Discussion
中等度から重度のCOPD患者を含むレトロスペクティブ多変量解析において、スパイロメーター、安静時動脈血ガス、性、BMI、年齢、吸入ステロイドの使用で調整した結果、経口グルココルチコイド使用と全体の死亡率の間に用量依存的に著しい関係が見いだされました。 吸入コルチコステロイドとの併用により，経口グルココルチコイド使用の相対リスクは有意に小さくなったようである。
患者の治療がリハビリセンターに入院するずっと前に開始されており，処方理由や正確な時間に関する情報が確実に得られなかったため，コルチコステロイドによる維持療法がなぜ患者に処方されたかは不明であった。 このことは、本研究の重要な限界でもあると認識している。 これらの患者は、主にオランダの南東部にあるさまざまな病院の多数の胸部医師からリハビリテーションセンターに紹介され、センターを退院した後は、自分の担当医のもとに戻されていたことに注目することが重要である。 統計解析では、全患者で測定されていない肺動脈圧、CO拡散能、静的肺容積を除き、COPDにおける疾患の重症度と生存率の既知の決定因子はすべて調整された。 ほとんどの変数は経口グルココルチコイドの使用によって層別化されたグループ間で有意差はなく、% predで表されるFEV1は多変量解析で死亡率と有意な関係さえなかった。 このことは、どのような主観的特徴や客観的基準が、ある患者には経口コルチコステロイドによる維持療法をもたらし、他の患者にはもたらさないのかという重要な問題を提起している。 死亡率に対する経口グルココルチコイド治療の効果は、頻繁に起こる疾患増悪のような適応バイアスを反映している可能性があることが認識されている。 しかし、この相関の用量依存性は、この仮定を否定するものである。 一方、この仮説は逆である可能性も認められている。 重症であればあるほど、また生命を脅かすような増悪があればあるほど、処方医は副作用を懸念して維持療法を減量することを躊躇する。 実際、表3⇑では、グルココルチコイドのみを経口投与した群で肺機能が最も損なわれていることが示されている。 さらに、筋機能、運動能力、健康状態の低下など、COPDにおけるグルココルチコイド維持療法に関連する他の未確認の理由も排除できない。 このような背景から、本研究は、局所的な肺機能障害の程度だけでなく、障害やハンディキャップレベルにも基づいてCOPD患者をより幅広く特徴づけることの重要性を明確に示している。
多くの臨床医は、頻繁に増悪する患者や気流閉塞がある程度回復している患者に吸入コルチコステロイドの処方を検討すると考えられる。 しかし，気管支拡張剤後の反応によると，本研究のすべての患者は，中等度から重度の不可逆的な閉塞性肺疾患を患っていることが判明した。 しかし、中等度から重度のCOPD患者を対象とした最近のある研究では、高用量吸入コルチコステロイドにより、呼吸困難や喀痰スコアなどの症状が有意に減少し、6分間歩行距離も有意に改善したことが示されている9. FEV1と呼吸困難、運動耐容能、健康状態との相関が低いことはよく知られているので、この結果は注目に値するものではありません10。 さらに、Isolde試験では、FEV1の変化とは無関係に、フルティカソン投与後の増悪がプラセボに比べて有意に少ないことが示されている11。 理論的には、この結果は、急性増悪の頻度が死亡率の上昇と関連することを示したConnorsらの研究12に基づいて、本研究で観察された死亡率の減少に変換することができる。 間接的には、統計解析で実際に観察されたように、吸入ステロイドが経口ステロイドの有害な効果を部分的に逆転させるかもしれないと推測することも可能である。 しかし、吸入コルチコステロイドの急性または全身性の抗炎症作用の可能性は、まだ確定されていない13.
これらのパラメーターに対する全身性コルチコステロイドのプラスの効果の証明は少ない1。 しかし、多くの教科書は重症のCOPDに長期間のコルチコステロイドの使用を勧めており、実際、オランダの最近の研究では、多くの高齢のCOPD患者がグルココルチコイドによる維持療法を受けていることが示されている14。 全身性コルチコステロイドの持続使用による副作用はよく知られており、視床下部-副腎軸の抑制、感染性合併症、筋障害、骨粗しょう症、耐糖能異常、消化性潰瘍などの消化器系作用、精神作用、皮膚アザ、高血圧などの心血管系作用および白内障などがある15。 しかし、これらの影響が必ずしも早期死亡につながるとは限りません。 過去10年の間に、いくつかの研究により、副腎皮質ステロイドの長期全身投与による危険な合併症としてミオパシーが指摘されています16。特に、COPD患者の機能状態に対する筋力低下の悪影響が観察されています17、18。 さらに、最近の研究では、大腿四頭筋の力の低下に代表される末梢筋の筋力低下は、医療費の独立した貢献者であり、同じグループによる予備データでは、死亡率に悪影響を及ぼすことさえ示唆されていることがわかった19。 このことは、経口ステロイドの使用と死亡率の増加との間に見られる関連性において、ステロイドミオパチーが関与している可能性を支持するものである。 ステロイドのこうした作用は四肢の筋機能にとどまらず、少なくとも高用量で使用した場合には、呼吸筋機能にも影響を与える可能性がある20。 筋原性の変化以外では、グルココルチコイドはさらに、特にフッ化コルチコステロイド21のように、タンパク質の分解を増加させ、筋肉を消耗させることが知られているが、異なる種類のグルココルチコイドを等量で使用しているCOPD患者間で呼吸筋および末梢筋の機能を比較した臨床データはない。 今回の解析では、残念ながら全群の筋機能に関するデータはなかったが、プレドニゾンと等量用量のフッ素化ベタメタゾンの間で生存率の差は認められなかった（データなし）。 COPDにおけるステロイド誘発性筋機能障害のより具体的な予後的意義を評価するためには、プロスペクティブな研究が必要である。 また、免疫系の抑制に起因する感染性合併症も考慮しなければならない。 十分な量のコルチコステロイドは免疫抑制作用を持ち、抗体産生を阻害する。 Stuckらのメタアナリシスでは、全身性コルチコステロイドによる致死的および非致死的な感染性合併症の相対リスクは1.6であることが示されています。 このリスクは、肺の診断を受けている患者よりも、腎臓および神経系疾患でコルチコステロイドを処方されている患者で高かった。 糖尿病の患者は今回の解析から除外した． したがって、ステロイド使用によるこの副作用の合併症は責任を負いかねる。 糖尿病はそれ自体が予後に影響を与える可能性があり，本研究で糖尿病を除外したことは，COPDの予後に対する副腎皮質ステロイドの悪影響を過小評価することにつながる可能性がある。 骨粗鬆症は全身性コルチコステロイドを長期間使用している患者の多くで発生し、吸入ステロイドでも骨代謝に影響を与えることが示されている23。 同じ肺リハビリテーションセンターで行われた最近の研究（本研究の患者は含まれていない）では、維持グルココルチコイドの使用に関係なく、健常対照者と比較してCOPD患者の骨塩量減少の有病率が高いことが判明した24。 骨粗鬆症自体は致死的な合併症ではないが、間接的に骨粗鬆症による不動や骨折が生存に影響を与える可能性がある。
結論として、研究デザインに限界はあるものの、本研究は、グルココルチコイドによる維持療法を開始するにあたり、臨床医は治療から期待できる利益が、副作用や死亡率の上昇という点でも、起こりうる害よりも勝っているかどうかを慎重に検討すべきことを指摘するもう一つの例となった。