単純な尿路結石は結局それほど単純ではない

次に、Clostridium difficileの驚くべき増加が起こりました。 これは、次の MRSA と見なされていました。 そのすぐ後、バンコマイシン耐性腸球菌がニュースになりました。 そして昨年、グラム陰性菌が脚光を浴びるようになりました。 ESBL（Extended-Spectrum β-lactamase）グラム陰性菌、CRE（Carbapenem-resistant Enterobacteriacea）、そしてNDM-1（New Delhi metallo β lactamase-1）は、最新のスーパーバグとして認識されている。 これらの細菌のほとんどは入院患者に大きな脅威を与えるものですが、地域社会での出現は憂慮すべきものです。 これらの多剤耐性菌の分離は、単純な尿路結石症の治療を複雑化させ始めています。

治療オプション

治療オプションは、感受性の欠如、副作用、経口入手の難しさ、コストによって制限されることがよくあります。 フォスフォマイシン（Monurol、ForestLaboratories）は、古くて忘れられた薬剤であるが、尿路結石の治療にスポットライトを当てることができるかもしれない。

膀胱炎は、1800年代に女性で報告されました。 安静にして自然の成り行きに任せるという保守的なアプローチがとられ、以前の文献では、症状の解決に4週間かかると記されていた。 1900年代に入ると、症状を早期に改善するために化学療法剤による治療が行われるようになった。 1937年にスルホンアミドが発売されると、膀胱炎や尿路結石を抗菌薬で治療する時代が始まった。 泌尿器科領域では、尿路結石は、再発性、妊娠中の女性、解剖学的異常による合併症、閉経前の女性、耐性病原体が分離されるまでは深刻とは考えられていない。米国では、年間700万以上の医師の診察と100万以上の入院が尿路結石によってもたらされている。 無症状および有症状膀胱炎に対する抗菌薬の過剰使用は、スペクトルが広すぎる、あるいは治療期間が必要以上に長いなどの理由から、文献上では指摘されている。 耐性菌の出現は、このような抗菌薬の過剰使用と明らかに相関している。

適応外使用

ホスホマイシンは、1996年にFDAにより、女性の大腸菌および腸球菌による合併症のない尿路結石症に承認されました。 それ以来、男性の複雑な尿路結石と前立腺炎に適応外使用されています。 日本や欧州では数十年にわたり一般的に処方されている抗感染症薬ですが、米国では入院・外来を問わずほとんど使用されていません。 現在、米国では経口剤として、合併症のない尿路結石には3gを3～4オンスの水に溶かして単回投与、複雑性尿路結石には3gを2～3日に1回、3日間投与で販売されています。

ホスホマイシンは、ほとんどの好気性グラム陽性菌とグラム陰性菌に対して活性を持つ広域抗菌薬である。 大腸菌、シトロバクター、クレブシエラ、エンテロバクター、セラチア、プロテウス、シュードモナス、エンテロコッカス、バンコマイシン耐性腸球菌など、最も重要な尿路系病原菌の一部は、試験的にホスホマイシンに感受性が認められました。 ホスホマイシンは、L-α-グリセロリン酸輸送系を第一の入り口としているが、ヘキソースリン酸取り込み系による第二の輸送系も持っている。 また、ペプチドグリカンの生合成の第一段階を担う酵素エピルビルトランスフェラーゼを不可逆的に阻害し、最終的に細胞壁の合成を阻害する。 このような2つのメカニズムにより、fosfomycinに対する耐性獲得はより困難になる。 ホスホマイシンに対する耐性菌は、染色体を介した耐性と、まれにプラスミドを介した耐性が報告されています。 もし突然変異が起こるなら、先に述べた2つの輸送機構を克服する必要がある。

また、フォスフォマイシンは良好な薬物動態学的特性を持っています。 体内では代謝が起こらず、主にテウリン中に未変化で排泄される。 ホスホマイシン3gを単回投与すると、尿中濃度は128mg/L以上となり、これは4時間以内に起こり、少なくとも36～48時間維持される。 このような高いレベルの維持により、1回の投与で尿路系病原菌に対して殺菌的な作用を示すことができる。 また、腎臓、膀胱壁、前立腺および精嚢においても、治療レベルの薬物濃度が確認されている。

ホスホマイシンの副作用はほとんど報告されていない。 最も顕著なものは、胃腸障害、通常は下痢（10%）、頭痛（4%）および膣炎（6%）です。 2008年、医薬品評価研究センター（CDER）は、ホスホマイシンにC.difficile関連下痢症の警告を含めるよう安全性表示の変更を要求しました。

良好な薬物動態プロファイル、幅広い抗菌活性、容易な投与、クリーンな副作用プロファイルを有するホスホマイシンを、なぜ臨床医は尿路結石の治療に使用しないのでしょうか？ バクトリムとニトロフラントインが依然としてゴールドスタンダードであることに変わりはありません。 ホスホマイシンの研究は比較的限られていますが、バクトリムとニトロフラントインに関するデータは数多くあります。 Clinical Therapeutics誌に掲載された1999年の研究では、ニトロフラントイン100mgを1日2回7日間経口投与した場合と、ホスホマイシン3gを1日1回経口投与した場合で、早期臨床治癒（95％対90％）と早期細菌治癒（86％対78％）がわずかに良好であったことが示されています。 後期臨床治癒率および副作用はほぼ同等であった。 承認された適応症はないものの、抗菌スペクトルと薬物動態プロファイルから、より複雑な尿路結石の治療に有用である可能性が示唆された。

なぜ、合併症のない尿路結石や合併症のある尿路結石に対してホスホマイシンを再考する必要があるのでしょうか？ 1999年以降、合併症のない膀胱炎を引き起こす通常の尿路性器病原菌の抗菌薬耐性が、膀胱炎の治療を複雑にしている。 フルオロキノロン、ベータラクタム、バクトリム耐性はよく知られている。 実際、臨床医は、比較的合併症のない膀胱炎を呈する患者を見かけるようになったが、培養して分離された尿路系病原菌は憂慮すべきものである。 VRE、Pseudomonas、ESBL大腸菌、Carbapenemase耐性Klebsiellaなどである。 このような場合、ニトロフラントインやバクトリムではこれらの細菌を治療することはできません。 臨床医は、フルオロキノロン系などのより広いスペクトルの薬剤を検討することを余儀なくされますが、耐性が非常に高いため、実行可能な選択肢ではありません。 それはtreatwith静脈療法のための入院または静脈療法のための在宅医療を確立することにつながる。 単純な尿路結石症が、今では複雑なものになっているのです。

多剤耐性Pseudomonas、ESBL大腸菌、KPCs、VREなどの病原体に対するホスホマイシンのin vitro試験の再出現は有望である。 微生物学研究所には、これらの分離株をホスホマイシンに作用させる試験能力があります。 これらの病原体に対する現在の治療法は、投与経路（カルバペネム系抗生物質の静注、チゲサイクリン、コリスチン）、副作用、高コストにより制限されている。 Linezolidは経口投与が可能であるが、そのコストはfosfomycinの単回投与よりも大幅に高い。 入院中であろうと外来中であろうと、医師と薬剤師はホスホマイシンが利用可能な選択肢であることを忘れてはならない。 ホスホマイシンの薬物動態プロファイルは、合併症のない尿路結石や複雑な尿路結石の治療に最適であり、単回経口投与は、入院や在宅療養による静脈内投与よりも合理的で、副作用も少なく、非常にコスト効率の良い代替療法です。 フォスフォマイシンは、古い薬剤ですが、忘れてはならない薬剤であり、Vスーパーバグを合併した尿路結石の治療に再び加えるべき薬剤です。 2011;52:103-128.

Kimberly D. Boeser, PharmDはミネソタ大学医療センター-フェアビューの感染症臨床薬学者である。 情報公開：Boeserは、関連する金銭的開示はないと報告している。

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