乳癌の孤立性肝転移に対する肝切除術。 その結果と考えられる予後因子

Abstract

背景 乳癌肝転移は原発巣の血行性転移である。 しかし，単発の再発であることもある。 外科的切除はしばしば可能であるが，議論のあるところである。 方法 6年間に単発性乳癌肝転移により外科的治療を受けた女性患者29例について報告する。 術前、すべての転移巣は切除可能と思われた。 肝転移は一次手術から55ヶ月（中央値、範囲1-177）後に診断された。 結果 21例で転移巣の完全切除が行われた。 術中病期分類では14例で術前X線所見を確認できなかったが、一概に手術不能とは言えなかった。 1年生存率は，切除例で86％，非切除例で37.5％であった。 有意な予後因子は，R0切除，原発巣の低T期およびN期ならびに低悪性度病理組織，肝転移数の少なさ，原発巣手術から肝転移発生までの時間の長さであった。 結論 転移巣の完全切除は4分の3の症例で可能であった。 研究された因子のいくつかは予後的価値を示したため，将来的には切除の適応に影響を与える可能性がある

1. はじめに

転移はがん患者における最も一般的な死因である。 乳癌は血流によって転移し、肝転移を引き起こす可能性がある。 転移は原発巣と同時に生じることもあれば、数十年後に生じることもある。 転移はしばしば乳癌の再発の唯一の徴候となる。 文献によると、乳がん患者の2-12%に肝転移があり、しかし、場合によっては孤立した転移であることもあります。 切除可能な大腸肝転移を有する患者では、切除不能な肝外腫瘍を除外すれば、外科的切除が唯一の治癒的アプローチである。 文献によると、これらの患者の5年生存率は30〜47％と報告されている。 そのため、ドイツの大腸癌のS3ガイドラインでは外科的治療が推奨されている。 これとは対照的に、乳癌患者の孤立性肝転移に関するデータはそれほど明確ではない。

非大腸非神経内分泌肝転移の切除に関する最初の研究が発表された後、無数の同様の研究が続いた。 乳癌患者を含む幅広い腫瘍の存在が、これらの研究の共通項である。 しかし、乳癌は検討された腫瘍の中でわずかな割合を占めるに過ぎず、予後は比較的に良好であるとされている。 生存率は大腸転移の場合と同等と報告されている。

以前の研究で示されたように、婦人科癌の切除可能な肝転移を持つ患者は、術中に切除不能な転移を持つ患者と比較して、外科的治療が有益である。 本研究の目的は、乳がん患者のみに対する孤立性肝転移切除後のこの生存率の優位性を証明し、切除後の生存率に影響を与える可能性のある術前・術中の要因を特定することである。 患者と方法

6年間（2001年2月から2007年1月）に治療した患者は、ザールランド大学病院で肝臓手術を受けたすべての患者を含む前向きに開始したデータバンク（Windows版アクセス；バージョン2002、© Microsoft Corporation、レッドモンド、WA、米国）から抽出したものである。 評価期間中、乳癌の孤立性肝転移を患う24名の患者に対して、29件の手術が行われた。 3人の患者は2回の外科手術を必要とし、1人の患者は3回の外科手術を必要とした。 患者は（範囲38-77）歳で、肝臓手術の時点での体格指数は（範囲18.2-32.0）kg/m2であった。 T-ステージ、N-ステージ、原発巣のグレード、転移巣の数を表1にまとめた。

術前のCTやMRIの所見から、局所切除は可能であったと考えられる。 実質組織が残っていること，腫瘍のない肝静脈が1本以上あること，肝門に浸潤がないことなど，通常の術前基準が考慮された。 臨床検査、超音波検査、時にはマンモグラフィー、骨シンチグラフィー、脳と胸郭のCT/MRIなど、肝臓手術前の新たな病期分類により、局所再発や遠隔転移の追加を除外した。 乳癌の共時性転移は2例のみであった。 両葉転移は8例にみられた。 5例は肝転移の再発を認め、8例は手術で治療した局所腫瘍の再発の既往があった。 過去に化学療法を行った症例は26例であった。 肝切開前に転移巣を縮小するためのネオアジュバント治療は行わなかった。 術後ホルモン療法および/または化学療法は、外科的切除後の緩和的症例にのみ推奨された。 肝切除後の補助療法は婦人科医または腫瘍内科医が決定した。

手術は全身麻酔で行い、周術期には抗生物質の予防投与を行った。 手術は全身麻酔で行われ，周術期には抗生物質の予防投与が行われた。肝臓の視診・触診に加えて，全例で術中超音波検査が行われた。 術中所見に応じて選択的血管遮断術やPringle maneuverを行い，術中出血をコントロールした． 実質組織の切除は血管や胆管を閉塞した状態で剥離器具を用いて行った。 肝切除後の集中治療室での術後モニタリングは標準的であった。

すべての統計計算はSAS software, release 9.2 (© SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) を用いて行われた。 生存率はlogrank検定で比較した。 重回帰分析はCox回帰を用いて行った。 一定時点における2群の死亡率をフィッシャーの正確検定で比較した。 0.05未満の検定結果は統計的に有意とし、0.05から0.10の間の結果は統計的にわずかに有意とした。 結果＜2338＞＜369＞21例（72％）で全転移を切除でき、手術時間の中央値は144（範囲28-285）分であった。 Couinaudのsegmentに従った解剖学的切除が7例，非定型的切除が12例で行われた。 2例では両手術の併用が行われた。 6例では広範な切除（肝3分割以上）が必要であった。 8例は切除不能な肝転移および/または腹膜癌のため、探索開腹手術となった。 術中所見が術前X線所見と異なった症例は14例（48％）であった。 しかし，この14例のうち8例（57％）は切除不能な腫瘍および／または腹膜癌であり，その他の症例では，肝転移の乖離パターンがあっても切除可能であった． 推定出血量の中央値は200（範囲50-1500）mLで、7例が周術期の輸血を必要とした（24％）。 術後滞在日数は平均7日（範囲3～29日）であった。 30日死亡率および院内死亡率は0％であった。 術後は胆道漏出という重大な合併症が1例、尿路感染と胆管炎という軽度の合併症が2例登録された。

追跡期間中央値は22カ月（範囲2-65）であり，24例中12例が死亡した。 1年生存率は肝切除を受けた患者の86％であり，術中に切除不能と推定された患者では37.5％であった。 2年および5年生存率は、肝切除を行った患者でそれぞれ81％および33％であった。 両患者群の生存率をKaplan-Meier plotの形で図1に示す。

生存率の中央値は，切除した患者では53ヶ月，切除しなかった患者ではわずか7.5ヶ月であった。 logrank検定ではわずかに有意差があった()。 両サブグループの生存率を比較すると、6ヶ月後には有意差はなかった()。しかし12ヶ月後には、フィッシャーの正確検定を用いて、18ヶ月後および24ヶ月後と同様に、切除した患者の生存率が統計的に有意に高いことが記録された()。 N-ステージと病理組織学的悪性度は、切除された患者のサブグループにおいても生存率に有意な影響を与えた（N-ステージ：；悪性度：）。 局所再発（）および化学療法（）は生存率に影響を与えなかった。 患者の年齢（）および肥満度（）は有意な影響因子ではなかった。 しかし，logrank検定では，原発性乳癌の切除から肝切除までの時間的間隔が有意な予後因子となる傾向を示した（）。

R0 切除（）と転移数（）は，さらに有意な影響因子であった。 両葉転移（）、術中に逸脱したがまだ切除可能な転移分布（）、切除範囲（）は有意な影響を示さなかった。 また、周術期の輸血も生存率に影響を与えなかった（）。

多重Cox回帰分析により、生存率は主に原発乳癌の悪性度に依存し（ハザード比19.763、）、わずかに術前に決めた転移の数に依存した（ハザード比1.7）ことが明らかとなった。考察

転移巣の完全切除は、我々の患者の3/4で死亡することなく、低い罹患率で可能であった。 単独手術の件数が多いのは，術前診断ではわからなかった追加転移や腹膜癌が術中に発見され，切除不能な転移に至ったためである。 これは肝臓手術ではよくある現象で、ほとんどの文献は肝転移の切除について報告しているに過ぎない。 そのため、マルチスライスCTや造影MRIのような最新の画像診断技術の使用が必須であり、現在では外科的切除のみのリスクを最小限に抑える必要があるが、我々の研究集団では標準的ではなかった。 我々の結果と同様に、66％の切除率が記載されている文献がある。 別の研究では、治癒を意図した肝転移の切除は、90人の乳がん患者のうち9人（10％）しかできなかった。 しかし、この研究は、術前に適切な患者を選択することなく行われた。 術中の転移巣分布の逸脱（本研究では48％）は、一般に切除可能であることを否定するものではない。 半数近くの症例で転移巣の完全切除が可能であった。 最新の画像診断技術のルーチンに加え、最近述べたように、乳癌肝転移患者でも外科的切除のみのリスクをさらに減らすために、術中超音波を併用したステージング腹腔鏡検査を考慮すべきである.

我々の切除患者の1年、2年、5年生存率86%、81%、33%は、過去20年間に外科的に治療した乳癌肝転移の1、2、5年生存率の発表とよく相関する: それぞれ、77-100％、50-86％、9-61％であった。 大腸癌の肝転移の生存率も同程度である。 今回の患者集団における平均全生存率も、乳がんを含む非大腸非神経内分泌腫瘍の肝転移切除術に関する文献に記載されている32-45ヶ月、乳がん26-63ヶ月と一致する。 乳癌肝転移切除後の術後ベネフィットは、無病生存期間によってよりよく反映されるかもしれない。 このエンドポイントがないことは、レトロスペクティブな解析でデータが不完全であったため、本研究の限界である。 最近の研究では、平均無病生存率は14-34カ月、それに対応する全生存率は43-58カ月であったと報告されている。

R0切除した本シリーズは、外科的探査のみの患者さんと比較して、有意に高い生存率を示しました。 これは，乳癌を含む非大腸非神経内分泌腫瘍の研究でも観察されており，乳癌． 全体として、切除／摘出のみの前と後では腫瘍の質量が異なるため、これは驚くべきことではありません。 最近の文献レビューでは、乳癌肝転移における切除の有用性が示されており、化学療法のみの患者の生存期間中央値が18ヶ月であるのに対して、38ヶ月であった. このレビューの主な限界は、切除患者集団においても選択された患者であることである。 この点に関するプロスペクティブ・ランダマイズコントロールスタディーはまだ見つかっていない。 一般に、乳癌肝転移患者の予後は悪く、生存期間中央値は6-14ヶ月である。

原発乳癌の手術から肝転移の切除までの期間中央値は、我々の患者では55ヶ月であり、乳癌を含む非大腸非神経内分泌腫瘍の患者では36-41ヶ月、乳癌の患者では19-75ヶ月という既知の文献とまたよく相関している。 乳癌や大腸癌を含む非直腸性非神経内分泌腫瘍の既知のデータによると、この間隔の長さは、上記の引用文献のいくつかには記載されていなかったが、我々の患者においてやや有意な予後因子である。 従って、乳癌の局所再発の予後もこの時間間隔に影響を受ける。

本研究で生存率にさらに有意な影響を与えた因子は原発乳癌のTステージとNステージであった。 しかし、原発巣のステージに関するデータは、参考文献の中で議論のあるところである。 一方、原発巣の病理組織学的悪性度が良好であることは、統計学的に最も良好な予後因子であることが証明されており、これは乳癌の局所再発の検討で既に観察されていたことである。 一方、肝転移では原発乳癌のグレードは関係ないとする文献もあります。

原発乳癌のホルモン受容体の状態は、ある研究では関係があるようですが、他の著者では拒否しています。 残念ながら、私たちの研究グループではこの質問に答えることができない。 この時点での我々の限られたデータは、異なる施設での原発性乳癌の治療と、原発性手術と肝臓手術の間隔が17年までであったことに起因している。 乳癌肝転移患者の生存期間は乳癌のサブタイプに影響され、トリプルネガティブ乳癌の患者さんが最も短いですが、原発乳癌の受容体の状態は必ずしも転移巣で同じではありません。 レセプターの変換は比較的まれですが、特に肝転移では起こります . 従って、肝転移を起こした乳癌患者の受容体の状態は、肝切除の候補を選択するための良い指標とはならない。 さらに、乳癌の転移部位によって免疫組織化学的な表現型が異なる多様な発現パターンが存在する . 一方，乳癌の生物学的サブタイプは，特定の部位に初回遠隔転移を生じさせる傾向がある． 転移巣の数や大きさの影響に関する報告には賛否両論がある。 切除が可能であれば，切除範囲や術中の転移分布は予後と無関係であった。 大腸手術の切除範囲に関しては、正反対のことを述べている文献もある。 術前輸血は、我々の研究でも、さらに別の研究でも予後を左右するものではなかった

局所再発の既往は、以前の研究では我々の患者の予後と差がなかったが、予後を悪化させることも示されている。 しかし、乳癌の局所再発患者には予後が良好なサブグループが存在するため、本研究では患者を選択した可能性がある。 全体として、局所再発患者の3年および5年生存率はそれぞれ67％および42％であり、これらの患者の57％が転移を生じている 。 我々の研究結果とは対照的に、肝転移の再発は予後不良因子であると以前報告されている。 基礎となる癌の腫瘍生物学が異なること、原発性乳癌から肝転移までの病歴や時間間隔が異なること、化学療法だけでなく内分泌治療の先行も異なること、手術のアプローチが異なることなどから、必然的に不均質性が生じてしまう。 また、転移巣切除前の化学療法への反応性が、良好な転帰を規定する主要な予後因子であるとする研究もある。 R1/2切除の比率は文献によって異なる。 これらの患者の割合が高い研究では、肝転移の再発が最大で33％であると述べられている。 6466>

現在進行中の議論では、乳癌は通常全身性疾患と考えられており、婦人科医や腫瘍医が局所治療に関して控えめな立場であることが説明されています。 乳癌の孤立性肝転移を切除した患者の生存率は、化学療法単独と比較して向上しており、この治療法を賞賛しています。 肝切除後の補助療法との併用では、大腸癌肝転移の場合と同等の結果が得られる。 また、乳がん肝転移患者の平均生存期間が6-14ヶ月であることも重要な点です。 したがって、乳癌の再発が疑われる場合、腫瘍の再発が予想され、手術療法が適応となる可能性を考慮し、肝臓に焦点を当てた新たなステージングを行うべきであるというのが、我々の意見である

この研究の結果は、乳癌肝転移のある特定の患者群に完全外科的切除のメリットがあることを示している。 この利益は、低い罹患率と死亡率で得られるものであった。 さらに，いくつかの予後因子が同定された。 私たちの知る限り、原発性乳癌の悪性度が孤立性肝転移の強力な予後因子であることが初めて示された

5. 結論＜2338＞＜369＞乳癌肝転移の切除は、選択された患者において実行可能で安全である。 我々の研究グループでは、良好な転帰をもたらす術前・術中の予後因子をいくつか見出すことができた。 その中には併用するものもあれば、先に述べたものとは逆のものもあるが、R0切除の達成は唯一、文書化された一貫した予後因子である。 R0切除が可能であれば、乳癌肝転移の数や大きさ、原発性乳癌の特徴などを考慮しても特に制限はない。 プロスペクティブ・ランダマイズ評価はまだ保留されているが、乳癌肝転移患者の選択的治療において、肝切除は化学療法のみと比較してより良い結果をもたらすため、多剤併用療法の一部であるべきである。 また、ネオアジュバント、アジュバントホルモン療法、化学療法は、手術の際に検討することで、予後をより良くすることができます。

Authors’ Contribution

Malte WeinrichとChristel Weißはこの仕事に等しく貢献した。

Acknowledgement

The authors thanks to Mrs. B. Kopp (Department of General, Visceral, Vascular and Pediatric Surgery, University Hospital of the Saarland, Homburg/Saar, Germany) for updating the liver data bank.

この記事は、Mr.