ビタミンK拮抗薬のワルファリンは、心房細動（AF）などの血栓イベントの予防に用いられています。
ワルファリンの処方は年間3000万件以上調剤されていますが、広く使われているにもかかわらず多くの制限を受けています。 注目すべき薬物間相互作用には、抗生物質、抗凝固剤、抗血小板剤、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）などがあります。
NSAIDsは鎮痛作用のために使用され、処方箋なしで入手できますが、血小板を阻害し、胃腸に悪影響を及ぼす可能性があります。 世界的によく使用されている鎮痛剤であるアセトアミノフェンは、その副作用プロファイルが魅力的であるため、NSAIDsよりも好まれることが多いようです。 ワルファリン服用患者の最大18％がアセトアミノフェンも服用していますが、臨床医はこの2つの薬剤の潜在的な相互作用を認識していない場合があります1
症例報告
中量から高量のアセトアミノフェンを複数日服用し、治療域を超えるINRと出血事象が生じたワルファリン服用患者について、多数の症例報告が発表されています。 出血事象には、歯肉出血、血尿、後腹膜血腫、胃腸出血が含まれる。 国際標準化比（INR）は4.0から16.39の範囲であり、プロトロンビン時間（PT）が96秒であった患者を報告した試験もあります。 2名の患者さんでは両薬剤を中止してから7日から10日の間にINRが正常化し、他の患者さんではワルファリンの作用を逆転させるために新鮮凍結血漿および／またはビタミンKが投与されました。 症例報告では、4日から10日間にわたり、1日あたり約1グラムから4グラムのアセトアミノフェンを摂取していた。 2件の症例報告では、INRが安定した後にアセトアミノフェンを再投与していますが、いずれの場合もINRは再び上昇しました。1
プロスペクティブデータ
2005年の二重盲検クロスオーバー試験では、安定量のワルファリン投与患者11名を登録し、1日4回、アセトアミノフェンまたはプラセボを15日間投与し、2期間の洗浄期間を設けました。 さらに9名の患者を追加登録した本試験では、INRの最大値平均がアセトアミノフェン群1.20、プラセボ群0.37となり（P <0.001 ）、II、VII、IXおよびX因子の活性が低下したことが示されましたが、試験中に出血事象の報告はありませんでした（P = .3） 。
より新しい無作為化プラセボ対照試験では、ワルファリンの投与量が安定している患者45名を、アセトアミノフェン2g/日、アセトアミノフェン3g/日、プラセボを2：2：1の割合で投与するよう登録しました。 INRの平均最大上昇は2g/日投与で0.70、3g/日投与で0.67であった（P <.02 vs プラセボ）。 注目すべきは、INRが3.5以上に上昇した時点で治療を中止したことです4
2015年のメタアナリシスでは、ワルファリンやフェンプロクモンなどのビタミンK拮抗薬服用患者に、アセトアミノフェンを1日1.3～4g投与した7件のランダム化比較試験が行われています。 アセトアミノフェンとワルファリンを併用した患者の平均INR上昇は0.6であり、出血イベントが1件発生しました。 5
潜在的メカニズム
アセトアミノフェンとワルファリンの相互作用を説明するために、いくつかのメカニズムが提案されている。 CYP2E1によるアセトアミノフェンの代謝の結果生じる毒性代謝物、N-アセチル-p-ベンゾキノン-イミン（NAPQI）は、肝臓でグルタチオンと抱合することにより速やかに排出されます。 NAPQIの蓄積は、過量投与時およびアセトアミノフェン自体、エタノール、または糖尿病によるCYP2E1の誘導の設定において存在する可能性がある。 NAPQI はビタミン K 依存性カルボキシラーゼおよびビタミン K-エポキシド還元酵素（VKOR）を阻害し、ビタミン K サイクルを多点で阻害する可能性がある。 その他のメカニズムとしては、ペルオキシナイトライトの生成とそれに続くVKORの不活性化、およびCYP酵素を介したアセトアミノフェンによるワルファリン代謝の競合阻害が考えられる6
推奨
1960年代からアセトアミノフェンとワルファリン間の相互作用を示す証拠が入手できているものの、その臨床的意義に関するデータはまだ不足している。 大出血などの転帰を検討した研究が存在しないため，両薬剤を服用している患者の管理に関する推奨は強力ではない。 これまでワルファリンの服用で安定していた患者が、予定されていたアセトアミノフェンの服用を開始した場合、INRをより頻繁に監視することが賢明かもしれない。 最後に、説明のつかないINRの変動においては、この相互作用が一因と考えられるかもしれません6
1.Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. ワルファリン治療を受けている患者における国際標準化比率に対するアセトアミノフェンの影響。 薬物療法。 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: a haemorrhagic risk factor in patients on warfarin.P., et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interaction between paracetamol and warfarin in patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Haematologica。 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. 長期経口抗凝固剤投与中の成人におけるアセトアミノフェンとワルファリンの相互作用：無作為化対照試験。 Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. カルデイラD、コスタJ、バーラM、ピントFJ、フェレイラJJ. ビタミンK拮抗薬で治療中の患者におけるアセトアミノフェンの使用はどの程度安全か？ システマティックレビューとメタアナリシス。 Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM.（ロペス RD、ホロウィッツ JD、ガルシア DA、クラウザー MA、ハイレク EM. ワルファリンとアセトアミノフェンの相互作用：エビデンスと生物学的妥当性のまとめ。 血。 2011;118(24):6269–73.