CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
ACTONEL は骨の水酸アパタイト結晶に親和し吸収抑制剤として作用します。 細胞レベルでは、アクトネルは破骨細胞を阻害する。 ラット、イヌ、ミニブタにおける組織形態学的解析の結果、ACTONEL投与は骨代謝回転数（活性化頻度、すなわち骨修復部位が活性化する割合）および骨修復部位における骨吸収を減少させることが確認された。
Pharmacodynamics
ACTONELは、閉経後骨粗鬆症にみられる骨代謝率の上昇を抑制することが知られています。 臨床試験において、閉経後の女性にACTONELを投与すると、尿中deoxypyridinoline/creatinineおよび尿中collagen cross-linked N-telopeptide（骨吸収マーカー）および血清骨特異的アルカリホスファターゼ（骨形成マーカー）などの骨回転の生化学マーカーが低下した。 5 mg投与では、投与14日以内にデオキシピリジノリン/クレアチニンの減少が確認された。 骨形成マーカーの変化は、骨吸収と骨形成の連関から予想されるように、骨吸収マーカーの変化より遅れて観察され、骨特異的アルカリホスファターゼの約20％の減少が投与3ヵ月以内に明らかになった。 骨代謝マーカーは、投与6ヵ月目にはベースライン値から約40％低下し、3年まで投与を継続しても安定した値を示した。 骨代謝の低下は、早ければ14日後、約6ヵ月後に最大となり、閉経前女性の骨代謝速度に近い定常状態に移行することが確認された。 閉経後女性における骨粗鬆症の治療薬として、アクトネルの1日1回投与と週1回投与の比較試験において、アクトネル5mg1日1回投与およびアクトネル35mg週1回投与は、尿中のコラーゲン架橋体量をそれぞれ60%および61%減少させた。 また、血清骨特異的アルカリホスファターゼも、アクトネル5mg1日1回投与群では42％、アクトネル35mg週1回投与群では41％低下させた。 閉経後女性骨粗鬆症患者にアクトネル5 mg 1日1回投与群及びアクトネル75 mg 1ヶ月2日連日投与群では、尿中コラーゲン架橋N-テロペプチドがそれぞれ54％及び52％減少し、血清骨特異的アルカリフォスファターゼがそれぞれ36％及び35％減少した。 閉経後骨粗鬆症患者を対象とした1年間のアクトネル5 mg/日投与とアクトネル150 mg/月投与の比較試験において、尿中コラーゲン架橋型N-テロペプチドはそれぞれ52％および49％減少し、血清骨特異的アルカリ性ホスファターゼはそれぞれ31％および32％減少した。
Osteoporosis In Men
骨粗鬆症の男性を対象とした2年間の試験において、アクトネル35mg週1回投与は、プラセボと比較してベースラインからの平均減少率が16％（プラセボ20％、週1回）であった。 骨吸収マーカーである尿中コラーゲン架橋N-テロペプチドが16％（プラセボ20％、アクトネル35mg37％）、骨吸収マーカーである血清C-テロペプチドが45％（同6％、同39％）、骨形成マーカーの血清骨特異的アルカリホスファターゼが27％（同2％、同25％）であった。
グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症
グルココルチコイドの使用による骨粗鬆症は、骨形成の阻害と骨吸収の増加の結果として、正味の骨量が減少することによって起こります。 アクトネルは、骨形成を直接阻害することなく骨吸収を抑制します。
グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の治療および予防に関する2つの1年間の臨床試験において、アクトネル5mgは治療開始後3～6カ月以内に尿中のコラーゲン架橋体（骨吸収マーカー）を50～55％、血清骨特異的アルカリホスファターゼ（骨形成マーカー）を25～30％それぞれ減少させました。
パジェット病
パジェット病は、骨リモデリングの大幅な増加と障害を特徴とする慢性の局所的な骨格疾患である。 過剰な破骨細胞による骨吸収の後、骨芽細胞による新骨形成が起こり、正常な骨構造が乱れ、肥大し、弱くなった骨構造へと置き換わります。
多発性硬化症患者にアクトネル30mg/日を2カ月間投与したところ、血清アルカリホスファターゼ（骨形成のマーカー）、尿中ヒドロキシプロリン/クレアチニンおよびデオキシピリジノリン/クレアチニン（骨吸収のマーカー）が著しく低下したことにより、大多数の患者において骨代謝が正常化されたことが明らかにされました。
Pharmacokinetics
Absorption
血清と尿のデータを同時にモデル化したところ、経口投与後の吸収は約1時間（T）でピークに達し、上部消化管全域で起こることがわかりました。 単回投与では2.5 mgから30 mgまで，反復投与では2.5 mgから5 mgまでの範囲で，吸収される量は投与量によらないことが示された。 血清中の定常状態は、1日の投与後57日以内に観察された。 30mg錠の平均絶対経口バイオアベイラビリティは0.63%(90%CI: 0.54%～0.75%) であり、溶液と同等であった
Food Effect
30mg投与（10mg錠3個）の吸収範囲は、朝食0.5時間前に投与すると空腹時投与（前10時間又は後4時間飲食なし）と比較して55%減少した。 朝食1時間前に投与した場合、空腹時の投与に比べ吸収の程度は30％減少する。 朝食の0.5時間前及び夕食（夜食）の2時間後に投与しても、吸収の程度は同程度であった。
分布
リセドロネートのヒトにおける平均定常状態分配体積は13.8L/kgであった。 ヒトの血漿蛋白結合率は約24％である。 ラット及びイヌにリセドロネートを単回静脈内投与した前臨床試験では、投与量の約60％が骨に分布し、残りの投与量は尿中に排泄されることが示唆された。 ラットで複数回経口投与した場合、軟組織におけるリセドロネートの取り込みは0.001％～0.01％の範囲であった。
代謝
リセドロネートの全身代謝については、証拠がない。
排泄
若い健康な被験者では、リセドロネートの吸収量の約半分は24時間以内に尿中に排泄され、静脈内投与の85％は28日間で尿中に回収された。 血清と尿のデータを同時にモデル化したところ、平均腎クリアランスは105 mL/min（CV=34％）、平均トータルクリアランスは122 mL/min（CV=19％）であり、その差は主に非腎クリアランスまたは骨への吸着によるクリアランスを反映したものであることがわかった。 腎クリアランスは濃度依存性がなく、腎クリアランスとクレアチニンクリアランスには直線的な関係がある。 未吸収の薬剤は糞便中に未変化で排出される。 骨粗鬆症の閉経後女性における指数半減期は561時間、平均腎クリアランスは52mL/min（CV=25％）、平均トータルクリアランスは73mL/min（CV=15％）であった。
性別
経口投与時の生物学的利用能及び薬物動態は、男女で同様です。
高齢者
60歳以上の高齢者と若年者では生物学的利用能及び体内動態が同様である。
人種
人種による薬物動態の違いは検討されていません。
腎障害
リセドロネートは主に腎臓から未変化体として排泄されます。 腎機能が正常な人と比較して、クレアチニンクリアランスが約30mL/分の患者では、リセドロネートの腎クリアランスは約70％減少しています。 アクトネルは、重篤な腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）に対しては、臨床経験が乏しいため、使用することは推奨されません。 クレアチニンクリアランスが30mL/min以上の患者では、用量の調節は必要ありません。
肝障害
肝障害患者におけるリセドロネートの安全性および有効性を評価する試験は実施されていません。 リセドロネートは、ラット、イヌ、ヒトの肝臓製剤では代謝されない。 ラットの胆汁中への排泄はごく微量（静脈内投与量の0.1％未満）である。
薬物相互作用
特定の薬物-薬物相互作用試験は実施されていない。 リセドロネートは代謝されず、肝ミクロソーム薬物代謝酵素（CytochromeP450）を誘導または阻害しない。
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
卵巣摘出ラットとミニブタで強力な抗骨芽細胞、抗骨吸収活性を実証した。 また、骨量と骨強度の正の相関は維持され、骨構造や鉱化にも悪影響を与えなかった。 無傷のイヌでは、リセドロネートはヒトの1日投与量5mgの0.5倍から1.5倍の経口投与で骨再構築単位レベルで正の骨バランスを誘導した。 この骨折治癒の遅延は、他のビスフォスフォネート系薬剤と同様であった。
Schenk rat assayは、成長期のラットの骨端の組織学的検査に基づいており、リセドロネートは、このモデルにおける最小吸収量（1.5mcg/kg/日）の約3500倍、ヒト1日用量5mgの約800倍の最高用量でも骨塩形成を阻害しないことが実証された。 このことから、アクトネルを治療用量で投与した場合、骨軟化症を引き起こす可能性は低いことが示唆されました。
臨床試験
閉経後女性における骨粗鬆症の治療
閉経後女性におけるアクトネル5mg/日の骨折効果は、同様のプロトコルで約4000人の閉経後女性が登録された2つの大規模無作為プラセボ対照二重盲検試験において証明された。 VERT MN試験（アクトネル5mg、N=408）は主に欧州とオーストラリアで、VERT NA試験（アクトネル5mg、N=821）は北米で実施されたものです。 試験開始時の患者さん1人当たりの椎体骨折有病数は、VERT MN試験で4、VERT NA試験で2.5であり、ベースラインのBMD値は幅広い範囲に及んでいました。 これらの試験では、すべての患者がカルシウム1000mg/日のサプリメントを摂取した。 25-ヒドロキシビタミンD3値が低い患者（約40nmol/L以下）には、ビタミンD 500国際単位/日も投与した。
椎体骨折への影響
以前に変形しなかった椎体の骨折（新規骨折）と既存の椎体骨折の悪化はX線写真で診断し、その一部は症状（つまり臨床骨折）を伴っていた。 脊椎のX線検査は毎年行われ、プロスペクティブに計画された解析は、患者が最初に骨折と診断されるまでの時間に基づいて行われた。 本試験の主要評価項目は、0～3年間の新規および悪化した椎体骨折の発生率であった。 VERT NAおよびVERT MNにおいて、ACTONEL 5 mg 1日1回投与は、すべての時点において新規および悪化した椎体骨折の発生率を有意に減少させました（表3）。試験開始時に2つ以上の椎体骨折を有するサブグループで見られたリスクの減少は、試験集団全体において見られたものと同様でした。
表3: 椎体骨折のリスクに対するアクトネルの効果
| Proportion of Patients with Fracture (%)a | |||||||||||||
| VERT NA | Placebo N = 678 |
ACTONEL 5 mg N = 696 |
Absolute Risk Reduction (%) | Relative Risk Reduction (%) | |||||||||
| 新規および悪化 | |||||||||||||
| 01年 | 3.9 | 3.3 | 49 | ||||||||||
| 02年 | 12.8 | 8.8.0 | 4.8 | 42 | |||||||||
| 03年 | 18.5 | 4.0 | 4.0 | 33 | |||||||||
| New | |||||||||||||
| 01 Year | 6.4 | 2.4 | 4.0 | 65 | |||||||||
| 02年 | 11.7 | 5.9 | 55 | ||||||||||
| 03年 | 16.3 | 5.5.0 | 41 | ||||||||||
| VERT MN | Placebo N = 346 |
ACTONEL 5 mg N = 344 |
Absolute Risk（絶対危険率 減少率(%) | 相対的リスク減少率(%) | |||||||||
| 新規および悪化 | |||||||||||||
| 01年 | 15年.3 | 8.2 | 7.1 | 50 | |||||||||
| 02年 | 28.3 | 14.4 | 56 | ||||||||||
| 03年 | 34.0 | 12.0 | 46 | ||||||||||
| 新 | 13.3 | 7.7 | 61 | ||||||||||
| 02年 | 24.1 | 2.0 | 3.0 | 4.0 | 4.0 5.0 | 6.0 | 5.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 8.07 | 59 |
| 03年 | 10.9 | 49 | |||||||||||
| a Kaplan-Meier 法で算出。 | |||||||||||||
骨粗鬆症関連非椎体骨折への影響
VERT MNおよびVERT NAでは、骨粗鬆症と関連すると認められた骨格部位の骨折が放射線学的に確認されることを前向きに計画した効果判定項目とした。アクトネル5mg1日1回投与は、VERT NAにおいて3年間の骨粗鬆症関連非椎体骨折の発生率を8％対5％（相対リスク低減率39％）と有意に低減し、VERT MNでは16％から11％に減少しました。 両試験を統合すると、11％から7％へと有意に減少し、相対リスクは36％減少した。 図1は、複合研究の全体的な結果と、個々の骨格部位における結果を示している。
Figure 1: 非言語性骨粗鬆症関連骨折の3年間の累積発生率
VERTMNとVERT NAを統合
Effect On Bone Mineral Density
4件の無作為化試験の結果です。 閉経後骨粗鬆症の女性を対象としたプラセボ対照試験（VERT MN、VERT NA、BMD MN、BMD NA）により、アクトネル5mg1日1錠はプラセボと比較して脊椎、股関節および手首のBMDを増加させることが示された。 表4は、これらの試験において、腰椎、大腿骨頚部、大腿骨転子、橈骨中部のBMDがプラセボと比較して有意に増加したことを示している。 VERT試験（VERT MNおよびVERT NA）では、アクトネル5mg/日投与により、3年間にわたり腰椎BMDが増加し、6ヵ月後およびその後のすべての時点において、ベースラインおよびプラセボと比較して統計的に有意であった。
表4: アクトネル5mg投与群とプラセボ投与群のベースラインからの平均骨密度増加率
| VERT MNb | VERT NAb | BMD MNc | BMD NAc | |||||
| Placebo N = 0.0 323 |
5 mg N = 323 |
Placebo N = 599 |
5 mg N = 606 |
Placebo N = 161 |
5 mg N = 148 |
Placebo N = 191 |
5 mg N = 193 |
|
| Lumbar Spine | 6.6 | 0.8 | 5.0 | 0.0 | 4.0 | 0.2 | 4.8 | |
| Femoral Neck | -1.4 | -1.0 | 1.4 | -1.1 | 1.3 | 0.3 | 0.1 | 2.4 |
| Femoral Trochanter | -1.9 | -0.5 | -0.5 0.6 | 2.5 | 1.3 | 4.0 | ||
| Midshaft Radius | -1.5* | 0.2* | -1.2* | 0.1* | ND | |||
| aエンドポイント値は、その時点でBMDを測定したすべての患者の試験最終時点の値、それ以外は試験最終時点以前のベースライン後のBMD値を使用します。 b試験期間は3年 c試験期間は1.5～2年 *橈骨中部のBMDは、VERT MN（プラセボ、N = 222、5 mg、N = 214）およびVERT NA（プラセボ、N = 310、5 mg、N = 306）の施設のサブセットで測定されています。 ND = analysis not done |
||||||||
骨粗鬆症を有する閉経後女性を対象とした1年間の多施設二重盲検試験において、アクトネル35mg週1回投与（N=485）はアクトネル5mg毎日投与（N=480）と非劣性であることが示されました。 有効性の主要評価項目であるコンプリター解析において、1年後の腰椎骨密度のベースラインからの平均増加率は、5mg連日投与群（N=391）4.0％（3.7, 4.3; 95％信頼区間）、35mg週1回投与群（N=387）3.9％（3.6, 4.3; 95％CI）、両群の平均差異は0.1％（-0.4, 0.6; 95%CI）であることが示されました。 最終観察期を繰り上げたintent-to-treat解析の結果は、有効性解析の主要評価項目である症例数と一致した。
閉経後骨粗鬆症患者を対象とした多施設共同二重盲検比較試験において、アクトネル75mg投与群（N=616）はアクトネル5mg投与群（N=613）に対して非劣性が認められました。 有効性の解析では、1年後の腰椎骨量のベースラインからの平均増加率は、5mg連日投与群（N=527）3.6％（3.3, 3.9; 95％CI）、75mg月2日投与群（N=524）3.4％（3.1, 3.7; 95％CI）、群間平均差は0.2％（-0.2, 0.6; 95％CI）であることが確認されました。 最終観察期を繰り上げたintent-to-treat解析の結果は、主要評価項目である症例数解析と一致した。
骨粗鬆症を有する閉経後女性を対象とした1年間の多施設共同二重盲検試験において、アクトネル150mg月1回投与（N=650）はアクトネル5mg日1回投与（N=642）に対して非劣性が示されました。 主要評価項目である有効性の解析では、ベースラインとベースライン後の腰椎の骨密度（modified intent-to-treat population）を確認し、最終観察日を繰り上げる方法で解析を行いました。1年後の腰椎BMDのベースラインからの平均増加率は、1日5mg投与群（N=561）3.4％（3.0, 3.8; 95％CI）、月1回150mg投与群（N=578）3.5％（3.1, 3.9; 95％CI）、群間平均差-0.1％（-0.5, 0.3; 95％CI）であることが示されました。 コンプレターズアナリシスの結果は、有効性の主要評価項目と一致していた。
組織型分析
エンドポイント時に110名の閉経後女性から骨生検を取得した。 患者はプラセボまたはアクトネル（2.5mgまたは5mg）を2～3年間毎日投与されていた。 組織学的評価（N = 103）では、アクトネル投与群では骨軟化症、骨塩量減少、その他の骨への悪影響は認められませんでした。 これらの結果は、アクトネル投与中に形成される骨は正常な品質であることを示しています。 プラセボ投与群21名、アクトネル5mg投与群23名の投与前および投与後の生検標本を用いて、骨代謝の指標となる組織形態学的パラメータである鉱化面を評価した。 プラセボ投与群では-21％、アクトネル5 mg投与群では-74％であり、骨代謝に及ぼす治療効果の発現が示唆された。 アクトネル投与群はプラセボ投与群に比べ、身長の低下が統計学的に有意に少なかった。 VERT MN試験では、プラセボ投与群の年間身長変化量の中央値が-2.4mm/yrであったのに対し、アクトネル5mg1日投与群では-1.3mm/yrとなりました。 VERT NAでは、身長の年間変化量の中央値は、プラセボ群で-1.1mm/yr、アクトネル5mg1日投与群で-0.7mm/yrであり、プラセボ群に比べ、アクトネル5mg1日投与群では、身長の年間変化量の中央値が小さくなっていました。
Prevention Of Osteoporosis In Postmenopausal Women
閉経後3年以内の閉経後女性（年齢範囲42～63歳）383名を対象とした2年間の二重盲検プラセボ対照試験において、アクトネル 5mg/日の安全性と骨粗鬆症予防効果が明らかになりました（N = 129）。 本試験では、全例にカルシウム1000mg/日のサプリメントを投与した。 BMDの増加は、アクトネル投与開始後3ヵ月という早い時期に観察された。 アクトネル5mgを1日1回投与した場合、試験終了時に腰椎、大腿骨頚部および転子部において、プラセボと比較して有意な平均骨密度の増加が認められた（図2）。 また、ベースラインの腰椎BMDが低い患者（閉経前平均値より1SD以上低い）およびベースラインの腰椎BMDが正常な患者においても、アクトネル5mg1日1回の投与は有効であった。 橈骨遠位端の骨密度は、ACTONEL投与女性とプラセボ投与女性の両方で、1年間の治療により減少しました。
図2: ベースラインからのBMDの変化
2Year Prevention Study
278名の患者（アクトネル35mg、N=136）において、週1回投与の閉経後骨粗鬆症予防に関する安全性と有効性が示されました。 全例に1日当たり1000 mgのカルシウムと400国際単位のビタミンDを投与した。 主要評価項目は、LOCF（last observation carriedforward）法により、投与1年後の腰椎BMDのベースラインからの変化率であった。 また、大腿骨近位部のBMDは+1.5％（プラセボ-0.53％、リセドロネート+1.01％）、大腿骨頚部は+1.2％（プラセボ-1.00％、リセドロネート+0.01％）でプラセボに対して統計的に有意な差が認められ、さらにアクトネル35mg週1日1回の投与では、BMDは+2.9％（最小自乗平均、プラセボ+1.05％、リセドロン+1.83％）であり、アクトネル 35mg週1回の投与では、BMDは+2.9％（プラセボ+1.05％、リセドロネート+1.84％）となり、プラセボの平均値に比べ統計的に有意な差であったことが示された。22%）、大腿骨頚部+1.8%（プラセボ-0.74%、リセドロネート+1.07%）。
ホルモン補充療法との併用
アクトネル5mg/日と共役エストロゲン0.0%との併用効果について、アクトネルと共役エストロゲンを併用した場合の効果について。平均閉経後14年の37歳から82歳の女性を対象に、1日625mg（N=263）の併用投与と共役エストロゲン単独投与（N=261）の効果を1年間の無作為二重盲検比較試験で比較検討した結果、アクトネル5mgの方が共役エストロゲン単独投与より効果が高かった。 本試験におけるBMDの結果を表5に示します。625mg
N = 261
N = 263
4.6 ± 0.20
1.8 ± 0.25
Histology/Histomorphometry
エンドポイント時に閉経後の女性53人から骨の生検を取得しました。 患者は、1日1回、アクトネル5mgとエストロゲンまたはエストロゲン単剤を1年間投与されました。 組織学的評価（N=47）では、アクトネルとエストロゲンの併用投与患者の骨は、正常なラメラ構造と正常な鉱化であることが確認された。 アクトネルとエストロゲンの併用療法を受けた患者12名とエストロゲン単剤療法を受けた患者12名の治療前と治療後の生検標本を用いて、骨のターンオーバーの指標である組織形態学的パラメータである鉱化面を評価したところ、アクトネルとエストロゲンの併用療法を受けた患者の骨は正常なラメラ構造を有しており、鉱化面も正常であった。 両投与群とも骨塩量が減少しており（変化率中央値：アクトネル＋エストロゲン：-79％、エストロゲン単独：-50％）、これらの薬剤が骨代謝に及ぼす既知の影響と一致していた。
Men with Osteoporosis
285 人の骨粗鬆症男性（N = 192）を対象に週1回のアクトネル 35mg の BMD に対する影響を、プラセボと対照の2年間の多施設共同研究で検証しました。 患者は平均年齢61歳（36〜84歳の範囲）、95％が白人であった。 ベースライン時の平均腰椎Tスコアは-3.2、平均大腿骨頚部Tスコアは-2.4であった。 1）大腿骨頸部で-2以下、腰椎で-1以下のBMD Tスコア、または2）大腿骨頸部で-1以下、腰椎で-2.5以下のBMD Tスコアのいずれかを有する患者を対象とした。 全例にカルシウム1000mg/日、ビタミンD 400～500国際単位/日を投与した。 アクトネル35mg（週1回投与）は、2年間の投与後、腰椎、大腿骨頚部、転子、股関節全体のBMDにおいて、プラセボと比較して有意な平均値の増加を示した（治療差：腰椎、4.5%、大腿骨頚部、転子、2.2%、股関節全体の近位半減期、1.5%）。
Glucocorticoid-Induced Osteoporosis
Bone Mineral Density
7以上の薬を服用している患者を対象に、2つの1年二重盲検プラセボ対照試験が行われました。5mg/日以上のプレドニゾンまたはその相当量を服用している患者を対象とした2つの1年間の二重盲検プラセボ対照試験で、アクトネル5mg/日は、グルココルチコイド療法を開始または継続している男女を対象に、グルココルチコイドによる骨粗鬆症の予防と治療に効果があることが実証されています。 なお、1年を超えるアクトネル投与によるグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症に対する有効性は検討されていない。
予防試験には、過去3カ月以内にグルココルチコイド療法（プレドニゾン1日平均量21mg）を開始した228例（18～85歳、N=76）を登録した（試験1前の平均使用期間.0カ月）。平均腰椎BMDはベースラインで正常であった（平均Tスコア-0.7）。 本試験では、全例にカルシウム500 mg/日を投与した。 投与3ヵ月目から1年間の長期投与により、プラセボ群では腰椎、大腿骨頚部、転子部のBMDが減少したが、アクトネル5mg群ではBMDが維持あるいは増加した。 各骨格部位において、すべての時点（3、6、9、12ヵ月目）でプラセボ群とアクトネル5mg群との間に統計学的に有意な差が認められた。 また、治療を継続することにより、その差は拡大した。 橈骨遠位端のBMDはプラセボ群に比べアクトネル5mg群で増加したが、その差は統計学的に有意ではなかった。 1年後のプラセボとアクトネル5mgの差は、図3に示すように、腰椎で3.8％、大腿骨頸部で4.1％、転子で4.6％であった。 これらの骨格部位における結果は、男性および閉経後女性（閉経前女性は含まない）のサブグループを個別に分析した場合の全体結果と同様であった。 アクトネルは、年齢（65歳未満と65歳以上）、性別、グルココルチコイドの服用歴および併用量、ベースラインのBMDにかかわらず、腰椎、大腿骨頚部および転子部において有効であった。 また、海外のさまざまなリウマチ性疾患でグルココルチコイドを服用している患者においても、プラスの治療効果が観察された。最も一般的なものは、関節リウマチ、側頭動脈炎、リウマチ性多発筋痛であった。
同様のデザインの治療試験には、リウマチ性疾患、皮膚疾患、肺疾患のためにグルココルチコイドを長期（6カ月以上）使用（試験前の使用期間60カ月、1日の平均用量プレドニゾン15mg）する290名の患者（アクトネル5mg、N=100）が登録されました。 ベースラインの平均腰椎BMDは低値（1.63SD）、28％の患者が2.5SD以上下回っていた。 5732>
投与1年後、プラセボ群のBMDは、腰椎、大腿骨頚部、転子でベースラインと1％以内の差であったが、プラセボ群のBMDは、腰椎、大腿骨頚部、転子でベースラインと1％の差であった。 アクトネル5mgは腰椎（2.9％）、大腿骨頚部（1.8％）、転子部（2.4％）のBMDを増加させた。 図4に示すように、アクトネルとプラセボの差は、腰椎で2.7％、大腿骨頸部で1.9％、転子で1.6％であった。 この差は腰椎と大腿骨頚部で統計的に有意であったが、大腿骨転子部では有意ではなかった。 アクトネルは、年齢（65歳未満と65歳以上）、性別、試験前のグルココルチコイド投与量に関係なく、腰椎BMDに同様の効果を示した。 また、関節リウマチ、側頭動脈炎、リウマチ性多発筋痛などの幅広いリウマチ性疾患でグルココルチコイドを服用している患者においても、良好な治療効果が観察された。
図3：ベースラインからのBMDの変化最近グルココルチコイド療法を始めた患者
Vertebral Fractures
グルココルチコイド投与開始患者の予防研究では、1年後の椎体骨折の発生率はプラセボ群の17％からアクトネル群の6％に低下した。 また、グルココルチコイドを継続している患者を対象とした治療試験では、椎体骨折の発生率は、プラセボ群の15％からアクトネル群の5％に減少した（図5）。 プラセボ群では15％、アクトネル群では5％であった（図5）。複合試験による解析では、絶対リスクが11％、相対リスクが70％減少し、椎体骨折の発生が統計的に有意に抑制されたことになる。 すべての椎体骨折は、放射線学的に診断された。これらの骨折の一部は、症状を伴うものであった（すなわち、臨床的骨折であった）。
図5: グルココルチコイド療法を開始または継続した患者における椎体骨折の発生率
Histology/Histomorphometry
エンドポイント時にグルココルチコイド療法を受けた患者40人から骨生検が採取されました。 患者はプラセボまたはアクトネル（2.5 mgまたは5 mg）を1年間連日投与された。 組織学的評価（N = 33）では、アクトネル投与中に形成された骨は正常なラメラ構造と正常な石灰化を示し、骨および骨髄に異常は認められませんでした。 アクトネル5mg投与患者10名のベースラインおよび治療後のバイオプシー試料をもとに、骨代謝の指標である組織形態学的パラメターミネラリゼーションサーフェスを評価した結果、アクトネル5mg投与中に形成された骨は正常なラメラ構造であり、ミネラリゼーションも正常であった。 これらの患者では、石灰化面が24％（変化率の中央値）減少しました。
Paget’s Diseaseの治療
ACTONELの有効性は、男性120名、女性65名を対象とした2つの臨床試験で証明されました。 中等度から重度のPaget病患者（血清アルカリフォスファターゼ値が正常上限の2倍以上）を対象とした二重盲検能動比較試験において、ACTONEL 30 mg/日を2カ月間、Didronel (etidronate disodium) 400 mg/日を6カ月間投与し、その効果を検討しました。 投与開始180日目に、アクトネル投与群の77％（43/56例）が血清アルカリホスファターゼ値の正常化を達成したのに対し、ディドロネル投与群では10.5％（6/57例）でした（p=0.001未満）。 投与中止から16カ月後の540日目には、データが得られたアクトネル投与群の53％（17/32例）、ディドロネル投与群の14％（4/29例）が生化学的寛解を維持していました。
アクティブコントロール試験の最初の180日間で、アクトネル投与群の85％（51/60）は、治療2カ月目で血清アルカリホスファターゼ過剰値（測定値と正常範囲の中間値との差）がベースラインから75％以上減少したのに対し、ディドロネル投与群では治療6カ月目で20％（12/60）だった（p＜0.0）。血清アルカリホスファターゼ過剰の経時的変化（図6に示す）は、わずか30日の治療で有意に減少し、その時点での血清アルカリホスファターゼ過剰が36％減少したのに対し、同時点のディドロネル治療では6％しか減少しなかった（pは0未満）。
図6: 訪問先ごとの血清アルカリフォスファターゼ過剰値のベースラインからの平均変化率
Paget病の軽度から非常に重度の患者においてアクトネル治療の反応は同様であった。 Table6は、軽症、中等症、重症患者の180日目の血清アルカリフォスファターゼ過剰値のベースラインからの減少率の平均を示したものである。
Table 6 血清アルカリホスファターゼ過剰値の疾患重症度別180日目におけるベースラインからの平均減少率
| ACTONEL 30 mg | Didronel 400 mg | ||||||||
| Subgroup: ベースライン疾患重症度（AP） | n | Baseline Serum AP (U/L)* | Mean % Reduction | n | Baseline Serum AP (U/L)* | Mean % Reduction | |||
| 2より大きい値であること。 3倍ULN未満 | 32 | 271.6 ± 5.3 | -88.1 | 22 | 277.9 ± 7.45 | -44.6 | |||
| 3以上、7x ULN未満 | 14 | 475.3 ± 28.8 | -87.1 | 275.4 ± 10.0 | 275.6 ± 10.3 | 275.4 ± 10.3 | 25 | 480.5 ± 26.44 | -35.0 |
| 7x ULN | 1336.0 より大きいか等しくなる。5 ± 134.19 | -81.8 | 6 | 1331.5 ± 167.58 | -47.2 | ||||
| *数値は平均値±SEM、ULN=正常上限値 | |||||||||
アクトネル療法への反応は、過去に抗病原性治療を受けた患者と受けていない患者で同様であった。 アクティブコントロール試験において、1コース以上の抗血液凝固療法（カルシトニン、ディドロネル）に反応しなかった4名の患者さんに、アクトネル30mg/日を投与したところ、ベースラインから少なくとも30％以上の改善が認められました（定義：ベースラインからの変化）。 5732>
骨生検による骨の形態学的研究：14名の患者において、9名はページェット病変から、5名は非ページェット病変から生検を受けました。 その結果、アクトネル投与群では、骨軟化症、骨リモデリング障害、骨回転率の有意な低下は認められませんでした。