Consideration of frailty
Az idősebb felnőttekre vonatkozó bizonyítékok értékelése után megvizsgáltuk, hogy a bizonyítékok hogyan alkalmazhatók a gyengeségre.
Mi a gyengeség?
A gyengeség a fiziológiai tartalékok elvesztését írja le, ami a káros eseményekkel szembeni sérülékenységet eredményezi . A gyengeség többféleképpen is azonosítható, például a Clinical Frailty Scale vagy a FACT eszközzel, amelyek mindkettő a gyengeséget az egészségi problémák élethosszig tartó halmozódásaként határozza meg, amely a funkciók, a mobilitás vagy a kogníció csökkenését eredményezi. Bár a gyenge betegek között heterogenitás tapasztalható, a gyengeség általában progresszív, és szilárdan korrelál a megnövekedett mortalitással és függőséggel . Ezzel szemben a sikeres öregedés betegségkerüléssel, magas fizikai és kognitív funkciókkal és az életben való aktív részvétellel jár.
Frailty and polypharmacy
Növekszik a tudatosság az idősebb felnőttek szükségtelen gyógyszereinek csökkentésének fontosságával kapcsolatban, de kevés az egyetértés a gyógyszerelés megfelelőségének legjobb megközelítési módját illetően . Az egyik népszerű stratégia az olyan eszközök használata, mint a Beers vagy a STOPP kritériumok, amelyek azonosítják a potenciálisan nem megfelelő gyógyszereket. Bár ezek az eszközök jelentősen hozzájárultak a klinikai ellátáshoz, számos korlátjuk van. Először is, a nemkívánatos gyógyszeres események gyakran a listán nem szereplő gyógyszerekhez kapcsolódnak. Egy vizsgálatban a Beers-kritérium szerinti gyógyszerek a listán nem szereplő gyógyszerekhez, például a warfarinhoz, az inzulinhoz és a digoxinhoz képest alacsony számú sürgősségi osztályos látogatást okoztak. A listák emellett helytelenül akadályozhatják az egyéni körülményeknek megfelelő gyógyszerek alkalmazását, mint például az antipszichotikus gyógyszerek alkalmazása súlyos viselkedési tünetek enyhítésére előrehaladott demencia esetén. Harmadszor, a bizonyos gyógyszerek elkerülésére vonatkozó figyelmeztetések ellenére az egészségügyi szakemberek továbbra is a tünetek kezelésére törekszenek, és hasonlóan kockázatos, a listán nem szereplő gyógyszereket írhatnak fel; például az álmatlanság trazodonnal való kezelése a benzodiazepin használatának elkerülése érdekében. Végül, a Beers és a STOPP kritériumok nem foglalkoznak azzal, hogy az előrehaladott gyengeségben szenvedő egyéneknek milyen mértékben kellene betartaniuk a gyakori orvosi állapotokra vonatkozó standard klinikai irányelveket, ami nagyszámú felírt gyógyszert eredményezhet, és így a polifarmácia jelentős tényezőjévé válhat. Ezért a gyógyszerfelírás megfelelőségének javításának egyik módja a gyengeség-specifikus ajánlások kidolgozása – egy olyan megközelítés, amelyet a magas vérnyomás, a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek sztatinokkal történő megelőzése tekintetében fogadtunk el.
Frailty and clinical trial evidence
A kor és/vagy a komorbiditással kapcsolatos kizárási kritériumok miatt szinte minden gyógyszerkísérlet kizárja a gyenge állapotú egyéneket . Így ritkán állnak rendelkezésre specifikus adatok a gyengélkedő idősebb felnőttek kezeléséhez, akik nem feltétlenül reagálnak ugyanúgy, mint az egészségesebb populációk. A törékeny egyéneknél megnő a gyógyszerkölcsönhatások és a gyógyszerekkel kapcsolatos mellékhatások kockázata, ami megváltoztatja a kockázat-haszon arányt. A gyengeség a morbiditás és a mortalitás szempontjából is versengő kockázatokat jelent, így az egyik egészségi állapot javulását egy másik egészségi állapot romlása álcázhatja. Végül a gyengeség jellemzői – mint például a várható élettartam rövidülése, a kognitív károsodás és a funkcionális hanyatlás – minimalizálhatják a tervezett terápiás előnyök hatását.
Az antidepresszánsokra való összpontosítás indoklása
A gyenge állapotú idős felnőttek körében magas a depresszió aránya. Két áttekintés azt mutatja, hogy a törékenyeknél megnövekedett a depresszió kockázata, még a lehetséges zavaró tényezőkre való korrekció után is. Egy mérföldkőnek számító tanulmányban Fried arról számolt be, hogy a törékeny idős felnőttek 31%-ának volt “depresszióra utaló diagnózisa”, szemben a nem törékeny idősek mindössze 3%-ával. A törékenységgel gyakran együtt járó egészségügyi állapotok esetében is magas a depresszió előfordulási aránya – stroke esetén körülbelül 31%, szívelégtelenség esetén 22%, Parkinson-kór esetén 23%, enyhe kognitív zavar esetén pedig 32% .
A késői depresszió esetében az uralkodó vélemény az, hogy az idősebb felnőtteket aluldiagnosztizálják és alulkezelik a depresszió miatt . Pedig a törékeny idős felnőttek körében ennek az ellenkezője is igaz lehet. A kanadai hosszú távú gondozásban, ahol az idős felnőttek többsége jellemzően súlyosan törékeny, nagyjából 44%-uknak van depresszió diagnózisa és/vagy tünetei, és közel 60%-uk használ antidepresszánst, bár valószínűleg különböző indikációk miatt . Az amerikai idősotthonokban a lakók 54%-ánál diagnosztizáltak depressziót – 33%-uknál a felvételkor, további 21%-uknál pedig az első év során . A tanulmány szerzői arra a következtetésre jutottak, hogy “az idősotthonokban alkalmazott magas antidepresszáns-használat a depresszió túldiagnosztizálásának spirális tendenciáját tükrözheti.”
A törékeny felnőttekkel végzett vizsgálatok eredményei hogyan lehetnek relevánsak a törékenyek számára egy öt kérdést felvető, törékeny felnőttekkel kapcsolatos keretrendszer segítségével . Ezek a kérdések a gyengeség olyan jellemzőire összpontosítanak, amelyek befolyásolhatják a bizonyítékok alkalmazhatóságát, mint például: 1) a vizsgálati populáció jellemzői; 2) eredmények; 3) az előnyök időbeli meghatározása; 4) ártalmak; és 5) egyéb releváns bizonyítékok. Ezt a korábbi áttekintésekben alkalmazott vizsgálatot a bizonyítékok értékelésével foglalkozó szakemberekből, gyógyszerészekből, háziorvosokból és geriáterekből álló interdiszciplináris csapat végzi.
A keretkérdések alkalmazása a következő elemzést eredményezte:
-
Hogyan hasonlít a vizsgálati populáció a törékenyekhez?
A metaanalízisünk alanyai általában fiatalabbak és egészségesebbek voltak, mint a törékenyek. Valamennyi tanulmány kizárta az instabil egészségügyi állapotú és egyéb pszichiátriai szindrómában szenvedő alanyokat (2. táblázat). Egy tanulmányba azonban stabil szívelégtelenségben szenvedő alanyokat vontak be, egy másik tanulmányban pedig a legtöbb alany egy vagy több egészségügyi problémával rendelkezett . Mivel a szívelégtelenségben és orvosi betegségben szenvedő egyéneknél magas a törékenység előfordulási gyakorisága, ez a két vizsgálat talán jobban reprezentálja a törékeny populációt. Mindkettő azt mutatta, hogy az antidepresszánsok nem voltak hatékonyabbak a placebónál.
Hasonlóan ehhez a metaanalízishez, a késői életkori depresszióban szenvedő idős felnőttek antidepresszánsaival végzett randomizált, kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése azt találta, hogy a “geriátriai jellemzőket” ritkán vették figyelembe vagy vették társváltozóként, és hogy az idős felnőttek alulreprezentáltak voltak ezekben a klinikai vizsgálatokban. A szerzők ezért megkérdőjelezték, hogy a súlyos depresszió kezelésére vonatkozó bizonyítékok kellő külső érvényességgel rendelkeznek-e az idős felnőttek heterogén populációjára vonatkozóan.
-
A tanulmányok eredményei relevánsak a törékenyek számára?
Az egészségesebb felnőttek számára releváns eredmények nem feltétlenül relevánsak törékenység esetén. Ezért megvizsgáljuk, hogy egy eredmény hogyan kapcsolódhat az általános egészségi állapothoz, ha az egyének törékenyek.
Metaanalízisünkben az elsődleges és másodlagos kimenetelek a depresszió értékelő skálákon alapuló válasz és remisszió voltak. Nem egyértelmű azonban, hogy ezek a minősítő skálák képesek-e megkülönböztetni a depresszió tüneteit a gyengeség jellemzőitől, és hogy a mért változás jelent-e érdemi hasznot. Különösen a major depresszió és a depressziós tünetek DSM-5 kritériumai átfedésben vannak mind a gyengeség, mind a krónikus egészségügyi állapotok gyakori megnyilvánulásaival (3. táblázat). Ha az egyének törékenyek, az olyan állapotok, mint a funkcionális fogyatékosság, a kognitív hanyatlás, a mozgáskorlátozottság és/vagy a fizikai tünetek olyan, általában depressziónak tulajdonított jellemzőkkel járhatnak, mint a fáradtság, a korlátozott aktivitás, a csökkent érdeklődés, az alvászavarok, a szomorúság érzése és/vagy a halál gondolata. A gyógyszerek, például a fájdalom kezelésére használtak, ronthatják a koncentrációt. Ezenkívül az idős kor általában kihívást jelentő körülményekkel jár, mint például a házastárs elvesztése vagy az anyagi bizonytalanság, ami csüggedéshez vezethet. Lohman valóban azt posztulálta, hogy a gyengeség és a depresszió közötti erős korreláció összefügghet a mérésükhöz használt kritériumokkal, és arra a következtetésre jutott, hogy a gyengeség és a depresszió rendelkezésre álló mérőszámai vagy rosszul különböztetik meg a két konstrukciót, vagy ugyanazt a mögöttes állapotot azonosítják.
-
Az időkeret fontos a gyengeségben szenvedők számára?
A gyengeséggel járó megrövidült várható élettartam és a gyengeség idővel várható progressziója miatt a sok év alatt felhalmozódó kezelési előnyök nem feltétlenül alkalmazhatók a törékenyek esetében, míg a rövid időtartamú vizsgálatok alábecsülhetik a kockázatot.
A jelen metaanalízisben a vizsgálatok időtartama 8 és 12 hét között mozgott, ami ésszerű időkeret az előnyök eléréséhez. Azonban egyik vizsgálat sem foglalkozott a válasz fenntarthatóságával, sem a káros hatások kialakulásának valószínűségével, ahogy a gyengeség idővel növekszik. Az egyik 12 hetes vizsgálatban, amely 12 hetes hosszabbítást is tartalmazott, a duloxetin esetében a placebóhoz képest gyakoribb volt az esések előfordulása 24 hét alatt, amely magában foglalta az akut és a folytatási szakaszt (24% vs. 14%, p = 0,04), de nem az első 12 hétben (16% vs. 10%, p = 0,15).
-
Megfelelően figyelembe vették a lehetséges ártalmakat?
Mivel a törékenyek sérülékenyek, a gyógyszeres mellékhatások az egészségesebb felnőttekhez képest nagyobb mértékben befolyásolhatják életminőségüket és egészségi állapotukat. Ezért a törékenységgel összefüggésben a kezeléssel kapcsolatos lehetséges kockázatokat és előnyöket egyaránt figyelembe kell venni.
A jelen metaanalízisben jelentett ártalmak csekélynek tűnnek. Azonban a hányinger, a fáradtság, a székrekedés és a szédülés gyakoribb volt az antidepresszánsok alkalmazása esetén a placebóhoz képest, ami megterhelő lehet a törékeny idős felnőttek számára, akik a csökkent tartalékok miatt kevésbé képesek elviselni az egészségi állapotukban jelentkező zavarokat. Figyelemre méltó, hogy a nemkívánatos események miatti megvonások aránya az antidepresszánsokat kapó alanyoknál kétszerese volt a placebót kapókénak. Ezenkívül a több társbetegségben szenvedő, törékeny idős felnőtteknél fennáll a polifarmácia kockázata. Ahogy nő a gyógyszerek száma, úgy nő az antidepresszánsokkal kapcsolatos nemkívánatos gyógyszeres események lehetősége is.
-
Létezik-e további bizonyíték a törékeny populációkra vonatkozóan?
Noha a törékeny betegeket nem lehet kifejezetten randomizált kontrollált vizsgálatokba bevonni, a bizonyítékok más kategóriái fényt deríthetnek a törékenységre adott válaszra. Itt két forrást veszünk figyelembe: (1) a törékenységgel szignifikánsan összefüggésbe hozható egészségügyi állapotok vizsgálata; és (2) megfigyelési tanulmányok.
Megfontoltunk két olyan egészségügyi állapotot, amely a törékenység magas arányával jár – szívelégtelenség és Parkinson-kór.
A szívelégtelenség esetében egy szisztematikus áttekintés és metaanalízis kimutatta, hogy a törékenység teljes becsült prevalenciája 44,5% (95% CI: 36,2-52,8%, z = 10,54, p < 0,001) . Hasonlóképpen, a Parkinson-kórban szenvedő egyének jelentős része törékenynek tekinthető, mivel ez a betegség jellemzően befolyásolja a mobilitást.
A szívelégtelenségben szenvedő felnőttek két DBRCT vizsgálata azt találta, hogy az antidepresszánsok nem javították a depressziót a placebóhoz képest. A Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure (Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure, SADHART-CHF) vizsgálatban 469 alany vett részt, akiknek átlagéletkora 62 év volt. A 12 hét elteltével nem volt szignifikáns különbség a depressziós pontszámokban a szertralin esetében a placebóhoz képest. Hasonlóképpen, a Mortality, Morbidity, and Mood in Depressed Heart Failure Patients (MOOD-HF) vizsgálat, amely 372 felnőttet foglalt magában, átlagéletkoruk 62 év volt, azt mutatta, hogy az eszcitalopram nem mutatott szignifikáns javulást a depresszióban a placebóhoz képest.
A Parkinson-kórban a depresszió kezelésére alkalmazott antidepresszánsokról készített öt metaanalízist vizsgáltunk . A metaanalízisek közül három nem talált elegendő bizonyítékot az antidepresszánsok Parkinson-kórban jelentkező depresszió kezelésére . Két metaanalízis más következtetésre jutott, és megállapította, hogy az antidepresszánsok jelentősen javítják a Parkinson-kórban jelentkező depressziót, bár az egyik metaanalízis olyan vizsgálatokat tartalmazott, amelyekben nem volt placebo-kar, a másik pedig olyan vizsgálatot, amelyben depresszió nélküli alanyok vettek részt .
A mi metaanalízisünkben az a két vizsgálat, amelybe depresszióval és kísérő betegségekkel rendelkező alanyokat vontak be, szintén nem mutatott statisztikailag szignifikáns előnyöket az antidepresszánsoktól .
Noha a randomizált vizsgálatok a legjobb módja a gyógyszerek hatékonyságának meghatározására, a megfigyeléses vizsgálatok lehetséges összefüggésekre utalhatnak. Három megfigyeléses vizsgálat alátámasztja azt a hipotézist, hogy a gyenge egészségi állapotúak kevésbé reagálnak az antidepresszánsokra, mint a nem gyenge egészségi állapotúak. Egy hollandiai, 378, 60 év feletti személyt vizsgáló, több helyszínen végzett, prospektív, naturalisztikus kohorszvizsgálat megállapította, hogy a komorbid gyengeséggel társuló depresszió kisebb valószínűséggel oldódott meg, mint a gyengeséggel nem társuló depresszió. Ebben a vizsgálatban a törékeny betegek szignifikánsan ritkábban értek el 2 éves remissziót, mint robusztus társaik (55,4% versus 30,6%, χ2 = 8,3, df = 2, P = .016). Hasonlóképpen, egy 189 depressziós hangulatú személyt vizsgáló longitudinális vizsgálatban a remisszió kisebb valószínűséggel következett be a fizikai törékenység magasabb szintjével (kockázati ráta = 0,72, 95%-os konfidenciaintervallum 0,58-0,91, P = .005). Végül, a Nordic Research on Ageing (NORA) adatait felhasználva Brown azt találta, hogy a késői depresszió és a gyengeség kombinációja a rossz kimenetel nagyobb valószínűségével jár együtt. Ebben a vizsgálatban a törékenységben szenvedő depressziós idős nőknél magasabb volt a halálozási arány azokhoz képest, akik törékenyek voltak, de nem voltak depressziósak.
Eredmények figyelembevétele
A depresszióban szenvedő idősebb felnőttekre vonatkozó metaanalízisünkben a második generációs antidepresszánsok esetében nem volt statisztikailag szignifikáns válasz vagy remisszió a placebóhoz képest. Eredményeink hasonlóak Tedeschini metaanalíziséhez, aki szintén arról számolt be, hogy a 65 évesnél idősebbeknél nem volt szignifikáns kezelési hatása az antidepresszánsoknak a placebóval szemben, bár a szerzők figyelmeztettek, hogy ezt az eredményt a vizsgálatok kis száma (n = 5) korlátozta. Ezzel szemben, amikor a Tedeschini-féle metaanalízis > 55 éves korhatárt alkalmazott, az antidepresszánsok statisztikailag szignifikáns előnyét találták, ami a szerzők szerint felveti annak lehetőségét, hogy az antidepresszánsokra a későbbi életkorban kevesebb válasz érkezhet. Négy vizsgálat hozzáadásával áttekintésünk erre a korábbi metaanalízisre épül.
Áttekintésünk rávilágít a depresszióban szenvedő, törékeny idősebb felnőttek klinikai vizsgálatainak hiányára. Az idősebb felnőttek metaanalízisébe bevont alanyok nem rendelkeztek a törékenység nyilvánvaló jellemzőivel. Mégis úgy tűnik, hogy az antidepresszánsokkal való kezelés gyakori a törékeny populációban, amit az antidepresszánsok magas aránya bizonyít a hosszú távú gondozásban élők körében, ahol magas a törékenység előfordulási gyakorisága .
Mit lehet tehát elméletileg feltételezni az antidepresszánsokra várható válaszról a törékeny, depressziós idős felnőttek esetében? Ha a depresszióban szenvedő, nem törékeny idősebb felnőttek nem mutatnak választ vagy remissziót az antidepresszánsokra, akkor a törékeny felnőttek várhatóan ugyanígy nem fognak reagálni. Valójában a longitudinális kohorszvizsgálatokból származó előzetes adatok arra utalnak, hogy a törékeny személyek kevésbé kedvezően reagálnak az antidepresszánsokra, mint a nem törékeny idős felnőttek, ami több tényezővel is összefügghet. Először is, bár a súlyos depresszió együtt járhat a gyengeséggel, a depresszió tünetei és a gyengeség jellemzői között átfedés van, amint azt fentebb leírtuk . A gyengeséggel járó depresszió téves diagnózisa azt eredményezheti, hogy az antidepresszánsokat rossz indikációra írják fel. További aggodalomra ad okot, hogy a vizsgálatokban használt depressziós skálák nem biztos, hogy klinikailag relevánsak a törékenyek esetében, mivel a törékenységgel közös jellemzőket mérik. Végül, klinikai körülmények között nehéz lehet megkülönböztetni a gyógyszeres kezelést a placebóra adott választól, mivel a metaanalízisben részt vevő alanyok körülbelül 40%-a mutatott választ a placebóra.
A frailty a mellékhatások fokozott lehetőségével jár együtt. Mint ilyen, az antidepresszánsok károsodásának lehetősége gondos mérlegelést igényel, mivel a törékenyeknél kevésbé jól tolerálhatók, mint a nem törékenyeknél. A törékenység nélküli idősebb felnőttek metaanalízisében a kezelési karban a vizsgálati alanyok 13%-a vonult vissza mellékhatások miatt, szemben a placebóval kezelt 5,8%-kal (NNH = 14), a leggyakrabban hányingerről számoltak be (NNH = 11). Egyetlen tanulmány sem számolt be a Q-Tc meghosszabbodásának előfordulási gyakoriságáról, és csak egy tanulmány számolt be a hyponatraemiáról, mindkettő az antidepresszánsok ismert mellékhatása. A vizsgálatok csak rövid távú eredményekről számoltak be, ami felveti annak lehetőségét, hogy a mellékhatásokat esetleg alábecsülték . Egy retrospektív kohorszvizsgálatban, amely 60 746 depresszióban szenvedő idősebb felnőttet követett átlagosan 5,0 évig (SD 3,3) , a nemkívánatos események az antidepresszánsok minden osztálya esetében gyakoribbak voltak, mint az antidepresszánsok nélkül, beleértve a halálozást, az eséseket és a töréseket.
Korlátozások
Ez az áttekintés több korlátozást tartalmaz. A 65 év feletti felnőttekre való összpontosítás önkényes határértéknek tekinthető. A 65 év azonban általánosan elfogadott az idősebb korba való átmenet, és a metaanalízisbe bevont alanyok átlagéletkora 71 és 82 év között mozgott. Ezután a nagy kockázatú depresszió alulkezelésével kapcsolatos kockázatokat nem vették teljes mértékben figyelembe, mivel a legtöbb tanulmány kizárta az öngyilkossági kockázatnak kitett személyeket. Harmadszor, a nagyfokú heterogenitás a tünetek időtartama, súlyossága vagy a kiújulások száma alapján változó választ jelezhet az antidepresszánsokra. Negyedszer, több vizsgálatban demenciában szenvedő idősebb felnőttek vettek részt, ami negligálhatja a demenciában nem szenvedőkre vonatkozó eredményeket, amit egy Cochrane-áttekintés is alátámaszt, amely arra a következtetésre jutott, hogy a rendelkezésre álló bizonyítékok “nem nyújtanak erős támogatást az antidepresszánsok hatékonyságára a depresszió kezelésében demenciában”. A demenciában szenvedő idősebb felnőtteket kizáró vizsgálatok érzékenységi elemzésében azonban az antidepresszánsok esetében nem volt statisztikailag szignifikáns válasz vagy remisszió a placebóhoz képest. Ezután ez a metaanalízis az antidepresszánsokat a placebóval hasonlította össze. Egy hálózati metaanalízis különbséget találhat bizonyos szerek között, amelyeket nem vizsgáltak fej-fej mellett végzett klinikai vizsgálatokban. Végül, annak feltárása, hogy a törékeny idősebb felnőttek hogyan reagálhatnak az antidepresszánsokra, elméleti jellegű, és nem tanulmányi adatokon alapul. Így nem lehet végleges következtetéseket levonni. A törékeny idősekre vonatkozó bizonyítékok hiánya felhívás a cselekvésre, hogy a törékeny idős felnőtteket bevonják a klinikai vizsgálatokba, hogy bizonyítékokon alapuló gyakorlati irányelveket lehessen kidolgozni erre a populációra vonatkozóan.