Discussion
ビタミンKの筋肉内投与は小児白血病の発生率を高めるかもしれないと示唆した1992年の報告によって、多くの不安が生まれた7。 旧英国小児科学会は、認可されている製剤を認可されていない方法で使用すること（筋肉内投与製剤の経口投与）を推奨することを決めたが10、訪問者協会は法的助言を受けてそのような方法を支持しないことを表明し11、ロシュ（製薬会社）は欧州で販売している経口製剤を英国で使用する認可申請を行わなかった。 保健省は栄養補助食品を開発することもできたが（1940年以来、くる病予防のために小児科医院で販売されている非商用のマルチビタミン剤と同様）1213、開発しなかった。 ロシュ社はその後、静脈内、筋肉内、経口投与に適した高濃度で高価な新しいミセル化製品のライセンスを取得した14が、この製品の晩期ビタミンK欠乏性出血を予防する能力に関する大規模で優れた集団ベースの研究はまだ行われておらず、この製品は妊娠36週以上の乳児の経口投与にのみライセンスが与えられていた。
筋肉内予防が発がん性の可能性を示唆した1992年のケースコントロール研究の5つの複製7がその後登場したが、状況はまだ不明であり15、いかなる関連性の証明もないと言うことは、関連性が存在しないと証明することと同じ意味ではない。 どの新しい研究も単独では小児白血病の発生率に有意な差を示していないが、症例と対照の生年月日と出生地を一致させたすべての研究において、出生時にビタミンKを筋肉内投与した症例で、その後白血病を発症する割合が高かった。 1997年10月に保健省、医薬品管理庁、医薬品安全性委員会が招集した匿名の専門家による作業部会は、「疫学研究の知見は、リスク増加の可能性を示唆するものもあるが、一貫性がない」と結論付けた16が、多くの人はこのデータをどう解釈するかは分からない。 図1
15歳未満の小児にビタミンKを筋肉注射した場合としなかった場合の白血病のオッズ比と95％信頼区間を示したもので、生年月日と出生地を一致させた6件のケースコントロールスタディが発表されている。 イングランド北部の研究では、明確な文書により病院の方針に関する知識から治療を「推測」する必要がない病棟で生まれた148人の赤ちゃんのORは1.32（95％CI：0.71-2.47）で、不一致のケースセットは47件あった
残念なのは、普遍的予防法が一般的になるまでは無作為化試験は試みられなかったこと。 その結果、その後の白血病の発生率が明らかに 20-50% 増加したのは、実際に出産時に行われた治療が原因なのか、あるいは、これらの赤ちゃんが手術による出産を受けやすくなったために、後に小児白血病を発症しやすくなったのか、他の要因があるのかはわかりません20。
このような不確実性が続くと、解決するのは困難である。 さらに、小児がんは比較的よく見られるが、生命を脅かすビタミンK欠乏性出血は現在では非常にまれであるため、小児がんの発生率が10%でも増加すれば、因果関係があるとすれば、筋肉内予防を普遍化する政策は益よりも害をもたらすかもしれない20。この疑問に明確に答えるには無作為化試験が必要だが、その後のがんの発生率における10%の差を除外するには、非常に大規模でなければならないだろう。 したがって、多くの臨床医は、出生時にすべての赤ちゃんにビタミンKを筋肉注射するという長年確立された方針と同じくらい効果的に晩期症状の欠乏を解消するレジメンが見つかれば、経口予防の方針を支持するだろう。 この方法は、米国小児科学会も推奨しており23 、「誕生日に注射を打ちたい人はいない」と考える人々によって奨励されていた24 。実際、経口剤を製造する企業がなかったため、英国や北米では筋肉内投与が主流になったようである。 しかし、現在では、標準的な製剤を出生時に1mg経口投与すれば、生後2週間の症状性欠乏症の予防には十分であるが、その後のビタミンK欠乏性出血の発生をほとんど減少させないことが研究により明らかになっている（図2）。 晩期出血は1mgを3回投与すれば減少するが、肝疾患のない乳児でも見られることがある。 この研究では、健康な乳児には4回の間隔をあけた投与で症状としての欠乏症はすべて消失したが、肝疾患が認められない乳児には不十分であった。 30 晩期症候性欠乏症は母乳栄養児にのみ見られ、母乳栄養児の割合は各研究で同じではなかったので、様々な方針の相対的な有効性は限られた精度でしか評価できない。
各種集団研究における晩期ビタミンK欠乏症出血発生率。 1995年のスイスの研究ではKonakion MM、今回の研究ではOrakayが使用された以外は、すべてKonakionが使用された。 多剤併用経口予防法のすべての試験で、「病気の」赤ちゃんのごく少数が筋肉内予防法を受けたが、その定義は不明である。
退院前に1、2回大量に投与するよりも、適度な量を定期的に経口投与する方がより効果的なようで、この観察は、筋肉内予防が有効であるという提案と一致している。 しかし、この製品は口から摂取した方が吸収がよいため35 、2mgの投与で、1mgの注射と同様の一過性の血清ピーク濃度が得られ、ビタミンKが十分な成人の血漿濃度の約100倍となる36。 医療従事者が毎回投与することを求める政策は、実際には必ずしもうまくいっていない313738が、本研究では保護者への責任委譲がうまくいった。 母親は、アドバイス通りにさらに経口投与した一貫性を誇張しているかもしれませんが、現在の地域政策が失敗した唯一の健康な赤ちゃんは、両親ではなく、医療専門家が地域の政策ガイドラインに従わなかった2人の赤ちゃんでした。
毎日の少量の補充は魅力があり、（すべての粉ミルクは人工的に強化しているので）哺乳類の赤ちゃんに対して起こることを真似ているでしょう。 後期症状のあるビタミンK欠乏症は、これらの乳児には見られず、小児がんのリスクが高まるという証拠もない39。 オランダでは毎日の予防がうまくいっている31 が、潜伏性肝疾患のある一部の乳児には25μgの投与では十分でないようだ（図2）40。経口予防は、単に投与量と、さらに重要な投与回数がまだ最適化されていないため、信用を失う危険性がある41。 母乳育児中の母親の予防は、より複雑な代替策となる42-44
確かに、ビタミンK欠乏性出血の予防に真剣に取り組み、家族に真の選択肢を提供するならば、病院は持続的経口予防を可能にする必要があるし、筋肉内予防のように無料であるべきである
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