皮膚血管肉腫は，皮膚腫瘍の中で最も予後が悪いものの一つである． 非常に侵攻性が高く、局所再発率も高い。 3 他の肉腫と異なり、分化度は皮膚血管肉腫の予後と関連していない4
皮膚血管肉腫の古典型は、初期にはほとんど無症状の臨床症状を示す、境界の不明瞭なあざ状の浮腫性病変である。 高齢者の顔面または頭皮に発生し（Wilson-Jones血管肉腫）、原発性皮膚血管肉腫の約50％を占める。5-8 その他の典型的な血管肉腫としては、長期にわたるリンパ浮腫の部位に発生し、特に根本的乳房切除術を受けた女性によくみられるStewart-Treves症候群、9-11および放射線療法を受けた乳がん患者の照射皮膚部位、特に胸郭領域に発生する放射線後血管肉腫がある12。-15
皮膚血管肉腫の病理組織学的外観は、顕著な内皮細胞に覆われた認識可能な血管空間を有し、若干の異型性および膠原線維を切断する浸潤パターンを有する比較的分化した形態から、異型性および多形性がかなり大きく、分裂回数がより多い紡錘細胞または上皮細胞から成るより強固な高未分化形態まで、様々であった。
皮膚血管肉腫に対する主要な治療法、および無病生存が達成された場合に治癒が期待できる唯一の治療法は、広い切除断面を持つ外科的切除とその後の局所放射線療法、さらには一部の著者の意見では所属リンパ節への放射線照射である6。 さらに、これらの腫瘍はしばしば多発性である。 化学療法は、皮膚血管肉腫の管理において純粋に緩和的な役割を担っている。
皮膚血管肉腫はまれであるが（すべての肉腫の1％未満を占める）、血管肉腫のほとんどの症例は皮膚に由来する。 その有病率の低さから、皮膚血管肉腫は予後がさらに悪い内臓血管肉腫や骨血管肉腫のシリーズに含まれています。1 したがって、長期にわたる均一な症例が不足しているため、文献上では皮膚血管肉腫の大規模シリーズはほとんど存在しません。 そこで、皮膚血管肉腫の治療の難しさと文献の少なさから、スペイン、バレンシアのInstituto Valenciano de Oncología（IVO）で治療した皮膚血管肉腫の全症例を調査し、予後と関連すると考えられる臨床、組織、治療関連の因子を特定することを目的とした。 そのために、早期診断の指針となる探索的データを求めて診療記録と臨床所見をレビューした。早期病変で腫瘍が小さい患者は生存の可能性がかなり改善されるからだ。
材料と方法
我々は、2000年1月から2015年12月の間にIVOで治療を受けた皮膚血管肉腫の全症例を対象に、後向き観察研究を実施した。 まとめられた情報はすべて，患者のカルテ，病理部の生検アーカイブ，当科の写真アーカイブから抽出された。 最初に特定された20例のうち、4例は除外せざるを得なかった。 1件は経過観察が行われていなかったため、もう1件は腫瘍が血管内皮腫か血管肉腫かを判断する材料が不十分だったため、そして2件は腫瘍が原発性血管肉腫でなかったためである。 これら2つの腫瘍は、組織スライドのすべてが乳房の皮膚浸潤を示したため、当初は皮膚血管肉腫と表示されていた。 しかし、ブロックの修正により、皮膚病変は両症例とも二次的なものであり、原発腫瘍は乳腺実質に位置し、そこから皮膚の上にまで広がっていることがわかりました。
本研究の参加基準は，皮膚血管肉腫を示唆する臨床所見と，生検標本のヘマトキシリン・エオジン染色による組織学的診断の確認，免疫組織化学的研究（ほとんどの症例でCD31，CD34，D240，Ki-67染色を含む）による裏付けであった。
各患者について以下の変数を調査した：年齢、性別、腫瘍の位置と大きさ、血管肉腫のタイプ（原発、放射線後、リンパ浮腫関連）、治療（手術、放射線治療、化学療法）、再発、転移、生存、および死亡。 放射線後腫瘍とリンパ浮腫関連腫瘍については、以前の腫瘍の種類と放射線療法またはリンパ浮腫からの経過年数も記録した。 組織学的変数の解析は、マージンの状態、組織学的パターン（血管形成性、固形、混合）、優勢な細胞型（上皮細胞、紡錘細胞）、壊死の有無（あり、なし）、浸潤レベル（表皮、真皮、下皮、筋肉、骨）、リンパ球反応、浸潤パターン、10野あたりの分裂数であった。
結果
16例の皮膚血管肉腫が研究に含まれた。 35～83歳の女性11例，男性5例であった（平均67歳，中央値71歳）。 症例のうち10例は放射線後血管肉腫で（10例）、5例はWilson-Jones血管肉腫であり、わずか1例がリンパ浮腫関連血管肉腫であった。 部位は体幹が最も多く（10例）、次いで頭頚部（5例）であった。 上肢はわずか1例であった。 腫瘍の大きさは最小で1cm，最大で50cm（平均10cm，中央値6.5cm）であった。
患者のうち11例にがんの既往があった（乳がん10例，セミノーマ1例）。 浸潤性小葉癌1例を除き、乳癌はすべて浸潤性乳管癌であった。
放射線照射後の血管肉腫10例における放射線治療から血管肉腫発症までの平均時間は8.2年であった。 そのうち1例は放射線治療後5年以内に発症し、残りは少なくとも5年後に発症した。
14例は外科的治療を受け、そのうち4例では補助放射線治療が行われた。 ドキソルビシンとタキソールが4例、イホスファミドが3例、パクリタキセルとダカルバジンが各1例であった。 化学療法の効果は乏しく，ほぼ全例が部分奏効を示したが，全例で病勢が進行し，経過観察中に死亡した（8/8例）。
5例に遠隔転移があり，ほとんどの例で複数の部位に及んだ。 最も多い部位は肺と肝臓であった。
16人の患者のうち10人が追跡調査中に血管肉腫で死亡した。 他の6名の患者は現在無病である。 平均追跡期間は42.5カ月（中央値26カ月，範囲7～188カ月）であった。
組織学的に，8例は固形増殖パターン，4例は血管形成パターン，4例は混合パターンを有していた。 壊死は6例に認められ，浸潤型はほとんどの症例で皮下であった（n=10）。 4例は真皮内に限局しており，筋層への浸潤はわずか2例であった。 3例では切除断端が評価不能であった。 残りの症例では，8例が切除断端陰性，5例が切除断端陽性であった。 リンパ球反応は10例で軽度または中等度，2例で強度，4例で消失した。 リンパ球反応を認めた14例では，浸潤は腫瘍周囲2例，腫瘍内8例，混合2例だった。 10野あたり平均15個（範囲：0～37個）の有糸分裂が見られた。
最も重要な臨床結果と病理結果は表1にまとめている。 生存者と非生存者の比較結果は表2にまとめた。
Selection of Clinical and Pathological Results for the 16 Cutaneous Angiosarcomas.（表1の16例の臨床結果と病理結果の選択）………………………….a
| 患者 | 年齢、年 | 性別 | タイプ | 部位 | サイズ、cm | Time since Rx、月 | 投与量, Gy | 前腫瘍 | 乳癌の種類 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 78 | F | PR | 左胸 | 18 ＜8090＞ | ←クリック 60 | 46 | 乳房 | IDC | |
| 2 | 71 | F | ST | 左腕 〈8090〉 | 12 〈8090> | – | の順です。 | 乳房 | IDC | |
| 3 | 51 | F | PR | 右乳房下領域 | 1 | 57 | 50 | Breast | IDC | |
| 4 | 76 | F | WJ | 頭頸部 | 3 | – | 無 | . | ||
| 5 | 77 | F | PR | 右胸 | 1 | 94 | 46 | 乳房 | IDC | |
| 6 | 71 | F | PR | 。 左胸 | 50 | 171 | 48 | 乳房 | IDC | |
| 7 | 48 | M | PR | 腹壁 | 2 | 96 | 26 | セミノーマ | -… | |
| 8 | 55 | F | PR | 左胸 | 10 | 88 ＜8090＞の場合 | 46 | 乳房 | ILC | |
| 9 | 69 | F | PR | 8 | 143 | 46 | 乳房 | IDC | ||
| 10 | の場合 76 | M | WJ | 右頬 | 6 | – | – | 無 | -。 | |
| 11 | 35 | F | PR | 右胸 | 12 | 66 | 50 | 乳房 | IDC | |
| 12 | 57 | F | PR | 右乳房 | 8 | 108 | 50 | 乳房 | IDC | |
| 13 | M | WJ | 頭頸部 | 2 | – | 無し | -の場合。 | |||
| 14 | 80 | M | WJ | 頭頸部 | 15 | – | – | 無 | – | |
| 15 | 79 | M | WJ | 頭と首 | 2 | -… | – | なし | – | なし |
| 16 | 83 | F | PR | 左胸 | 3 | 110 | 50 | 乳房 | IDC | |
| X=67.1 | 11W, 5M | 10 RI, 5 WJ, 1 ST | 9 breast, 5 head and neck, 1 abdomen, 1 upper limb | X=10 | X=100です。3 | X=45.8 | 10 乳房、1 セミノーマ |
10 乳がん。 9 IDC、1 ILC |
| 患者 | 手術 | Margin.Of.Pirates | AS治療 | 死亡 | HPパターン | 細胞タイプ | 壊死 | DoI | 単離/mm2 | 生存率, mo |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | あり | 0.2 | 13 | あり | 1 | E | なし | 3 | 7 | 24 |
| 2 | なし | 3 | Yes | 2 | E | No | 3 | 37 | 8 | |
| 3 | Yes | 3.5 | 1 | 無し | E | 無し | 3 | 2 | 29 | |
| 4 | 有り | 2 | 123 | はい | 2 | E | いいえ | 3 | 28 | 26 |
| 5 | はい | ns | 1 | 有 | 2 | E | 無 | 2 | 14 | 8 |
| 6 | 無 | ns | 3 | はい | 1 | E | いいえ | 2 | 0 | 19 |
| 7 | はい | ns | 1 | 無し | 3 | E | 無し | 3 | 6 | 187 |
| 8 | あり | ns | 13 | 有 | 2 | E | 有 | 4 | 6 | 28 |
| 9 | 有 | ns | 13 | 有 | 3 | E | 有 | 3 | 22 | 24 |
| 10 | 有 | 無 ns | 12 | はい | 2 | E | はい | 3 | 16 | 7 |
| 11はい | 0.5 | 1 | なし | 2 | SC | なし | 3 | 18 | 76 | |
| 12 | 有 | 0 | 13 | 有 | 3 | E | 有 | 3 | 36 | 26 |
| 13 | あり | 2 | 12 | なし | 3 | E | なし | 3 | 5 | 95 |
| 14 | 有 | 2 | 123 | あり | 2 | E | あり | 4 | 17 | あり 24 |
| 15 | あり | 2 | 1 | なし | 2 | E | あり | 2 | 6 | 53 |
| 16 | 有り | 3 | 1 | 無し | 1 | SC | No | 2 | 23 | 51 |
| 14 はい。 2なし | 1.68 | 14: Qx 4：Rt 8: Qt |
10 yes 6 no |
4 vasof 8 solid 4 mixed |
14 E, 2 SC | 6 Yes 10 No |
4 dermis 10 hypodermis 2 muscle |
X=15 | X=42を含む。8 |
死亡した患者を太字で示した。
AS treatment, angiosarcoma treatment (1, surgery ; 2, radiation therapy ; 3, chemotherapy ); DoI, depth of invasion (2, dermis; 3, hypodermis; 4, muscle); E, epithelioid; HP, histopathologic (1, vasoformative ; 2,solid.B); E; epithelioid; HP (1, vasoformative ; 2, solid; 3, 混合); IDC, 浸潤性乳管癌; ILC, 浸潤性小葉癌; M, 男性; ns, 特定せず; PR, 放射線後血管肉腫; Rx, 放射線; SC, 紡錘細胞; ST, Stewart-Treves 血管肉腫 ; W, 女性; WJ, Wilson-Jones 血管肉腫: X, mean.
Cutaneous Angiosarcomaの生存者と死亡した患者間の変量の比較。
| 変数 | |||
|---|---|---|---|
| Age, mean, y | 61 | 71 | |
| 女性 | 3 | 8 | |
| 男性 | 3 | 2 | |
| 放射線照射後 | 4 | 6 | |
| 特発性 | 2 | 3 | |
| リンパ浮腫-」。関連する | 0 | 1 | |
| 体幹 | 4 | 6 | |
| 頭頸部 | 3 | ||
| 上肢 | 0 | 1 | |
| サイズ。 cm | 3.6 | 13.1 | |
| 放射線治療からの時間、月 | 82.25 | 110.1 | 1.6 |
| 放射線量, Gy | 44 | 47 | |
| 乳房 | 3 | 7 | |
| セミノーマ | 1 | ||
| 外科 | 6 | 8 | |
| 放射線療法 | 1 | 3 | |
| 化学療法 | 0 | 8 | |
| 血管形成薬 | 2 | ||
| 固体 | 2 | 6 | |
| 混合 | 2 | 2 | |
| 壊死 | 1 | 5 | |
| 真皮 | 2 | 2 | |
| 皮下 | 4 | 6 | |
| 筋肉 | 0 | 2 | |
| 転位 | 10 | 18.0 | 10.3 |
| Survival, mo | 19.1 | ||
考察
皮膚血管肉腫は非常に稀な腫瘍であり、腫瘍専門病院で14年間に診断された16件のデータしか収集できなかったことからも明らかである。 全体として、皮膚血管肉腫は高齢の男性にやや多く見られます。 これは、一般人口における皮膚血管肉腫の最も一般的な形態が、高齢男性に罹患する傾向のある頭頸部原発血管肉腫（特発性血管肉腫またはWilson-Jones血管肉腫としても知られている）（図1）であるからである5、7、17。 放射線後血管肉腫（図2）は、乳癌の治療に根治的乳房切除術ではなく放射線療法が用いられるようになったため、現在では皮膚血管肉腫の2番目に多い型となっている2,13,18。この変化は、リンパ浮腫関連血管肉腫の頻度を減らし、現在この腫瘍で最も少ない型となっている。 我々の病院では乳癌の女性を多く治療しているため、我々のシリーズにおける異なる型の皮膚血管肉腫の有病率は文献の報告と一致しない。このことは、我々の病院で皮膚血管肉腫の最も多い型が放射線後血管肉腫であった理由を説明している。 また、このように乳がん症例が多いことも、16人中11人が女性であった理由を説明しています。 リンパ浮腫関連血管肉腫は1例のみであったが（図3）、これは他の場所で報告されている有病率と一致している。 この患者は22年前に乳癌治療の一環として行われた腋窩リンパ節郭清に続発する左腕の慢性リンパ浮腫であった
高齢男性の額に結節部を有する赤色-褐色斑.
癌のため照射された乳房の黄色みを帯びた皮膚に、複数の黄斑と紅斑、赤色丘疹を認める。
乳癌手術に伴う二次的なリンパ浮腫を有する腕の、打撲傷を伴う赤褐色の丘疹と結節.
特発性またはWilson-Jones血管肉腫の女性1名を除き、我々のシリーズの残りの女性（n=10）には乳癌の既往がありました。 このうち9人は浸潤性乳管癌であった。 一般集団における乳癌の80％は浸潤性乳管癌であり、小葉癌はわずか10％であることから、我々の研究における浸潤性乳管癌の高い有病率は、我々の結果が示唆していると思われるように、放射線照射後の皮膚血管肉腫と浸潤性乳管癌の間の特定の関連ではなく、一般集団におけるこの癌の高い有病率を反映しているのであろう。 言い換えれば、我々のシリーズで観察された割合は、一般集団の異なる乳癌について説明されている割合と一致している。 本研究には、特筆すべき乳房血管肉腫が2例含まれている。 乳房血管肉腫は、放射線によって誘発された場合は皮膚に、そうでない場合は実質に発生する傾向があることが報告されている19。我々のシリーズでは、最初に確認された皮膚血管肉腫18例のうち、放射線療法によって誘発されなかった乳房血管肉腫は2例であった。 これらの症例を検討したところ、腫瘍の原発部位は皮膚ではなく乳腺実質であることが判明した。 従って、これらの腫瘍は原発性ではなく二次性であるため、研究対象から除外された。
我々のシリーズにおける血管肉腫の最も多い部位は乳房（10例）であり、予想されるように顔面や頭皮ではない。 四肢に発生した唯一の症例はリンパ浮腫に関連した血管肉腫であった。
放射線療法への曝露から血管肉腫の発生までの潜伏期間は、文献上の報告により非常に多様であるが（3～50年）、放射線で治療した疾患が良性の場合には長い（平均25年）傾向がある。 悪性疾患では、平均約5年と報告されている乳房の血管肉腫の場合を除き、潜伏期間は短く（約10-15年）なっています12。 乳房血管肉腫の場合、この期間が短い理由は不明であるが、照射された皮膚の量が多いこと、それに伴うリンパ浮腫の存在、乳房に内在する可能性のある因子、化学療法との相乗効果の可能性など、いくつかの説が提案されている13,14。 血管肉腫の潜伏期間と予後との関連は報告されていない。 我々のシリーズでは、放射線療法から血管肉腫が発生するまでの平均期間は、死亡した患者（110.6カ月）の方が生存した患者（82.25カ月）よりもいくぶん長かった。 Stewart-Treves症候群の唯一の症例では、患者は22年前にリンパ節郭清を受けていた。 リンパ浮腫関連血管肉腫について報告されている潜伏期間は非常に多様であり、1年から30年、平均10年である。 Stewart-Treves症候群は、リンパ浮腫関連血管肉腫の全症例の90%を占めています。11 血管肉腫は、しかし、先天性リンパ浮腫、糸状菌性リンパ浮腫、身体の他の部位におけるリンパ節郭清に続発するリンパ浮腫などの他の形態でも発生する可能性があります10。
腫瘍の大きさは、現在、皮膚血管肉腫の予後マーカーとして最も広く受け入れられており、5cm以上の血管肉腫は小さい腫瘍よりも予後不良であることが頻繁に報告されている5,17。 生存者の平均腫瘍サイズは3.6cmで、死亡した患者群の平均サイズ（13.1cm）よりも3倍以上小さかった。 この結果は、腫瘍が大きいと血管肉腫の予後が悪くなるという考えを支持し、腫瘍があざのような病変として始まったときに診断することの重要性を強調するものであるが、これは頭皮の血管肉腫では特に難しく、患者がまだ髪を持っている場合はなおさらである（図4）。 乳房の放射線後血管肉腫は診断が容易で、この部位に血管やあざのような外観の病変が持続している場合は生検を行う必要がある。 診断の手がかりとなる可能性があるのは、疑わしい病変の周囲に黄色いハロー（ヘモジデリンに相当）が見られることである（Fig.5）。 照射後血管肉腫と照射後皮膚非定型血管増殖症は組織学的に区別する必要があるが、臨床的特徴が役立つ。 20 血管肉腫とは異なり、これらの増殖は表皮および中皮に限定されており、皮下組織には浸潤していない。 また、組織学的には、血管肉腫で観察される特徴的な核異型性、内皮細胞の多層化や有糸分裂像も認めない。 しかしながら、この2つの病変の区別が困難な場合があり、同じ照射乳房にこの2つの病変が共存しているとの報告もあります。 21 非常に複雑な症例では、免疫組織化学的検査でMYC遺伝子の過剰発現を、蛍光in situハイブリダイゼーションで増幅を検索することが有用である。 MYC増幅は二次性血管肉腫によくみられるが，照射皮膚上の異型血管増殖にはみられない22
頭皮の多発性紅斑性結節
皮膚の黄色い部分に囲まれた1cm以下の赤紫色の丘疹。
血管肉腫における他の最も広く受け入れられた予後マーカーは年齢である。 我々のシリーズでは、生存した患者は死亡した患者より平均的に若かった（62歳対71歳）。
他の肉腫の場合とは異なり、米国癌合同委員会は組織学的グレードを血管肉腫の予後マーカーとみなしていない。 しかし，何人かの著者は，ある種の病理組織学的特徴が予後に関係する可能性があることを示唆している。 例えば、最近のいくつかの研究では、優勢な固形パターンが頭頸部の血管肉腫において比較的良好な予後マーカーとなりうると主張している3,16。 私たちのシリーズでは、死亡した10人の患者のうち6人がこのパターンであったのに対し、研究終了時に生存していた6人の患者のうち2人だけがそうであったからである（図6と図7）
ソリッドパターンが卓越した血管肉腫。 A，パノラマ画像では網状真皮の中・深部と皮下に浸潤している（ヘマトキシリン・エオジン，原倍率10倍）。 B, 既存の構造を破壊した高密度細胞性腫瘍で、結節性リンパ球浸潤を伴う（ヘマトキシリン-エオジン、原倍率100倍）。 CおよびD、リンパ球浸潤を伴う上皮細胞の優勢を示す詳細図（それぞれヘマトキシリン-エオシン×200および×400）
血管形成パターンが卓越した血管肉腫。 A、真皮から皮下への浸潤を示すパノラマ画像（ヘマトキシリン・エオジン、原倍率10倍）。 B, 著しい膠原線維の断絶を伴う腫瘍性血管腔（ヘマトキシリン-エオシン、原倍率100倍）。 CおよびD、真皮内に「浮遊」したままの新生内皮細胞によって切断された非新生血管（プロモントリー・サイン）（ヘマトキシリン・エオジン、原倍率200倍および400倍、それぞれ）
文献で提案されている他の潜在的高リスク組織学的要因は、壊死の存在、上皮細胞形態、および浸潤の深さが大きいことである5,7。 今回の結果は、3つの変数すべてが非生存者のグループでより一般的であったことから、これらの潜在的なマーカーを支持するものである。 壊死は、死亡した10人の患者のうち5人で観察され、生存した6人の患者のうちわずか1人で観察された。 同様に、紡錘細胞パターンが優勢であった2人の患者だけが、研究終了時にまだ生存していた。 対照的に、死亡した患者の中にはこのパターンを持つ者はいなかった。 最後に、筋面に病変があった2人の患者だけが死亡した。
皮膚血管肉腫の治療法として選択されるのは、外科的切除による広い断端とその後の放射線療法である。6 血管肉腫の多巣性と不顕性進展の傾向は、しばしば断端を明確にすることを困難にしている。 さらに、適切なマージンを構成するものについての普遍的な同意はなく、ほとんどの研究は「広いマージン」での切除のような不正確な情報を提供している。 我々のシリーズでは、16例中14例で手術が選択された。 技術的に可能な症例では3cmのマージンを使用し、それ以外の症例では2cmのマージンを使用してクリアランスが試みられた。 14人の患者は根治的な手術を受けた。 残りの2例は手術の適応とならず、緩和化学療法を受けた。 彼らは経過観察中に死亡した。 手術床への補助放射線療法はわずか4例であった。 我々のシリーズにおける血管肉腫の管理におけるこの放射線療法の使用の少なさは、おそらく我々のシリーズに放射線照射後の血管肉腫の症例が多いことで説明できるだろう。 言い換えれば、これらの症例に放射線を使用することに一定の抵抗があったことが影響していると思われる。 しかし、放射線照射後の血管肉腫に放射線療法を使用することは文献上支持されており、時には手術をせずに単独療法として行われることさえある23,24。 既に述べたように、それは単に緩和的な役割に過ぎず、全ての症例で予後不良と関連していた。 パクリタキセル単剤療法は、我々のシリーズで最も使用された化学療法レジメンではなかったが（症例が少し前に診断されたため）、このレジメンは現在ほとんどの症例で第一選択の選択肢として使用されている。
我々の皮膚血管肉腫のシリーズでは症例数が少なく、統計解析を行うことができなかったが、腫瘍サイズが大きいことと年齢が高いことは、ともに予後不良と関連していることが観察された。 また、予後不良と組織学的特徴（壊死の存在、上皮細胞の優位性、深層への浸潤、より多くの有糸分裂）との間には、あまり明白な関連は認められなかった。
データの機密性
著者らは、患者に関するデータの公表について、所属病院のプロトコルに従っていることを宣言する。
プライバシー権およびインフォームドコンセント
著者らは、本論文に患者の個人データは登場しないことを宣言する。
利益相反
著者らは、利益相反がないことを宣言する。