インスリン分子 1ZNI PDBは、血糖の調節、脂質および糖質の代謝に重要な役割を果たす膵臓のホルモンである。
Jsmolによるインスリン分子の立体構造については
概要
インスリンは膵島β細胞で作られるポリペプチドのホルモンで、主に血糖値の調節や糖質、脂質の貯蔵に関与している。 1型糖尿病は、インスリン産生膵島β細胞の破壊や消失により、インスリンの産生が不十分となることが原因です。 2型糖尿病は、相対的なインスリン抵抗性に起因する。 体内の主要な同化ホルモンと考えられている。 (1)
タンパク質の構造
インスリンは1928年にポリペプチドであることがわかり、1952年にそのアミノ酸配列が同定されました。 実際にはジスルフィド結合で結ばれたA鎖とB鎖からなるジペプチドで、51個のアミノ酸を含み、分子量は5802である。 等電点はpH5.5.5で、A鎖は21アミノ酸、B鎖は30アミノ酸から構成されている。 A鎖はN-末端ヘリックスと反平行なC-末端ヘリックスが結合しており、B鎖は中央にヘリックスセグメントを持っている。 2本の鎖は2つのジスルフィド結合によって結合され、A鎖のN-末端ヘリックスとC-末端ヘリックスをB鎖の中心ヘリックスに結合している。 プロインスリンでは、連結ペプチドがA鎖のN末端とB鎖のC末端をつないでいる。
脊椎動物では、インスリンのアミノ酸配列は強く保存されています。 ウシのインスリンはヒトとわずか3つのアミノ酸残基、ブタのインスリンは1つのアミノ酸残基が異なるだけである。 魚類のある種のインスリンでさえ、ヒトで臨床的に有効であるほどヒトに類似している。 いくつかの無脊椎動物のインスリンはヒトのインスリンと配列が非常に似ており、同様の生理的作用を示す。 多様な種のインスリン配列に見られる強い相同性は、動物の進化史の多くに渡って保存されてきたことを示唆している。 しかし、プロインスリンのC-ペプチドは、種によってかなり異なっている。
インスリンは、活性型が単量体であるのに対し、6量体（インスリン分子6個の単位）として体内で生成・貯蔵される。 六量体は長期安定性を持つ不活性型であり、反応性の高いインスリンを保護しつつ、容易に利用できるようにしておく役割を担っている。 6量体-単量体変換は、注射用インスリン製剤の中心的な役割の一つである。 しかし、拡散速度は粒子径に反比例するため、単量体の方がより速く反応する薬剤となる。 これらの刺激には、摂取されたタンパク質や消化された食物から生成された血液中のグルコースなどが含まれる。 炭水化物には単糖の重合体と単糖そのものがある。 炭水化物にグルコースが含まれていれば、そのグルコースは血流に吸収され、血糖値が上昇し始める。 標的細胞では、インスリンがシグナル伝達を開始し、グルコースの取り込みと貯蔵を増加させる効果を発揮する。 哺乳類では、インスリンは膵臓のβ細胞で合成される。 100万から300万個の膵島が、主に外分泌腺である膵臓の内分泌部分を形成している。 内分泌部分は膵臓の全質量のわずか2％を占めるにすぎません。 膵島内では、β細胞が全細胞の65～80％を占める。
インスリンの放出
血糖調節 ランゲルハンス島のβ細胞は、2相性でインスリンを放出する。 第1相の放出は、血糖値の上昇に反応して急速に行われ、約10分間持続する。 第2相は、糖とは無関係に新たに形成された小胞による持続的でゆっくりとした放出で、2〜3時間でピークに達する。 第一相のインスリン放出の低下は、2型糖尿病の発症を予測させる最も早い段階で検出可能なβ細胞の欠陥である可能性がある。 第一相放出とインスリン感受性は糖尿病の独立した予測因子である。
血中インスリン濃度
血中インスリン濃度は、μIU/mLなどの国際単位、または1μIU/mLが6.945pmol/Lに等しいpmol/Lなどのモル濃度で測定することができる。 典型的な食間の血中濃度は8-11μIU/mL（57-79pmol/L）です。
作用機序-インスリンのシグナル伝達
シグナル伝達インスリンの効果は、細胞膜に存在する受容体と結合することによって開始されます。 受容体分子はα-とβ-サブユニットを含んでいる。 2つの分子が結合してホモダイマーと呼ばれるものを形成している。 インスリンはホモダイマーのα-サブユニットに結合し、細胞外側を向いている。 βサブユニットはチロシンキナーゼ酵素活性を持ち、インスリンとの結合をトリガーとして活性化される。 この活性は、βサブユニットの自己リン酸化を誘発し、その後、インスリン受容体基質（IRS）と呼ばれる細胞内のタンパク質のリン酸化を誘発する。 IRSのリン酸化は、他のキナーゼやインスリンの細胞内作用を仲介する転写因子の活性化につながるシグナル伝達カスケードを活性化する。
インスリンの生理作用
インスリンのグローバルヒト代謝レベルへの作用には、以下のようなものがある。 特定の物質、特に筋肉と脂肪組織（体細胞の約3分の2）におけるグルコースの細胞摂取量の増加 アミノ酸の取り込みの制御によるDNA複製とタンパク質合成の増加 多数の酵素の活性の変更
内カンナビノイド代謝の調節因子である。 インスリンはエンドカンナビノイド（EC）代謝の主要な調節因子であり、インスリン投与により細胞内のEC、2-アラキドニルグリセロール（2-AG）やアナンダミド（AEA）が減少し、EC代謝の酵素のインスリン感受性の発現変化に対応することがわかっています。 インスリン抵抗性脂肪細胞では、インスリン誘導性酵素の発現パターンが、EC合成の上昇とEC分解の減少に一致した形で乱される。 インスリン抵抗性脂肪細胞は、インスリン刺激に応答してEC代謝を制御できず、細胞内のEC濃度が低下することが示唆され、その結果、インスリン抵抗性肥満者はEC濃度が上昇することが示された。 この調節障害は、過剰な内臓脂肪の蓄積と腹部脂肪組織からのアディポネクチン放出の減少に寄与し、さらに、肥満や2型糖尿病に関連するいくつかの心代謝系危険因子の発症に関与していると考えられる。
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