ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）編集
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）は、ヌクレオソームのヒストン尾部をアセチル化する酵素ファミリーであり、HATとも呼ばれる。 この、他の修飾は、細胞環境の変化する状態に基づいて発現される。 アセチル化能を持つタンパク質は数多く記録されており、ある時期から、タンパク質間の配列の類似性に基づいて分類されるようになった。 この類似性は、同じファミリーのメンバー間では高いが、異なるファミリーのメンバーではほとんど類似性を示さない。
GNATファミリーEdit
General Control Non-Derepressible 5 (Gcn5)-related N-Acetyltransferases (GNATs) はアセチル化能力を持つ多くの研究対象ファミリーの1つである。 このスーパーファミリーは、SAGA, SLIK, STAGA, ADA, A2複合体に含まれる因子Gcn5、Gcn5L、p300/CREB結合タンパク質関連因子（PCAF）、Elp3、HPA2、HAT1が含まれる。 GNATファミリーの主な特徴として、約160残基のHATドメインと、アセチルリシン標的モチーフであることが判明しているブロモドメインが保存されている。 Gcn5 は、複合体の一部である場合、基質をアセチル化することが示されている。 リコンビナントGcn5は、ヌクレオソームのH3ヒストンのアセチル化に関与していることが判明している。 また、他の複合体に関与している場合には、H2BやH4ヒストンのアセチル化にも関与していることが分かっている。 PCAFは、HATタンパク質として働き、ヒストンをアセチル化する能力を持ち、転写に関連する非ヒストンタンパク質をアセチル化し、筋形成、核受容体を介した活性化、成長因子シグナルによる活性化など多くのプロセスでコアクチベーターとして働くことができる。
MYSTファミリー編集
MOZ (Monocytic Leukemia Zinc Finger Protein), Ybf2/Sas3, Sas2, Tip60 (Tat Interacting Protein) はMYSTファミリーを構成し、アセチル化能力を示す別のよく知られたファミリーである。 このファミリーには、Sas3、SAS関連必須アセチルトランスフェラーゼ（Esa1）、Sas2、Tip60、MOF、MOZ、MORF、HBO1が含まれる。 このファミリーのメンバーは、遺伝子の活性化や抑制だけでなく、発生にも影響する多機能性を持っており、ヒトの病気にも関係している。 Sas2とSas3は転写の抑制に、MOZとTIF2は白血病のトランスクローション産物の形成に、MOFはショウジョウバエの用量補償に関与している。 また、MOFは、減数分裂のレプトテンからパキティテン期におけるH2AXリン酸化の拡大に関与し、マウスの精子形成に影響を及ぼしていると言われています。 このファミリーのHATドメインは約250残基であり、システインリッチドメイン、亜鉛結合ドメイン、N末端クロモドメインを含んでいます。 MYSTタンパク質は、酵母ではEsa1、Sas2、Sas3、ショウジョウバエやマウスではMOF、ヒトではTip60、MOZ、MORF、HBO1が見つかっている。 Tip60は遺伝子転写の制御に、HBOはDNA複製に、MORFは遊離ヒストン（特にH3、H4）とヌクレオソームヒストンのアセチル化に関与していることが分かっている。
p300/CBPファミリー編集
Adenoviral E1A-associated protein of 300kDa (p300) and the CREB-binding protein (CBP) makes up the next family of HATs.は、p300の次のファミリーである。 このHATファミリーは、約500残基のHATドメインを持ち、ブロモドメインと3つのシステイン・ヒスチジンリッチドメインを持ち、タンパク質相互作用に役立っている。 これらのHATは、ヌクレオソーム内の全てのヒストンサブユニットをアセチル化することが知られている。
その他のHAT 編集
アセチル化能力を持つが、先に述べたファミリーとは構造が異なるタンパク質が他にもある。 一つはステロイド受容体コアクチベーター1（SRC1）と呼ばれるHATで、タンパク質のC末端にHATドメインがあり、基本ヘリックス-ループ-ヘリックス、PAS AとPAS Bドメイン、中央にLXXLL受容体相互作用モチーフがあります。 もう一つはATF-2で、転写活性化（ACT）ドメインと塩基性ジッパーDNA結合（bZip）ドメインを持ち、その間にHATドメインがある。
ヒストン脱アセチル化酵素（HDACs）編集
ヒストン脱アセチル化酵素（HDACs）を分類すると、全部で4つのクラスに分けられる。 クラスIには、HDAC1、2、3、8が含まれる。 クラスIIは、クラスIIAとクラスIIBの2つのサブグループに分けられる。 クラスIIAにはHDAC4、5、7、9が含まれ、クラスIIBにはHDAC6、10が含まれる。 クラスIIIにはサーチュインが含まれ、クラスIVにはHDAC11のみが含まれる。 HDACタンパク質のクラスは、クラスI HDACについてはRpd3、Hos1およびHos2、クラスII HDACについてはHDA1およびHos3、クラスIII HDACについてはサーチュインとの配列相同性との比較に基づいて分割およびグループ化されている。
Class I HDACsEdit
HDAC1 & HDAC2Edit
HDAC1 & HDAC2 は第1クラスのHDACsで、互いに最も近縁な存在である。 両HDACの全体配列を解析した結果、その類似性は約82%であることが判明した。 これらの酵素は単離された状態では不活性であることから、脱アセチル化酵素としての能力を発揮するためには補酵素を取り込まなければならないという結論に至り、この補酵素を取り込まない限り、HDACは活性化されないと考えられている。 HDAC 1 & 2が取り込まれる可能性のあるタンパク質複合体は主に3つある。 これらの複合体には、Sin3（その特徴的なタンパク質mSin3Aから命名）、Nucleosome Remodelling and Deacetylating complex（NuRD）、およびCo-RESTが含まれる。 Sin3複合体とNuRD複合体は、いずれもHDAC1、2、Rb-associated protein 48（RbAp48）、RbAp46を含み、それぞれの複合体のコアを構成している。 しかし、最大限の活性を発揮させるためには、他の複合体も必要であろう。 HDAC1および2は、Yin and Yang 1（YY1）、Rb binding protein 1およびSp1などのDNA結合タンパク質に直接結合することもできる。 HDACs 1および2は、p21を含む主要な細胞周期遺伝子において制御的役割を発現することが見出されている
これらのHDACsの活性は、リン酸化によって影響を受けることがある。 リン酸化量が増加する（高リン酸化）と脱アセチル化酵素活性が上昇するが、HDAC1と2、HDAC1とmSin3A/YY1間の複合体形成は分解される。 リン酸化量が通常より少ない場合（低リン酸化）、脱アセチル化酵素の活性は低下するが、複合体形成の量は増加する。 変異体研究の結果、主要なリン酸化はSer421とSer423の残基で起こることがわかった。 実際、これらの残基を変異させると、脱アセチル化活性の量が劇的に減少することがわかった。 このリン酸化状態の違いは、脱アセチル化の発現が過不足なく行われるように、リン酸化レベルを最適に保つための工夫であると考えられる。 HDAC1、2は核にのみ存在することが確認されている。 HDAC1ノックアウト（KO）マウスでは、胚発生時にマウスが死亡し、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（CDKI）p21とp27の産生は激減するが発現は増加することが判明した。 他のクラスI HDACの発現を上昇させても、HDAC1の喪失を補うことはできなかった。 HDAC1の欠損から回復できないことから、研究者は、各HDACには機能的な独自性があると同時に、因子間の制御的なクロストークが存在すると考えている
HDAC3Edit
HDAC3はHDAC8と最も近い関係にあることが判明している。 HDAC3はC末端に非保存領域を持ち、この領域は脱アセチル化酵素活性と同様に転写抑制に必要であることが明らかになった。 また、核局在シグナル（NLS）と核輸出シグナル（NES）と呼ばれる2つの領域が存在する。 NLSは核内で作用するシグナルとして機能し、NESは核外で作用するHDACで機能する。 HDAC3が両方のシグナルを持つということは、HDAC3が核と細胞質の間を行き来していることを示唆している。 HDAC3は、細胞膜との相互作用も見つかっている。 HDAC3が活性化するためには、Silencing Mediator for Retinoic Acid and Thyroid Hormone（SMRT）受容体とNuclear Receptor Co-Repressor（N-CoR）因子が利用される必要がある。 その際、HDAC4、5、7と共沈する能力を獲得している。 HDAC3は、HDAC関連タンパク質（HDRP）と複合体化していることも確認されている。 HDACs 1と3はRb-RbAp48の相互作用を仲介することが分かっており、細胞周期の進行に機能していることが示唆されている。 HDAC3は幹細胞の自己複製にも関与し、有糸分裂では転写に依存しない役割を示す。
HDAC8Edit
HDAC8はHDAC3と最も似ていることが分かっている。 その大きな特徴は、中央にNLS領域を持つ触媒ドメインである。 このHDACは、2.0kbと2.4kbの2種類の転写産物が見つかっている。 他のHDAC分子と異なり、精製すると酵素活性があることが確認された。 現時点では、発見されたばかりであるため、コ・レプレッサー・タンパク質複合体によって制御されているかどうかはまだわかっていない。
Class II HDACsEdit
Class IIAEdit
Class IIA HDACsにはHDAC4、HDAC5、HDAC7およびHDAC9が含まれる。 HDAC4と5は互いに最もよく似ており、HDAC7はその両方に類似していることが分かっている。 HDAC9には、HDAC9a、HDAC9b、HDAC9c/HDRPの3つの変異体が発見されており、さらに多くの変異体が疑われている。 HDAC9の変異体は、他のクラスIIA HDACsと類似していることが判明している。 HDAC9の場合、スプライシングバリアントは、細胞内の発現レベルを分化させるための「ファインチューニング機構」を作り出す方法と見ることができる。 異なる細胞種は、HDAC9酵素の異なるアイソフォームを利用することで、異なる形態の制御を可能にすると考えられる。 HDAC4、5、7は、触媒ドメインがNLS領域とともにC末端にあるのに対し、HDAC9は触媒ドメインがN末端に位置している。 しかし、HDAC9の変異体であるHDAC9c/HDRPは触媒ドメインを持たないが、HDAC4および5のN末端と50%の類似性を持つ。
HDAC4、5および7については、C末端結合タンパク質（CtBP）、筋細胞増強因子2（MEF2）および14-3-3に結合する保存性の結合ドメインが発見されている。 3つのHDACはいずれも、DNA結合転写因子として筋分化に必須な役割を持つ筋原性転写因子MEF2を抑制するように働く。 HDACがMEF2に結合すると筋分化が阻害されるが、Ca2+/カルモジュリン依存性キナーゼ（CaMK）の作用により、HDAC部分がリン酸化されてHDAC/MEF2複合体が解離すると、この状態は回復することができる。 これらは、筋肉や軟骨組織における細胞肥大と同様に、筋肉制御分化における細胞肥大に関与していることが確認されている。 HDAC5および7は、筋分化制御時にHDAC4と対立して、適切な発現量を保つように働くことが示されている。 また、これらのHDACは、核内のSMRT/N-CoR因子への共募集因子としてHDAC3と相互作用しているという証拠もある。 HDAC3酵素の欠損は不活性化につながることが示されており、研究者は、HDAC4、5および7が、核内にあるHDAC3を含むHDAC複合体へのDNA結合リクルーターの組み込みを助けると信じている。 HDAC4をノックアウトしたマウスは、軟骨細胞の肥大が顕著で、極端な骨化により死亡する。 HDAC7は、Nur77依存性のアポトーシスを抑制することが示されている。 この相互作用は、T細胞のクローン拡大における役割につながる。 HDAC9のKOマウスは心肥大に苦しむことが示されており、これはHDAC9と5のダブルKOマウスで悪化している
Class IIBEdit
Class IIB HDACにはHDAC6とHDAC10がある。 この2つのHDACは全体的な配列が最も近縁である。 しかし、HDAC6の触媒ドメインはHDAC9に最も類似している。 HDAC6の特徴は、2つの触媒ドメインを互いにタンデムに含んでいることである。 また、C末端にはHDAC6-, SP3, Brap2-related zinc finger motif (HUB) ドメインがあり、ユビキチン化に関連した機能を示すことから、このHDACは分解されやすいことも特徴である。 HDAC10には2つの触媒ドメインもある。 N末端には1つの活性ドメインがあり、C末端にはNESドメインとともに触媒ドメインと推定されるものが存在する。 また、HDAC10には2つのRb結合ドメインが見つかっており、細胞周期の調節に関与している可能性が示唆されている。 HDAC10には2種類の変異体が見つかっており、どちらも長さがわずかに異なっている。 HDAC6は、チューブリンに作用する唯一のHDACであり、チューブリン脱アセチル化酵素として働き、微小管依存性の細胞運動の制御に役立つことが示されている。 主に細胞質に存在するが、HDAC11と複合体を形成して核に存在することが知られている。 HDAC10は、HDAC1、2、3（またはSMRT）、4、5および7に作用することが確認されている。 また、HDAC6ともわずかに相互作用している可能性が示されている。 このことから、HDAC10は脱アセチル化因子としてよりもむしろリクルーターとして機能しているのではないかと研究者は考えている。 しかし、HDAC10を用いた実験では、確かに脱アセチル化活性を示した。
Class IV HDACsEdit
HDAC11Edit
HDAC11はHDAC3および8に関連するとされているが、その全体の配列は他のHDACとはかなり異なっており、独自のカテゴリーに属していることが分かる。 HDAC11は、N末端に触媒ドメインを持つ。 NurdやSMRTのようなHDAC複合体には組み込まれていないことから、HDAC11自身が特別な機能をもっている可能性がある。 また、HDAC11は主に核内に留まることが分かっている
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