Abstract
Background。 同種充填赤血球（PRBC）に含まれる白血球は，輸血に伴う特定の有害反応の原因となっている。 Leukoreductionとは，すべての血液製剤に含まれる白血球を，あらゆる患者タイプに対して確立された安全レベル以下に除去することである。 この系統的レビューでは、主要な心臓血管外科手術を受ける患者における感染症および死亡を予防するための同種白血球除去（LD）PRBC輸血の臨床的有効性を評価する。 方法 主要な心臓血管外科手術を受け、LD-PRBCを輸血された患者を登録した無作為化対照試験（RCT）を検索した。 データは抽出し，Cochraneガイドラインに従ってバイアスのリスクを評価した。 また，追加試験の実施の必要性を評価するために，TSA（trial sequential analysis）を用いた。 エビデンスの質はGRADEアプローチにより評価した。 結果 7件の研究が適格基準を満たした。 エビデンスの質は、いずれのアウトカムにおいても中程度と評価された。 LD-PRBC群と非LD-PRBC群を比較したあらゆる原因による死亡のリスク比は、0.69（CI 95％＝0.53～0.90；I2＝0％）であった。 同じ比較群における感染症のリスク比は0.77（CI 95% = 0.66 to 0.91、I2 = 0%）であった。 TSAはこのアウトカムにおいて決定的な結果を示した。 結論 PRBC輸血を必要とする主要な心臓血管外科手術を受ける患者において、死亡と感染を予防するために白血球除去をルーチンに使用することを支持するエビデンスが見出された。 感染症については，十分かつ決定的なエビデンスであり，さらなる臨床試験は必要ないことが示唆された
1. はじめに
輸血は生命や健康を脅かす状態を短期的に解決するために実施される急性介入である。 全血から血漿を除去したパケット赤血球（PRBC）は、組織の酸素化を回復するために赤血球の輸注を必要とする貧血患者に輸血するために一般的に使用されています。 しかし、PRBC輸血は、感染性および非感染性の有害事象のリスク上昇と関連しており、最も一般的なものは、非溶血性熱性輸血反応、多血患者に認められるヒト白血球抗原（HLA）同種免疫および血小板不応性、ならびに白血球向性ウイルスの感染である。 輸血後合併症の予防策として一般的に用いられているのが、白血球除去、すなわち白血球（WBC）を意図的にほぼ99.99%まで減らしPRBCとする方法である。 現在の基準では、PRBCの残存白血球は、FDAでは＜6840＞5×106個/単位、欧州評議会では＜6840＞1×106個/単位であることが要求されている。 心臓手術は、毎年行われる輸血の中で大きな割合を占めている。 冠動脈バイパス術（CABG）に弁膜症などの大手術を組み合わせた手術では、輸血率が7.8％から92.8％と報告されている
大手術では輸血が必要ですが、いくつかの研究では輸血には悪影響もあるとされています。 上記の理由を考慮すると、この手術集団のサブグループは、輸血の有効性と安全性を分析する上で特別な関心を持たれている。 心臓手術は、組織外傷、虚血再灌流障害、血液表面接触と関連していることが、いくつかの研究によって示されている。 これらの臨床環境は、全身的な影響と炎症メディエーターの放出を誘発し、それらは全身性炎症反応症候群（SIRS）、多臓器不全症候群（MODS）、感染症、術後合併症の発症に関与していると考えられています。 さらに、心臓手術ではPRBCが頻繁に輸血され、これらの輸血は心臓手術後の感染症および死亡率のリスク上昇と（用量依存的に）関連することが分かっている ……。 PRBC中の同種白血球の存在は、おそらく心臓手術後の炎症反応に発展して基本的な役割を果たすと仮定されるが、この関連を明らかにするメカニズムが何であるかは明らかでない。 この推論を支持するものとして、Bilginらは、同種白血球含有輸血を受けた心臓弁膜症患者では、白血球除去輸血と比較して、術後期間中に炎症性メディエーター（IL-6やIL-10など）の濃度が高いことを発見した 。 3981>
以前のあるレビューでは、あらゆる種類の手術を受ける患者において、輸血関連急性肺障害（TRALI）の予防、死亡率および感染性または非感染性合併症の減少に対する白血球除去PRBCの有効性を支持する明確な証拠はないと報告されました。 しかし、異なるタイプの集団（腫瘍、外傷、心臓手術患者）が含まれているため、プールされた推定値にはかなりの異質性が認められ、外科手術患者の特に関連するサブグループでの有益な効果の検出を妨げている可能性がある。 そこで，本レビューの目的は，重大な出血を被る可能性が高く，その結果，血液製剤の輸血を受ける確率が非常に高い主要な心臓血管外科手術を受ける患者におけるLD-PRBCの効果を評価することであった。 方法
無作為化臨床試験（RCT）のシステマティックレビューを行った。 プロトコルはシステマティックレビュープロトコルの国際的な前向き登録であるPROSPEROに登録した（登録番号：CRD42018103104）
2.1. Inclusion and Exclusion Criteria
レビューに含めるには、以下の基準を満たす必要があった：LD-PRBCと非LD-PRBCの比較を目的とし、同種PRBCを必要とする大規模心臓血管外科手術（弁手術、心臓バイパス、動脈瘤修復など）を受けるあらゆる年齢の患者に対して行われた無作為対照試験である。 さらに、研究では、あらゆる原因による死亡とあらゆる原因による感染症（特定せず）の結果を報告する必要があった。 他のデザインの研究や、他の血液成分で輸血された患者を主要な介入として含む研究は除外した。 検索戦略
Cochrane Injuries Group Specialized Register，the Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL，the Cochrane Library），MEDLINE（OVID1946～現在），EMBASE（Elsevier），LILACS，臨床試験登録（http://www.clinicaltrials.gov），WHO International Clinical Trials Registry Platform（http://apps.who.int/trialsearch/） で精緻な電子検索を実施した。 2018年6月10日に最新の検索を行った（詳細は補足資料（こちら）を参照）
2.3. スクリーニング、データ抽出、バイアスリスクの評価
2人のレビュー著者は、検索で取得したすべてのタイトルと抄録を選択基準に照らして独立してスクリーニングし、必要に応じてフルテキストを入手した。 組み入れ・除外の決定はすべてコンセンサスにより行われた。 データ抽出は二重に行い，含まれる研究のバイアスリスク（RoB）評価は，Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .に記載されている領域ベースの評価方法に従って行った。
白血球除去PRBCの効果に関する結論を確定するためのサポートとして、「Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
2.4」に記載の方法と推奨に従って、証拠の質を評価するGRADEアプローチにより「Summary of Findings」表を作成した。 統計解析＜1780＞＜3812＞我々は、メタ解析におけるデータプールのために、研究間の統計的異質性を考慮し、より保守的な効果の推定につながるランダム効果モデルのアプローチを用いて、リスク比（RR）と対応する95％信頼区間（CI）によりあらゆる原因による死亡とあらゆる原因による感染症の治療プール効果を算出した。 メタ分析における統計的異質性は、I2統計量を用いて推定した。 これらの解析はすべてRevMan 5.3を用いて行った。
結論とメタ解析の必要情報量の算出におけるランダムエラーのリスクを減らすため、あらゆる原因による死亡とあらゆる原因による感染について必要情報量を推定するために試験順序解析（TSA）を使用した。 この解析により、必要な情報量に達する前に、有益性、有害性、無益性の調整済み統計的閾値が利用できるようになった。 この方法を用いることで、疎なデータや蓄積されたデータの反復試験によるタイプIやタイプIIのエラーのリスクを抑制することを目指した。 結果
3.1. 文献検索結果
当初、2018年6月まで更新された検索戦略から7,999件、さらに他のソースから4件のレコードを特定しました。 重複を除去した後、4,022件を手動でスクリーニングし、3,993件のレコードをタイトルと抄録から除外した。 29件の研究のフルテキストをレビューし、そのうち22件を除外した。 最終的に、3,154人が参加した7件のRCTのみが本報告書の質的・量的分析に含まれた（図1）。
収録された7つの研究のうち、2つは抄録のみ入手可能であった。 3つの研究はオランダで実施された(60%)。 すべての研究が平均年齢60歳以上の成人患者を対象としていた。 白血球減少過程は7つの研究のうち3つでしか記述されておらず，3つの異なる基準（1.2 ± 1.4 × 106，5 × 106，0.15 ± 0.02 × 106，単位当たり白血球数）を用いていた。
輸血患者のサンプルサイズは白血球減少群で38～304（平均189），比較群で31～303（平均207）であった。 van Hilten 2004研究では，動脈瘤修復術を受けた患者のみを対象とし，消化器腫瘍手術は除外した。 van de Watering 1998試験では、白血球除去群にstored-filtered（SF）群、比較対照群にpacked cells（PC）群が含まれている。 表1は、対象となった研究の主な特徴を示している。 バイアスリスクについては、研究報告書に詳細が記載されていないため、ほとんどの研究が選択バイアス（ランダムシークエンス生成と割付隠蔽）に関して「リスク不明」と評価された。 参加者、担当者、アウトカム評価者の盲検化については、1件の研究のみバイアスの「低リスク」と評価された。 van Hilten 2004で示された転帰データの欠損は、主要転帰に関連する可能性が高いため、バイアスの「高リスク」であるとみなした。 また、3件の研究については、その他のバイアスの「リスクが不明確」であると判断した。
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RBCs = red blood cellsのこと。 LD：白血球除去群、C：比較対照群。
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3.3. 対象Death from Any Cause
このシステマティックレビューのアウトカムの一つである「あらゆる原因による死亡」の信頼性を判断するためにTSA分析を行った（図3）。 LD-PRBCと対照のnon-LD-PRBCを比較したTSAでは、もっともらしい効果を確実に検出するために必要な最適な情報量は5,187例であることが示された。 しかし、これまでに2,771人（53.4%）の患者が収集されていた。 全試験の累積 Z カーブは従来の境界を越えていたが、試験順次モニタリングの境界は越えていなかった。 TSAのα-spending調整済み95％CIは効果なしと重複した（それぞれRR 0.49とRR 1.02）；したがって、TSAはあらゆる原因による死亡を予防するLD-PRBCの真の効果について結論を出さない結果となった。 したがって、あらゆる原因による死亡のアウトカムについては、より多くのRCTが必要である（図3）。 GRADE基準では、エビデンスの質は中程度～低レベルであった（表2）。
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比較群の想定リスクと介入の相対効果（およびその95％信頼区間）に基づいて介入群におけるリスク（および95％CI）を算出したもの。 CI：信頼区間，RR：リスク比。 エビデンスの全体的な確実性は、4つまたは3つのカテゴリー（高、中、低、および/または非常に低など）およびGRADEワーキンググループが使用した定義と一致する各カテゴリーの定義を使用して、重要な結果ごとに評価されるべきである。 a1つの研究では消耗バイアスのためにバイアスのリスクが高い；別の研究ではバイアスのリスクが高い状態で他のリスクがある；3つの研究では無作為配列の生成および割付隠蔽におけるバイアスのリスクが不明瞭であるのでダウングレードされる。 bバイアスのリスクが高いため格下げ；1つの研究は消耗バイアスのためバイアスのリスクが高い；もう1つの研究はランダムシーケンスのバイアスのリスクが高い；5つの研究はランダムシーケンスの生成と割付隠蔽のバイアスのリスクが不明確
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表2
3.4. 対象感染症
我々は、この系統的レビューの結果の一つ、あらゆる原因による感染について信頼度を判断するためにTSAを実施しました。 LD-PRBCと非LD-PRBCを比較したTSAでは、もっともらしい効果を確実に検出するために必要な最適な情報量は1,315人であることが示された。 しかし、1,852人の累積データは、算出された最適な情報量の100％以上を構成していた。 全試験の累積Z曲線は、従来の境界線だけでなく、試験順次モニタリングの境界線も越えていた。 TSAのα-spending調整済み95％CIは、効果なしゾーン（RR 1.0）に重ならず、潜在的な利益（それぞれRR 0.65およびRR 0.93）と一致する。したがって、TSAは、あらゆる原因による感染を予防するLD-PRBCの真の効果について結論の出た結果をもたらすものであった。 したがって、あらゆる原因による感染というアウトカムに関しては、これ以上の RCT は必要ない（図 5）。 GRADEの基準では、エビデンスの質は中程度であった（表2）。
この系統的レビューにおいて、LD-PRBCを輸血された心臓血管の大手術を受けた患者は、感染症とあらゆる原因による死亡のリスクの減少から恩恵を受ける可能性があることを示した。 最初のアウトカムの確実性は、利用可能な一連のエビデンスの質によって中程度であるが、TSA分析によって決定的である。
血液製剤の減量に関連した術後感染症や死亡に関するレビューやメタアナリシスが過去にいくつか実施されている。 しかし、我々が知る限り、特に心臓血管の大手術を受ける患者に焦点を当てたTSAのシステマティックレビューやメタアナリシスはまだ発表されていない。
以前発表された、輸血を必要とするすべてのタイプの外科患者においてLD-PRBCと非LD-PRBCを比較したCochrane系統的レビューでは、感染症（10試験、6,709例）および全死亡（9試験、6,485例）のリスクが有意ではない減少が示された。 しかし、これらの結果は、有意な異質性によって制限されていた。 これらの知見は、そのレビューに含まれる集団が非常に異質であり、関心のある特定のサブグループにおける介入の効果を隠している可能性があるため、部分的に我々の結果と矛盾している。 対照的に、我々の研究は特に心臓血管の大手術を受けている患者に焦点を当てたものである。 この手術は、大腸や胃腸の手術に比べて患者一人当たりのPRBC輸血量が多く、また、心肺バイパスによってすでに活性化された炎症系に白血球が輸血されるという事実と関連している 。 3981>
一方、他のシステマティックレビューの結果は、我々の結果と一致している。 あるシステマティックレビューでは，術後感染症のリスクが50％減少することが示され，「輸血を受けた患者のみ」を分析した別のレビューでは，術後感染症のリスクが40％減少し，死亡率については統計的に有意な減少が見られなかった． しかし、これらの2つのレビューにはいくつかの限界がある。 これらの研究では、LD-PRBC細胞以外の血液成分を介入として用いた研究や、非ランダム化研究が含まれている。 さらに、研究間の異質性は考慮されておらず、含まれる研究のバイアスのリスクは適切に評価されていない。 さらに、いくつかの関連する研究は含まれておらず、主要な心臓血管手術を受けている患者は独立して評価されていない。 最後に，前述のいずれのレビューも，算出されたすべてのメタアナリシスにおいて，データが少ないことによるタイプIおよびタイプIIエラーのリスクと，蓄積されたデータの反復試験を制御するために，試験順次分析を実施していない
日常臨床へのこの証拠の適用性は，いくつかの理由で制限されている。 まず、外部妥当性は、このレビューに含まれているのと同じ主要な心臓血管外科手術を受けた患者に限定される可能性がある。 第二に，同定された研究は，結果を解釈する際に考慮する必要がある赤血球輸血の実施に関連するいくつかの要因，例えば，コインターベンションとしてLDまたは非LD血小板を使用したか，LDのタイミング（保存前-保存後），使用したフィルターの種類などを適切に報告していない。 第三に，主要な心臓血管外科手術における輸血単位数は，他の外科的および非外科的輸血臨床環境と比較してほとんどの症例で大量であり，したがって主要な心臓血管外科手術を受けた患者は輸血後合併症を被る可能性が高い。 最後に，各研究では感染症の定義が異なっており，死亡率は異なる期間（30日，60日，90日，最長12カ月）で評価された。
現在，ほとんどの先進国では普遍的なLD-PRBCを推奨している。 しかし、LD-PRBCの直接費用やその他の関連費用（すなわち、白血球除去PRBCと非白血球除去PRBCの二重在庫の維持に関連する費用）など、この手順に関連する高い費用は、特別な注意を払うことに値する。 この報告書の最大の強みは、すべてのプロセスにおいてCochrane systematic reviewの方法論を適用したことである。 しかし、心臓血管の大手術を受ける患者における感染とあらゆる原因による死亡の予防のためにLD-PRBCを評価したすべての発表済み研究を含めるよう努力したにもかかわらず、すべての研究が確認されたわけではない可能性がある。 Bilgin 2004およびConnery 2005の研究では、共同介入として血小板の使用が報告されており、これが解析における交絡因子として介入している可能性がある。 Kremkeらの研究では、CABGにおける血小板輸血は術後死亡率の上昇と関連しないと結論付けている；逆に、Manganoの研究では、周術期の血小板輸血と術後死亡率の上昇との間に強い関連があることを観察した。 心臓血管外科手術における血小板の効果はまだ明らかではないが，血小板の使用は一般的であるため，血小板を使用した研究を含めることにし，今後の研究においてこの変数を分析することを推奨する。 我々のレビューで確認された試験数が少ないため，出版バイアスが懸念される。 しかし，TSA分析により，感染症合併症の予防という点で有益な効果を示すために，追加のRCTを実施する必要はないことが示された
5. 結論
主要な心臓血管外科手術を受ける患者において、あらゆる原因による感染を予防するために、白血球除去術をルーチンに使用することを支持する明確なエビデンスが存在する。 TSA分析に基づくと，感染症合併リスク低減効果を評価するために，さらにRCTを実施する必要はない。 このアウトカムについては、エビデンスの質は中程度であり、したがって確実性も中程度である。 あらゆる原因による死亡に関しては、主要な心臓血管外科手術を受けている患者におけるLD-PRBCの有益な効果も観察されたが、我々の知見を確認するためにさらなるRCTが必要である。 LD-PRBCがまだ普遍的に実施されていない、および/または、処置のコストが障壁となりうる中低所得国において、特にさらなる研究が正当化されるかもしれない」
Disclosure
Daniel Simancas-Racines は、スペイン、バルセロナ自治大学小児科、婦人科、産科、予防医療部門の博士候補である。
Conflicts of Interest
著者らは、本論文の発表に関して利益相反がないことを宣言する。
Acknowledgements
この研究はUTE大学の支援を受けた。
補足資料
付録1：詳しい検索方法について。 (補足資料）