5.1 心血管血栓症
COX-2 選択的および非選択的NSAIDsの最大3年間の臨床試験では、心筋梗塞（MI）や脳卒中など、致命的となる可能性のある重大な心血管系の血栓症リスクの上昇が示されています。 入手可能なデータに基づくと、CV血栓イベントのリスクがすべてのNSAIDsで同程度であるかどうかは不明です。 NSAIDsの使用によって生じるベースラインからの重篤な血栓性イベントの相対的な増加は、既知のCV疾患またはCV疾患の危険因子を持つ人と持たない人で同様であると思われます。 しかし、既知のCV疾患または危険因子を持つ患者は、ベースライン時の割合が高いため、過剰な重篤なCV血栓性イベントの絶対発生率が高くなりました。 いくつかの観察研究では、この重篤な血栓性イベントのリスク増加は、治療開始後数週間という早い時期に始まっていることがわかりました。 血栓症リスクの増加は、高用量で最も一貫して観察されています。
ナサミド治療患者における有害なCVイベントの潜在的リスクを最小化するために、可能な限り短い期間、最小有効量を使用することです。 医師および患者は、過去にCV症状がなかったとしても、治療期間全体を通じて、そのような事象の発生に注意を払う必要があります。 1230>
アスピリンの同時使用がNSAID使用による重篤な血栓性イベントのリスク上昇を軽減するという一貫したエビデンスはない。 アスピリンとジクロフェナクなどのNSAIDの同時使用は、重篤な胃腸（GI）イベントのリスクを高める。
冠動脈バイパス術（CABG）後の状況
CABG術後最初の10～14日間の疼痛治療に対するCOX-2選択的NSAIDに関する二つの大規模比較臨床試験では、心筋梗塞および脳卒中の発生率が増加することがわかった。
心筋梗塞後の患者
デンマークのNational Registryで行われた観察研究では、心筋梗塞後にNSAIDsで治療した患者は、治療開始1週間から再梗塞、CV関連死亡、全死亡のリスクが増加することが示されました。 この同じコホートにおいて、MI後の最初の1年間の死亡率は、NSAID投与患者では100人年当たり20人であったのに対し、NSAID非投与患者では100人年当たり12人であった。 死亡の絶対率はMI後1年目以降にいくらか減少したが、NSAID使用者の死亡の相対リスクの増加は、少なくともその後の4年間のフォローアップ期間にわたって持続した。
最近の心筋梗塞患者におけるジクロフェナクナトリウム外用液の使用は、ベネフィットがCV血栓イベントの再発リスクを上回ると予想される場合を除き、避けること。 ジクロフェナクナトリウム外用液が最近の心筋梗塞の患者に使用される場合、心臓虚血の徴候がないか患者を監視する。
5.2 消化管出血、潰瘍、穿孔
ジクロフェナクを含むNSAIDは、食道、胃、小腸、大腸の炎症性出血、潰瘍、穿孔などの深刻な消化管（GI）有害事象を起こし、致命的になる可能性がある。 これらの重篤な有害事象は、NSAIDsによる治療を受けた患者さんにおいて、警告症状の有無にかかわらず、いつでも発生する可能性があります。 NSAIDs治療で重篤な上部消化管障害の有害事象を発症した患者さんのうち、症状が出るのは5人に1人です。 NSAIDsによる上部消化管潰瘍、総出血、穿孔は、3～6ヵ月間治療した患者の約1％、1年間治療した患者の約2％～4％に発生しています。 しかし、短期間のNSAID治療であってもリスクがないわけではありません。
消化管出血、潰瘍、穿孔の危険因子
消化性潰瘍疾患および/または消化管出血の既往がある患者さんがNSAIDsを使用すると、これらの危険因子がない患者さんと比較して消化管出血を発症するリスクが10倍以上高くなると言われています。 NSAIDsによる治療を受けた患者さんにおけるGI出血のリスクを高めるその他の要因としては、NSAIDs治療の長期化、経口コルチコステロイド、アスピリン、抗凝固剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）の併用、喫煙、アルコール使用、高齢、全身状態の不良が挙げられます。 市販後報告された致命的な消化器系イベントのほとんどは、高齢者または衰弱した患者において発生しました。
さらに、進行した肝疾患および/または凝固障害を有する患者は、GI出血のリスクが高い。
NSAID治療患者のGIリスクを最小限に抑えるための戦略
可能な限り短い期間、最小限の有効量を使用すること。
一度に2種類以上のNSAIDの投与は避ける。
リスクの高い患者には、出血のリスク上昇を上回る利益が期待できる場合を除き、使用を避ける。 このような患者、および活発な消化管出血のある患者には、NSAIDs以外の代替療法を検討すること。
NSAIDs治療中は、消化管潰瘍や出血の徴候や症状に常に注意を払うこと。
重篤なGI有害事象が疑われる場合は、速やかに評価・治療を開始し、重篤なGI有害事象が否定されるまでジクロフェナクナトリウム外用液を中止してください。
心疾患予防のための低用量アスピリンとの併用においては、消化管出血の有無をより詳細に観察すること。
5.3 肝毒性
ジクロフェナク含有製剤の臨床試験において、ジクロフェナク投与中のある時点で、AST（SGOT）の有意な上昇（すなわちULNの3倍以上）が、約5,700人の患者の約2％に認められた（すべての試験でALTは測定されなかった）。
ジクロフェナクを2～6カ月間経口投与した患者3,700人を対象とした大規模な非盲検比較試験において、まず8週間目に患者をモニターし、24週間目に1,200人を再度モニターしました。 ALTおよび/またはASTの有意な上昇は、3,700人中約4％に認められ、そのうち約1％に顕著な上昇（ULNの8倍以上）が認められました。 この非盲検試験では、他のNSAIDsと比較して、ジクロフェナック投与患者において、境界値（ULNの3倍未満）、中程度（ULNの3～8倍）、著しい（ULNの8倍以上）ALTまたはASTの上昇がより多く観察されました。 トランスアミナーゼの上昇は、関節リウマチ患者よりも変形性関節症患者でより頻繁に見られました。
トランスアミナーゼにおけるほとんどすべての有意な上昇は、患者が症状を呈する前に検出されました。 市販後の報告では、薬剤による肝毒性の症例は治療の最初の1カ月、場合によっては最初の2カ月で報告されていますが、ジクロフェナックによる治療中いつでも起こり得ます。 市販後調査において、肝壊死、黄疸、黄疸を伴うまたは伴わない劇症肝炎、肝不全などの重篤な肝反応の症例が報告されています。 これらの報告例の中には、死亡または肝移植に至ったものもあります。
ヨーロッパのレトロスペクティブな集団ベースのケースコントロール研究において、ジクロフェナックに関連する薬物性肝障害の10例で、ジクロフェナックの非使用と比較して現在の使用は、肝障害の統計的に有意な4倍の調整オッズ比と関連しています。 1230>
ジクロフェナックによる長期治療を受けている患者では、重篤な肝障害が前駆症状なしに発症することがあるため、医師はベースライン時および定期的にトランスアミナーゼを測定する必要があります。 初回およびその後のトランスアミナーゼ測定の最適な時期は不明である。 臨床試験のデータおよび市販後の経験に基づき、ジクロフェナックによる治療を開始してから4～8週間以内にトランスアミナーゼをモニターする必要があります。 しかし、ジクロフェナックによる治療中はいつでも重篤な肝反応が発生する可能性があります。 肝機能検査の異常が持続または悪化した場合、肝疾患に一致する臨床症状および/または症状が発現した場合、または全身症状が発現した場合（例:, 1230>
肝障害の警告症状（吐き気、疲労、だるさ、下痢、そう痒、黄疸、右上腹部圧痛、インフルエンザ様症状等）を患者に伝えてください。） 肝疾患に合致する臨床症状や徴候が発現した場合、あるいは全身症状（好酸球増多、発疹等）が発現した場合は、直ちにジクロフェナクナトリウム外用液を中止し、患者の臨床評価を行ってください。
ジクロフェナクナトリウム外用液で治療を受けている患者における肝臓関連の有害事象の潜在的リスクを最小化するために、可能な限り短い期間、最小有効量を使用します。 ジクロフェナクナトリウム外用液を、肝毒性を有することが知られている薬剤（例：アセトアミノフェン、抗生物質、抗てんかん薬）と併用する場合は注意が必要です。
5.4 高血圧
ジクロフェナクなどのNSAIDsは高血圧の新規発症、既存の高血圧の増悪につながり、いずれも血管障害の発生率を高める要因となる可能性があります。 アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、サイアザイド系利尿剤、ループ利尿剤を服用している患者は、NSAIDsの服用によりこれらの治療に対する反応が悪くなる可能性がある。
NSAID治療の開始時および治療期間中は血圧を注意深く監視する。
5.5 心不全と浮腫
The Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration meta-analysis of randomized controlled trialsでは、COX-2選択的治療患者および非選択的NSAID治療患者の心不全による入院がプラセボ治療患者の約2倍増加することを実証しています。 心不全患者を対象としたデンマークのNational Registry研究では、NSAIDの使用は、心筋梗塞、心不全による入院、死亡のリスクを増加させた。
さらに、NSAIDsで治療された一部の患者では、体液貯留と浮腫が観察されています。 ジクロフェナクの使用は、これらの病状を治療するために使用されるいくつかの治療薬（例えば、利尿薬、ACE阻害薬、またはアンジオテンシン受容体拮抗薬）のCV効果を鈍らせるかもしれません。
重度の心不全患者におけるジクロフェナクナトリウム局所溶液の使用は、利益が心不全悪化のリスクを上回ると予想される場合を除いて避けてください。
5.6 腎毒性・高カリウム血症
腎毒性 NSAIDsの長期投与により、腎乳頭壊死やその他の腎障害が認められています。
腎毒性はまた、腎プロスタグランジンが腎灌流の維持に代償的な役割を担っている患者において見られている。 これらの患者では、NSAIDの投与は、プロスタグランジン形成の用量依存的な減少を引き起こし、二次的に、腎血流を減少させ、顕性腎不全を促進させる可能性がある。 この反応のリスクが最も高い患者は、腎機能低下、脱水、血液量減少、心不全、肝機能障害、利尿剤およびACE阻害剤またはARBの服用者、および高齢者である。 NSAID治療の中止により、通常、治療前の状態に回復した。
高度腎疾患患者におけるジクロフェナクナトリウム外用液の使用に関する対照臨床試験からの情報は得られていない。 ジクロフェナクナトリウム外用液の腎作用は、既存の腎疾患を有する患者の腎機能障害の進行を早める可能性がある。
ジクロフェナクナトリウム外用液を投与する前に、脱水または血液量の少ない患者の体積状態を補正すること。 ジクロフェナクナトリウム外用液の使用中、腎臓または肝機能障害、心不全、脱水、または血液量減少のある患者の腎臓機能を監視すること。 腎機能悪化のリスクを上回る有益性が期待される場合を除き、進行した腎疾患のある患者へのジクロフェナクナトリウム外用液の使用は避けること。 1230＞＜2594＞高カリウム血症＜2141＞NSAIDsの使用により、腎障害のない一部の患者においても高カリウム血症を含む血清カリウム濃度の上昇が報告されています。 腎機能が正常な患者では、これらの作用は低レニン-低アルドステロン症状態に起因するとされている。
5.7 アナフィラキシー反応
ジクロフェナックは、ジクロフェナックに対する既知の過敏症のある患者とない患者、アスピリン感受性の喘息の患者でアナフィラキシー反応に関連している。
アナフィラキシー反応が起きた場合は、救急車を呼ぶこと。
5.8 アスピリン感受性に関連した喘息の悪化
喘息患者の亜集団は、アスピリン感受性喘息を持つ場合があり、鼻のポリープに合併した慢性副鼻腔炎、重症で致命的になりうる気管支痙攣、および/またはアスピリンと他のNSAIDsに不寛容であると思われます。 アスピリンと他の NSAIDs 間の交差反応性がそのようなアスピリン敏感な患者で報告されたので、ジクロフェナクナトリウム外用液はこの形態のアスピリン敏感の患者で禁忌とされます。 喘息の既往のある患者（アスピリン感受性がない）にジクロフェナクを使用する場合、喘息の徴候や症状の変化がないか、患者を観察すること。
5.9 重大な皮膚反応
ジクロフェナックを含むNSAIDsは、剥離性皮膚炎、スティーブンス-ジョンソン症候群（SJS）、中毒性表皮壊死症（TEN）などの重大な皮膚副作用を引き起こすことがあり、これらは致命的となる可能性があります。 これらの重篤な事象は、警告なしに発生する可能性があります。 重篤な皮膚反応の徴候や症状について患者に説明し、皮疹やその他の過敏症の徴候が最初に現れたら、ジクロフェナクナトリウム外用液の使用を中止してください。 ジクロフェナクナトリウム外用液は、NSAIDs に対する重篤な皮膚反応の既往のある患者には禁忌である。
ジクロフェナクナトリウム外用液を皮膚の開放創、感染症、炎症、剥離性皮膚炎に塗布すると、薬剤の吸収や忍容性に影響を及ぼすことがあるので、塗布しないこと。
5.10 胎児の動脈管早期閉鎖
ジクロフェナクは胎児の動脈管早期閉鎖を引き起こすことがあります。 妊娠30週（第3期）からジクロフェナクナトリウム外用液を含むNSAIDsの妊婦への使用は避けてください．
5.11 血液学的毒性
NSAIDを投与された患者において貧血が発現している。 これは潜血性あるいは肉眼的な出血、体液貯留、あるいは赤血球造血に対する不完全な影響によるものであろう。 ジクロフェナクナトリウム外用液で治療した患者に貧血の徴候または症状がある場合、ヘモグロビンまたはヘマトクリットを監視してください。
ジクロフェナクを含むNSAIDsは、出血事象のリスクを高める可能性があります。 凝固障害、ワルファリン、他の抗凝固剤、抗血小板剤（例：アスピリン）、セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）の併用などの合併症は、このリスクを高める可能性があります。 これらの患者には出血の徴候がないか監視すること。
ジクロフェナックの血小板機能に対する影響を、10人の健康な被験者に1日4回80滴を7日間投与して調査した。
5.12 炎症と発熱のマスキング
炎症を抑えるジクロフェナックの薬理作用、そしておそらく発熱は、感染症を発見するための診断サインの有用性を低下させるかもしれない。
5.13 臨床検査モニタリング
重篤な消化管出血、肝毒性、腎障害が警告症状や徴候なしに起こる可能性があるので、長期NSAID治療中の患者を定期的にCBCと化学プロファイルでモニタリングすることを検討すること。
5.14 Sun Exposure
動物実験では、ジクロフェナク局所投与は紫外線による皮膚腫瘍の発症を早めることが示されているため、治療した膝に自然光や人工の日光を当てないよう患者に指導しています。 ジクロフェナクナトリウム外用液がヒトの紫外線障害に対する皮膚反応に及ぼす可能性のある影響については不明である。
5.15 眼への曝露
ジクロフェナクナトリウム外用液が眼や粘膜に接触しないようにすること。 万一、目に入った場合は、直ちに水または生理食塩水で洗い流し、1時間以上刺激が続く場合は医師に相談するよう患者に指導してください。
5.16 経口非ステロイド性抗炎症薬
ジクロフェナクナトリウム外用液と経口NSAIDsの併用により、直腸出血の発生率が高く、クレアチニン、尿素、ヘモグロビンの異常頻度が高くなることが報告されています。 ジクロフェナクナトリウム外用液と経口NSAIDsの併用により、直腸出血の発生率が高く、クレアチニン、尿素、ヘモグロビンの異常が高頻度に認められたため、有益性が危険性を上回らない限り併用せず、定期的に検査評価を実施してください。 したがって、ジクロフェナクナトリウム外用液と経口NSAIDsとの併用療法は、有益性が危険性を上回らない限り使用せず、定期的に臨床検査を実施してください。