虚弱体質への配慮
高齢者に対する根拠を検討後，その根拠が虚弱体に適用できるか検討した。
虚弱とは何か
虚弱とは，有害事象に対して脆弱となる生理的予備能の喪失を示すものである。 虚弱は，Clinical Frailty ScaleやFACTツールなどいくつかの方法で確認することができ，どちらも虚弱を「機能，運動能力，認知力の低下をもたらす健康問題の生涯的蓄積」と定義している。 フレイル患者には多様性があるが、一般にフレイルは進行性であり、死亡率および依存度の上昇と強い相関がある。 それに対して、うまく年を重ねることは、病気の回避、高い身体的・認知的機能、積極的な生活参加と関連している。
Frailty and polypharmacy
高齢者の不要な薬物を減らすことの重要性に対する認識は高まっているが、薬物の適切性に近づく最善の方法についてはほとんど意見が一致していない。 1つの一般的な戦略は、BeersやSTOPP基準のようなツールを使用することであり、これらは潜在的に不適切な薬物を特定するものである。 これらのツールは臨床ケアに重要な貢献をしているが、いくつかの限界がある。 第一に、薬物有害事象はしばしばリスト外の薬剤に関連している。 ある研究では、Beers基準の薬剤は、リストにない薬剤（ワルファリン、インスリン、ジゴキシンなど）に比べて、救急外来を受診する回数が少なかった。 また、リストがあることで、例えば、進行した認知症の深刻な行動症状を緩和するために抗精神病薬を使用するなど、個々の状況に応じた薬剤の使用が不適切に抑制される可能性もある。 第三に、特定の薬物を避けるようにという勧告にもかかわらず、医療専門家は依然として症状を治療しようとし、例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤の使用を避けるためにトラゾドンで不眠症を治療するなど、リスト以外の同様の危険な薬物を処方することがある。 最後に、BeersとSTOPPの基準は、虚弱者が一般的な病状に対する標準的な臨床ガイドラインをどの程度守るべきかということに触れていない。 したがって，処方の適切性を向上させる1つの方法は，虚弱に特化した推奨事項を策定することである。これは，高血圧，糖尿病の治療，スタチンによる心血管疾患の予防のために，私たちが採用しているアプローチである。 そのため、虚弱高齢者の治療に役立つ具体的なデータはほとんどなく、健康な集団と同じようには反応しない可能性がある。 虚弱な人は薬物相互作用や薬物関連の有害事象のリスクが高く、リスクとベネフィットの比率が変化してしまう。 また、虚弱体質では、罹患率と死亡率のリスクが競合するため、ある健康問題の改善が別の健康問題の悪化によってカモフラージュされる可能性があります。 最後に，平均余命の短縮，認知障害，機能低下といった虚弱の特性は，意図した治療効果の影響を最小限にする可能性がある。 2つのレビューによると、潜在的な交絡因子で調整した後でも、虚弱な人はうつ病になるリスクが高いことが示されている。 Friedは画期的な研究で，虚弱高齢者の31％が「うつ病の暗示的診断」を受けていたのに対し，非虚弱高齢者ではわずか3％であったと報告している。 同様に，一般に虚弱と関連する病状はうつ病の割合が高い-脳卒中で約31％，心不全で22％，パーキンソン病で23％，軽度認知障害で32％である。 しかし、虚弱な高齢者においては、その逆が真である可能性がある。 カナダの長期介護施設では、高齢者の大半が典型的な重度の虚弱者であり、約44％がうつ病の診断と症状を持ち、60％近くが抗うつ薬を使用しているが、その適応は様々である。 米国の老人ホームでは、入居者の54％がうつ病と診断され、33％が入所時に、さらに21％が最初の1年間にうつ病と診断された。 その研究の著者らは、「ナーシングホームにおける抗うつ薬の高い使用率は、うつ病の過剰診断のスパイラル傾向を反映しているのかもしれない」と結論付けている。
A frailty-informed framework to evaluate evidence
虚弱者に特有のエビデンスが十分ないため、高齢者の研究結果が虚弱者にどう関連し得るかを検討し、5つの質問を投げかけた虚弱情報枠組みを用いた。 これらの質問は，以下のようなエビデンスの適用性に影響を与える可能性のある虚弱の特徴に焦点を当てたものである。 1）試験対象者の特徴、2）結果、3）有益性の時期、4）有害性、5）その他の関連するエビデンス。
フレームワークの質問を適用した結果、以下の分析が得られた：
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研究対象者は虚弱者と比較してどうか？
我々のメタ分析における対象者は概して、虚弱者よりも若くて健康的であった。 すべての研究で，不安定な病状や他の精神症候群を持つ対象者は除外されていた（表2）。 しかし，1つの研究では安定した心不全を持つ被験者が登録され，別の研究ではほとんどの被験者が1つ以上の健康問題を抱えていた． 心不全や内科的疾患を持つ人は虚弱であることが多いので、この2つの研究はより虚弱な人々を代表しているのかもしれない。 どちらも抗うつ薬はプラセボより効果がないことを示した。
このメタ解析と同様に，晩期うつ病の高齢者に対する抗うつ薬の無作為化対照試験の系統的レビューでは，「老人特性」が考慮または共変数として考慮されていないことが多く，これらの臨床試験では高齢者が十分に代表されていなかったことが分かった。 したがって著者らは，大うつ病の治療に関するエビデンスが，高齢者という異質な集団に対して十分な外部妥当性を持っているかどうかを疑問視している。
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研究成果は虚弱な人に関連するか
健康な成人にとって関連する成果も虚弱では関連がないことがある。
メタ解析では，主要アウトカムはうつ病評価尺度に基づく反応と寛解，副次アウトカムはうつ病評価尺度に基づく寛解であった。 しかし，これらの評価尺度がうつ病の症状と虚弱の特徴を区別できるかどうか，測定された変化が意味のある利益を表すかどうかは不明である。 特に、DSM-5の大うつ病とうつ病の基準は、虚弱体質と慢性的な健康状態の両方に共通する症状と重なっています（表3）。 個人が虚弱である場合、機能障害、認知機能の低下、運動機能の低下、身体症状などの状態が、疲労、活動制限、興味の低下、睡眠障害、悲しみの感情、死の念などの一般的にうつ病とされる特徴を生じさせることがある。 痛みの治療などに使用される薬剤は、集中力を低下させることがあります。 さらに、高齢になると、配偶者の死や経済的な不安など、困難な状況に陥ることが多く、これが落胆につながることもあります。 実際，Lohmanは，虚弱とうつ病の間に強い相関があるのは，その測定に使われる基準に関連している可能性があると仮定し，虚弱とうつ病の利用可能な測定法は，この二つの構成要素を区別するのに不十分であるか，同じ基礎疾患を識別するかのいずれかだと結論付けた。
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フレイルになる人は時間枠が関係あるのか？
虚弱に伴う寿命の短縮や時間の経過に伴う虚弱の進行が予想されることから，何年もかけて得られる治療効果は虚弱者には適用できないかもしれないし，一方で期間の短い研究はリスクを過小評価するかもしれない。
このメタ分析では，研究期間は8～12週間で，利益を得るには妥当なタイムフレームとなった。 しかし，どの試験も反応の持続性や虚弱が長期化した場合の副作用の発現の可能性については触れていない。 12週間の延長試験を行ったある研究では、急性期と継続期を含む24週間で、プラセボと比較してデュロキセチンの転倒頻度が高かった（24％対14％、p=0.04）が、最初の12週間はそうではなかった（16％対10％、p=0.15）。
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潜在的な有害性は十分に考慮されているか
虚弱者は脆弱であるため，薬の副作用は健康な成人と比較してより大きくQOLや健康状態に影響する可能性がある。 そのため，治療に関する潜在的なリスクとベネフィットの両方を，虚弱体質という文脈で等しく考慮する必要がある。
このメタ解析で報告された害は軽微であると思われる。 しかし、吐き気、疲労、便秘、めまいはプラセボと比較して抗うつ薬でより頻繁にみられ、予備力の低下による健康状態の乱れに耐えることができない虚弱高齢者にとって負担となる可能性がある。 注目すべきは、抗うつ薬を投与された被験者の有害事象による離脱率が、プラセボを投与された被験者の2倍であったことである。 さらに、複数の疾患を併せ持つ虚弱高齢者は、ポリファーマシーの危険にさらされている。 薬の数が増えれば、抗うつ薬に関連した薬物有害事象の可能性も増える。
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虚弱集団に関するさらなるエビデンスはあるか
虚弱患者は特に無作為対照試験に登録されていないかもしれないが、他のカテゴリーのエビデンスによって虚弱反応に光を当てることは可能である。 ここでは，2つの情報源を検討する。 (1）虚弱と有意に関連する医学的状態の検討，（2）観察研究。
我々は，虚弱の高い割合と関連する二つの医学的状態，心不全とパーキンソン病について検討した。
心不全について，系統的レビューとメタ解析は，虚弱の全体の推定有病率が44.5％（95％CI：36.2-52.8％，z = 10.54，p <0.001）であることを示した。 同様に，パーキンソン病は一般的に移動能力に影響を及ぼすため，相当数のパーキンソン病患者が虚弱と考えられる。
成人の心不全患者を対象とした2つのDBRCTでは，抗うつ剤はプラセボと比較してうつ状態を改善しないことが明らかになった。 Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure（SADHART-CHF）には、平均年齢62歳の被験者469名が参加した。 12週時点では、プラセボと比較して、sertralineのうつ病スコアに有意差は認められなかった。 同様に，Mortality, Morbidity, and Mood in Depressed Heart Failure Patients（MOOD-HF）試験は，平均年齢62歳の成人372名を対象とし，escitalopramはプラセボと比較して，うつ状態の有意な改善を認めなかった＜6510＞＜6427＞。 3つのメタアナリシスでは、パーキンソン病のうつ病の治療に抗うつ薬を使用することを支持するエビデンスは不十分であるとされた。 2つのメタアナリシスは異なる結論に達し、抗うつ薬がパーキンソン病のうつ病を有意に改善することを明らかにしたが、これらのメタアナリシスの1つはプラセボ群のない試験を含み、もう1つはうつ病を持たない被験者を登録した試験を含んでいた …
我々のメタアナリシスでは，うつ病と合併症を持つ被験者を登録した2つの試験でも，同様に抗うつ薬による統計的に有意な効果は示されなかった。
薬の効果を判断するには無作為化試験が最適だが，観察研究では潜在的な関連性が示唆されることもある。 3件の観察研究では、虚弱者は非虚弱者に比べて抗うつ薬への反応が鈍いかもしれないという仮説が支持されている。 オランダで行われた60歳以上の378人の多施設自然主義前向きコホート研究では、虚弱を伴ううつ病は、虚弱を伴わないうつ病に比べて治る可能性が低いことが明らかにされた。 この研究では、虚弱患者は頑健な患者に比べて2年間の寛解を得る頻度が有意に低かった（55.4％ vs 30.6％, χ2 = 8.3, df = 2, P = 0.016）。 同様に、抑うつ気分の189人を対象とした縦断的研究では、身体的虚弱のレベルが高いほど寛解の可能性が低かった（ハザード比＝0.72、95％信頼区間0.58-0.91、P＝0.005）。 最後に、BrownはNordic Research on Ageing（NORA）のデータを用いて、後期うつ病と虚弱の組み合わせが不良な転帰の可能性を高めることを見いだした。 その研究では，虚弱のあるうつ病の高齢女性は，虚弱だがうつ病でない女性と比較して死亡率が高かった。
結果の考察
うつ病の高齢者のメタ分析では，第2世代の抗うつ薬はプラセボと比較して統計的に有意な反応や寛解はみられなかった。 我々の結果は，Tedeschiniによるメタアナリシスと同様であり，65歳以上では抗うつ薬対プラセボで有意な治療効果はないと報告したが，著者らはこの知見は試験数が少ない（n = 5）ため制限されていると注意を促している。 一方、Tedeschiniメタアナリシスでは、年齢閾値を> 55歳としたところ、抗うつ薬の統計的に有意な効果が認められたことから、晩年には抗うつ薬への反応性が低い可能性があると著者らは述べている。 4つの試験が追加されたことで、我々のレビューはこの以前のメタアナリシスに基づいたものとなっている。
我々のレビューでは、虚弱高齢者のうつ病に対する臨床試験の欠如が強調されている。 高齢者のメタ分析に登録された被験者には，明らかな虚弱の特徴はなかった。 しかし，抗うつ薬による治療は虚弱な集団では一般的であるようで，虚弱の有病率が高い長期介護居住者の抗うつ薬使用率が高いことからも明らかである。
では，虚弱高齢者のうつ病に対する抗うつ薬の反応として何が期待できるかを理論的に説明できるだろうか。 もし虚弱でない高齢者のうつ病が抗うつ薬に対して反応や寛解を示さないのであれば、同様に虚弱な高齢者は反応しないと予想される。 実際、縦断的コホート研究の予備的データは、虚弱でない高齢者に比べて虚弱な人は抗うつ薬にあまり反応しないことを示唆しており、これはいくつかの要因に関連している可能性がある。 まず、大うつ病は虚弱と共存しうるが、うつ病の症状と虚弱の特徴の間には、上述のように重なりがある。 虚弱体質のうつ病と誤って診断されると、誤った適応症で抗うつ薬が処方される可能性がある。 もう一つの懸念は、臨床試験で用いられるうつ病の尺度は、虚弱者に共通する特徴を測定するものであるため、虚弱者に対して臨床的に適切でない可能性があることである。 最後に，臨床の場では，メタアナリシスでは約40％の被験者がプラセボに反応したことから，薬物療法とプラセボ療法の反応を区別することが難しいかもしれない。 そのため，抗うつ薬による有害事象の可能性は，虚弱でない人と比較して虚弱な人の忍容性が低い可能性があるため，慎重に検討する必要がある。 虚弱のない高齢者を対象としたこのメタアナリシスでは、治療群の13％が有害事象のために治療を中止したのに対し、プラセボ群では5.8％であり（NNH = 14）、最も頻繁に吐き気が報告されている（NNH = 11）。 Q-Tc延長の発生率を報告した研究はなく、低ナトリウム血症を報告した研究は1件のみで、これらはいずれも抗うつ薬の既知の副作用であった。 これらの試験では短期間の結果しか報告されていないため、有害作用が過小評価されている可能性がある。 うつ病の高齢者60,746人を平均5.0年（SD 3.3）追跡したレトロスペクティブ・コホート研究では、死亡、転倒、骨折などの有害事象は、抗うつ薬を使用していない場合と比較してすべてのクラスの抗うつ薬でより頻繁であった。 65歳以上の成人に焦点を当てたことは、恣意的なカットオフと見なされる可能性がある。 しかし，65歳は高齢者への移行期として一般に受け入れられており，メタ解析に含まれる被験者の平均年齢は71～82歳であった。 次に、ほとんどの研究が自殺のリスクのある人を除外しているため、高リスクのうつ病の治療不足に伴うリスクは十分に考慮されていない。 第三に、異質性の高さは、症状の持続期間、重症度、または再発回数に基づく抗うつ薬に対する反応の変化を示している可能性がある。 第4に、いくつかの研究では認知症の高齢者が含まれており、認知症のない人の結果を否定する可能性がある。この概念は、コクランレビューで支持されており、利用可能な証拠は「認知症におけるうつ病の治療に対する抗うつ薬の有効性を強く支持するものではない」と結論している。 しかし、認知症の高齢者を除外した試験の感度分析では、プラセボと比較して、抗うつ薬には統計的に有意な反応や寛解は認められませんでした。 次に、このメタアナリシスでは、抗うつ薬とプラセボを比較しています。 ネットワークメタ解析では、直接臨床試験で検証されていない特定の薬剤の違いを見出すことができるかもしれない。 最後に、虚弱高齢者が抗うつ薬にどのように反応するかを探ることは、理論的であり、研究データに基づくものではない。 したがって、決定的な結論に到達することは不可能である。 虚弱高齢者に対するエビデンスの欠如は、虚弱高齢者を臨床試験に参加させ、この集団に対してエビデンスに基づく診療ガイドラインを作成できるようにするための行動を呼びかけるものである
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