投与しても、血漿中のエストラジオール濃度は完全には抑制されない。 男性では、第3世代のアロマターゼ阻害剤は、血漿中のエストラジオール／テストステロン比の平均値を77％減少させる。 この知見は、おそらく成人男性におけるエストラジオール合成の主要な前駆体であるテストステロンの血漿中濃度が高いことに関連していると思われる。 アロマターゼ阻害は用量依存的であるため、脂肪組織や筋肉組織に比べて精巣ではアロマターゼの抑制が弱く、男性におけるアロマターゼ阻害の不完全な効果を説明することが示唆されている。 アロマターゼ活性は精巣で高く、テストステロンとレトロゾールのモル比は、脂肪組織や筋肉組織に比べて精巣で非常に高くなります。 しかし、精巣のテストステロンとエストラジオール合成を抑制し、レトロゾールと併用してテストステロンを外来投与した場合、エストラジオール／テストステロン比は81％抑制され、レトロゾール治療後の無傷の男性におけるこの比の抑制とわずかな差しかない。 この不完全な抑制は、男性のエストロゲンレベルの過剰な低下とそれに伴う可能性のある副作用を防ぐという点で有利であると考えられる。 乳癌の閉経後女性において、強力なアロマターゼ阻害剤の長期使用は、循環エストラジオールレベルを88％減少させ、骨への有害作用と関連している。
Effects of aromatase inhibition on luteinizing hormone release and testosterone production
エストラジオールが男性のゴナドトロピン放出に強力な影響を与えることは、実験的証拠と臨床観察からよく知られている。 血漿エストラジオールレベルを男性の生理的範囲内に調節することは、下垂体レベルでの効果を通じてLHの血漿レベルに強い影響を与えることに関連している 。 アロマターゼ阻害剤を投与してエストラジオールレベルを下げると、LH、卵胞刺激ホルモン（FSH）、テストステロンレベルの上昇に関連します . したがって、アロマターゼ阻害剤は、テストステロン値が低い男性において、テストステロン値を増加させるためのツールとして提案されています。 その作用機序から、アロマターゼ阻害剤の使用は、少なくとも視床下部-下垂体-性腺軸の機能が残存している男性に限定される。 したがって、アロマターゼ阻害剤は、いわゆる遅発性性腺機能低下症や部分的なアンドロゲン欠乏症に苦しむ高齢男性でテストされています。 男性の加齢は、精巣および視床下部の複合機能障害の結果として、総テストステロン量および遊離テストステロン量の漸減に関連しています。 テストステロンレベルの低下は、高齢男性における身体的虚弱の病因に関与しているとされています。 したがって、アンドロゲン治療は、アンドロゲン欠乏の徴候および症状を有し、血漿テストステロン値が明確に低い高齢男性に提唱されています。
アロマターゼ阻害剤は、1日1回経口投与が可能で、生理的24時間テストステロンプロファイルをもたらすことができるので、高齢男性における従来のテストステロン代替に魅力的であると思われます。 さらに、アロマターゼ阻害剤は、テストステロンレベルを生理的水準以上に刺激しないため、誤用される可能性は低い。 小規模の対照研究では、アナストロゾールを1日1mg、12週間投与することで、高齢男性における平均生物学的利用可能テストステロンレベルが2倍になることが証明された。 さらに最近の研究では、アロマターゼ阻害が高齢男性のエストラジオールおよびテストステロンレベルに、中程度だが有意な効果を示した アタメスタン100mgを1日1回投与したところ、36週間後に総テストステロン値が40％増加しました。 しかし、筋力、身体組成、QOL（クオリティ・オブ・ライフ）スコアには有益な効果は見られませんでした。 血清テストステロン値が境界域にある低レベルの高齢男性に、1年間アナストロゾールを投与した研究では、身体組成や筋力に影響を与えず、同様のテストステロン値の上昇が報告されています。 明確な治療効果が得られなかったことについては、いくつかの説明が可能である。 まず第一に、研究対象者の数が比較的少なかったことである。 さらに、治療群の平均ベースラインテストステロンレベルは、若年成人男性の正常範囲にあるか、わずかに下回っており、テストステロンレベルの相対的な増加は小さすぎたかもしれない。 ベースラインのテストステロンレベルが最も低い男性が、テストステロン代替から最も恩恵を受けることが示唆されている． 最後に、エストラジオールレベルの低下は、除脂肪体重の予想される上昇に影響を与えたかもしれない。 これらの観察は、高齢男性におけるアロマターゼ阻害剤の使用の重大な限界を概説している；テストステロンレベルに対する刺激効果は、特に最も恩恵を受ける可能性のあるベースラインのテストステロンレベルが最も低い男性において、弱すぎる可能性がある。 肥満の男性は、血漿中のエストラジオール濃度が著しく高く、テストステロン濃度は低い。 3つの小規模な研究では、レトロゾールまたはテストラクトンを病的肥満の男性に投与して、テストステロン値を改善させた。 その結果、すべての被験者でテストステロン値が正常化し、それに伴い、もともと上昇していたエストラジオール値も抑制された。 このエストラジオールとテストステロンの比率の正常化は、エストロゲン受容体βの発現に対するテストステロンの抑制効果から、有利であると考えられる。この受容体は、高レベルのエストラジオールの存在下では、それ自体、GLUT-4の発現を抑制し、インスリン不応性をもたらすことがある 病的な肥満の不妊症の男性が、アナストロゾールで同様の治療を受けたところ、下垂体-精巣軸、精子形成、生殖能力が正常化した事例が報告されている 。 しかし、テストステロンレベルは減量でも改善されるため、テストステロンレベルが低くても低くなくても、肥満の男性には選択すべき介入である。
卵胞刺激ホルモンの放出と精子形成に対するアロマターゼ阻害の効果
FSH放出は主にヒビンの制御下にあるが、循環エストラジオールは男性のFSHレベルにかなりの影響を与える。 アロマターゼ阻害は優性遺伝の男性においてFSHのレベルを3倍上昇させ、精子生成を刺激する可能性がある。 タモキシフェンまたはクロミフェンを使用してFSHレベルを上昇させる先行研究では、このアプローチの有効性に関する明確な証拠は示されなかった . アナストロゾール、テストラクトン、レトロゾールを用いた非対照研究では、精子の濃度と運動性にプラスの効果があることを示す証拠がいくつか示されている。 しかし、テストラクトンを用いたある二重盲検クロスオーバー試験では、乏精子症の男性における精子の質の有意な改善は認められませんでした . 最近、特発性乏精子症の男性で、タモキシフェン単独治療後にテストステロンとエストラジオールの比率が低下した場合に、タモキシフェンによる治療にアナストロゾールを追加した研究では、アロマターゼ阻害剤を追加しないグループと比較して、妊娠率が増加することが示されました . 最後に、アロマターゼ阻害剤による前処置は、治療前のテストステロン濃度が低いクラインフェルター症候群患者の精巣精子採取に良い結果をもたらすことが記述されている：精巣から精子を採取した男性は、精子を採取できなかった男性と比較して、治療後のテストステロンレベルとテストステロン／エストラジオール比が高いことが示されたが、治療前のテストステロン、LH、FSHレベルは治療結果を予測しなかった …
Effects of aromatase inhibition on bone metabolism and epiphysial closure
Estrogens are essential for epiphysial maturity in boys. したがって、アロマターゼ阻害剤はエストラジオールレベルを低下させ、それによって骨端線の成熟を遅らせるために使用されることがある。 この方法は、アロマターゼ過剰症候群やPeutz-Jeghers症候群の男児におけるセルトリ細胞腫瘍による高エストロゲンレベルなどの稀な疾患において成功することが証明された。 LH 受容体の活性化変異による家族性男性思春期早発症の男児では、精巣 毒性症として知られており、骨への影響を防ぐために抗アンドロゲン薬とアロマター ゼ阻害剤を併用した治療が選択されます。 初期の研究ではスピロノラクトンとテストラクトンの併用が効果的であったが、その後の研究ではビカルタミドとアナストロゾールの併用が使用された。 試験開始時の平均年齢が11歳の少年を対象に、レトロゾール2.5mgを1日1回投与するか、プラセボを2年間投与した 。 レトロゾールの投与は、試験中に思春期を迎えた少年たちのゴナドトロピンおよびテストステロンの血漿レベルの上昇と関連していた。 この事実にもかかわらず，血漿中のエストラジオールレベルはレトロゾール投与群でほとんど低下していた． 両群とも成長速度はほぼ同じであったが、骨年齢の進行はレトロゾール群で著しく遅く、成人予測身長は5.9 cm増加した。 テストステロンとアナストロゾールの併用投与を受けた成人男性では、GH分泌促進剤に対する反応が、テストステロンとプラセボの併用投与を受けた男性よりも小さかったこと、GHおよびIGF-1濃度がエストラジオールレベルと正の相関があったことを考えると、成長速度が影響を受けないという事実は注目に値する。 また、思春期の初めに治療を開始したレトロゾール治療少年では、IGF-I濃度がプラセボ治療対照群よりも低かった。 予想通り、GHとアナストロゾールで治療したGH欠乏症の少年は、GHのみで治療した対照群よりも身長の伸びが大きかった。 これらの少年は、思春期を誘発するためにアンドロゲンで治療されることがある。 テストステロンは成長速度を誘導しますが、テストステロンから芳香化されたエストロゲンは、上体の成熟を加速させ、そのために成人の身長をさらに減少させます。 そこで、テストステロンとレトロゾールの併用が、体質的に思春期が遅れている男児でテストされました。 この併用療法は成長速度を効果的に増加させたが、レトロゾール投与群では骨端の成熟が遅く、予測成人身長が有意に増加した。
Effects of aromatase inhibition on male breast
Aromatase inhibitors are widely prescribed for hormone-responsive breast carcinoma in postmenopausal women. アロマターゼ阻害により、腫瘍のエストロゲン濃度が劇的に低下することはよく知られている 。 男性の女性化乳房は、おそらくアンドロゲンとエストロゲンの作用の間の不均衡から生じるので、アロマターゼ阻害が少年の女性化乳房の治療法としてテストされた。 しかし、アナストロゾールを毎日6ヶ月間投与しても、プラセボと比較して、有意な改善は見られなかった。 これは、最近のレビューに要約されたデータと同じで、多くの観察研究において、プラセボ、タモキシフェン、アナストロゾールに同様の反応が見られたと記述されています。 アナストロゾールは、アンドロゲン拮抗薬であるビカルタミドで治療された前立腺癌患者のグループでも研究されました。 1日1mgの投与は、女性化乳房の出現に対して軽度の効果があるように思われた。 しかし、これらの男性における女性化乳房の予防には、タモキシフェンの方がはるかに効果的でした。 アロマターゼ阻害剤による男性乳腺腫瘍の治療に関するデータは乏しく、この治療法は、テストステロンのレベルの増加という望ましくない効果により、この治療後に閉経後女性で得られる低いエストラジオールレベルに達することが不可能であるため、成功する可能性が低いことを示している。 この上昇を防ぐためにGnRHアナログを併用しても、有益な結果は得られなかった。
男性におけるアロマターゼ阻害剤の安全性と懸念
閉経後の女性における第3世代のアロマターゼ阻害剤の幅広い経験では、その使用に関する大きな副作用は明らかにならなかった。 閉経後女性における長期使用は、プラセボと比較して、骨吸収の中等度の増加およびBMDの中等度の減少と関連している 。 上記のように、低いBMDはアロマターゼ欠乏症の特徴的な徴候であるが、正常な男性においても、ほとんどの横断的研究で、生物学的利用能または総エストラジオールレベルがBMDと関連していることが示されている . したがって、男性におけるアロマターゼ阻害に関連する第一の懸念は、骨代謝に及ぼすかもしれない負の効果である。 男性にアロマターゼ阻害剤を使用したほとんどの研究では、エストラジオールレベルは中程度にしか減少しなかった。 さらに、男性における血漿エストラジオールレベルの抑制は、エストラジオール合成の主要な前駆体であるテストステロンの生産を刺激するゴナドトロピンレベルの上昇に関連している。 Khoslaらは、生物学的効力を有するエストラジオールの閾値を30pMと提唱した。この閾値以下では、男性における血漿中の生物学的効力を有するエストラジオール濃度とBMDは強く負の相関があるように思われた。 閾値は、総エストラジオール濃度あるいは生物学的利用能エストラジオール濃度の測定方法に大きく依存するため、十分に注意して解釈されるべきである。 著者らは硫酸アンモニウム沈殿法を用いて生物学的効力を有するエストラジオール濃度を測定したが、もし一般的なSodergard方程式を用いて生物学的効力を有するエストラジオール濃度を算出したならば、彼らの提案した閾値は75pMという高値になる可能性があった。 実験では、男性におけるエストラジオールの選択的離脱は、骨吸収のマーカーの増加と関連していた。 これまで発表された多くの研究では、男性におけるアロマターゼ阻害は骨への悪影響と関連しないように見えたが、より最近の研究では、高齢男性のアナストロゾールによる1年間の治療後に、脊椎BMDの減少が観察された . さらに、ある短期研究では、高齢男性におけるアロマターゼ阻害の心血管マーカーへの悪影響は認められませんでした。 しかし、この結論が少年にも当てはまるかどうかは明らかではありません。思春期開始遅延の治療を受けた少年に椎骨の変形が観察されたからです。 さらに、アロマターゼ阻害剤による治療で誘発されるアンドロゲン過剰症は、HDL-コレステロールの減少やヘモグロビン値の上昇をもたらす可能性があり、治療中のフォローアップの必要性を示唆している。 同じグループの研究者は、レトロゾールの認知能力への影響は、思春期前の男子のグループには検出されないと結論付けています。 外因性テストステロンの投与を受けている高齢男性グループにおいて、アンドロゲン注射にアナストロゾールを追加すると、アンドロゲンによる言語記憶の改善を防ぐことができたが、特殊記憶には影響しなかった
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