Research Journal of Infectious Diseases

Review

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; licensze Herbert Publications Ltd.

Ez egy Open Access cikk, amelyet a Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0) feltételei szerint terjesztünk, amely engedélyezi a korlátlan felhasználást, terjesztést és sokszorosítást bármilyen médiumban, feltéve, hogy az eredeti művet megfelelően hivatkozzák.

Bevezetés

A mikrobiológia, az infektológia és más tudományok legújabb eredményei arra engednek következtetni, hogy a fertőző mikroorganizmusok és a fogékony gazdafajok közötti kölcsönhatás biológiai jelentőségéről alkotott nézeteinket felül kell vizsgálni. Szokás szerint a mikrobákat ellenségeinknek tekintjük, ami természetes, hiszen betegségeket okoznak, némelyikük halálos kimenetelű. Ezt Darwin evolúciós elmélete értelmében gyakran a létért folytatott küzdelemnek tekintik.

Először azonban Darwin metaforikusan beszélt a versengő “létért folytatott küzdelemről”, nem úgy értve, hogy a versenytársak közvetlen kárt okoznak egymásnak. Arról beszélt, hogy az organizmusok olyan evolúciós újdonságokra tesznek szert, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy elkerüljék a versenyt, és elfoglaljanak egy megüresedett ökológiai rést (ha használhatjuk a modern kifejezést).

Második, a mikroorganizmusok semmiképpen sem nevezhetők a metazoák versenytársainak, túlságosan eltérőek az igényeik.

Harmadik és legfontosabb, hogy a mikroorganizmusoknak nincs biológiai okuk a patogenitásra: a gazdatestben található tápanyagokkal élnek, de elpusztulnak, ha a gazdatest betegségben meghal. Ezért a patogenitás még a mikroorganizmusok fitneszét is csökkenti, és nem lehet evolúciósan meghatározott tulajdonság.

A mikroflórák “normális” és “patogén” felosztása semmilyen objektív kritériumon nem alapul. Nemcsak a “patogén”, hanem a “normális” mikroorganizmusok is mutathatnak patogenitást, amit a múlt században és napjainkban is többször megállapítottak .

A “normális” mikroorganizmusokra ugyanakkor inkább az egészséges hordozás jellemző, mint a patogenitás. Továbbá egyre gyakrabban találunk fertőző patogén baktériumok egészséges hordozását. Egyes szerzők szerint a fertőző mikroorganizmusok egészséges vagy tünetmentes hordozása gyakoribb, mint a fertőző betegségeké . Az aktív fogékonysági koncepció szerint éppen az egészséges hordozás a normális kapcsolat a fertőző mikroorganizmusok és a fogékony fajok között. Például a kolera kórokozójának több ezer egészséges hordozója él sértetlenül Indiában . A tuberkulózis, a tífusz, a gonorrhea, a szifilisz és a pestis kórokozóinak egészséges hordozói szintén nem ritkák. Általában a patogenitás inkább kivételnek tűnik, mint szabálynak. Ezért a patogenitás nem szolgálhat kritériumként a mikroorganizmusok osztályozásához, és nem is lehet olyan előnyös tulajdonság, amelyet az evolúció során fejlesztettek ki. Az infektivitás ebben az esetben szigorúbb osztályozási kritérium, mivel az infektivitást, a patogenitással ellentétben, mind a mikroorganizmusok, mind a fogékony fajok fajspecifikus jellemzői határozzák meg.

Krónikus fertőzések és az infektivitás
A krónikus fertőzések komoly aggodalomra adnak okot a közegészségügyben. Ellenőrzésük nehézségei könnyebben érthetőek lennének, ha a krónikus fókuszokból származó mikroorganizmusok magas antibiotikum-rezisztenciát mutattak volna, vagy ha a krónikus fertőzésekben szenvedő betegeknél kivétel nélkül immunhiányt találtak volna. Azonban sok olyan krónikus fertőzéses eset van, ahol a kórokozók érzékenyek az antibiotikumokra, és az immunrendszer normális .

Az igaz, hogy antibiotikum-rezisztens baktériumokat is gyakran találtak krónikus fertőzési fókuszokban; emellett jól ismert a krónikus fertőzésekre jellemző biofilmek védőhatása. Ez magyarázatot adhat arra, hogy a krónikus fertőzések miért nehezen kezelhetők, de arra nem, hogy miért alakulnak ki elsődleges fóciumaik a gazdaszervezetben. Egyes fertőző betegségek (szifilisz, frambézia, pinta-betegség, ozena, rhinoscleroma, lepra, tuberkulózis, mycobacteriosisok stb.) eredendően krónikusak; ill, minden betegnél a kezdetektől fogva krónikusak, függetlenül kórokozóik antimikrobiális szerekkel szembeni rezisztenciájától.

Vélhetően a krónikus fertőzések okai és a kezeléssel szembeni rezisztenciájuk világosabbá válnak, ha megpróbáljuk a fókuszok kialakulását az aktív érzékenység fogalmának értelmében a fertőzőképesség elsődleges okával összefüggésbe hozni.

Megjegyezzük, hogy azok a fertőzések, amelyek kórokozói nem fertőzőképesek, ill, nem terjednek emberről emberre (pl. tetanusz, botulizmus és gázgangréna) soha nem alakulnak ki krónikus formában. Más szóval, csak a fertőző mikroorganizmusok okoznak krónikus fertőzéseket. A normál mikroflóra a legfertőzőképesebb: egy adott faj minden képviselője röviddel a születés után megfertőződik vele, mert a gazdaszervezet számára állandóan szükséges.

Ezért a krónikus fertőzések megértéséhez kulcsfontosságúnak tűnik a fertőzőképesség okának meghatározása.

Az egészséges emberi és állati szervezetben a fertőzőképes normál mikroflóra által kialakított természetes krónikus fertőzési gócok e tekintetben különösen érdekesek. Nyilvánvaló, hogy a normál mikroflóra azért fertőző és fertőző, és azért marad fenn krónikusan a gazdaszervezet szervezetében, mert a gazdaszervezet számára szükséges: a “normál” mikroorganizmusok részt vesznek a táplálék emésztésében, beleértve a fehérjék és szénhidrátok hasítását, valamint a tápanyagok felszívódását és a vitaminok szintézisét. A normál mikroflóra serkenti az immunitást, védekező tevékenységét a patogén baktériumok ellen irányítja. Közvetlenül elnyomja egyes patogén mikroorganizmusok szaporodását is. Pontosan ezek a hasznos mikroorganizmusok alkotják a krónikus, nem patogén fertőzés természetes gócpontjait. Ezek és más hasznos funkciók teszik szükségessé, hogy a gazdaszervezet krónikusan fertőzött legyen a normál mikroflórával.

Ezért nem arról van szó, hogy “a mikrobák megfertőznek minket”, hanem arról, hogy a születésünk után azonnal “megfertőződünk” a normál mikroflóránkkal, amit én aktív fogékonyságnak nevezek . A fertőzőképessége a mi szükségletünk. Tehát a mikroorganizmusok fertőzőképessége és fertőzőképessége lényegében a gazdaszervezet azon képessége, hogy magához vonzza a számára szükséges mikroflórát, nem pedig maguknak a mikroorganizmusoknak a tulajdonsága.

A prionok fertőzőképessége közvetett, de fontos bizonyíték a gazdaszervezet aktív szerepe mellett a fertőzésben. Míg a patogén mikroorganizmusokról általában azt hiszik, hogy erőszakkal jutnak be a gazdaszervezetbe, hogy “küzdjenek az életért”, ami megmagyarázhatja fertőzőképességüket és fertőzőképességüket, a prionok nem organizmusok, és a fertőzőképességnek ez a magyarázata nem alkalmazható rájuk. A prionok csupán fehérjemolekulák, amelyek “alkalmassága” inkább a működésre való alkalmasság, mint a túléléshez való alkalmazkodás. A prionok fertőzőképessége és az ellenük való fogékonyság csak a prionoknak a gazdaszervezet anyagcseréjében való aktív részvételével magyarázható, a gazdaszervezet saját “kezdeményezésére”. A kóros prionok (PrPsc) a normál intracelluláris fehérje-prionok (PrPc) izoformái; azaz a PrPsc és a PrPc nagyon hasonlítanak egymásra . Ezért egy makroorganizmus a normális prionok mellett a patológiás prionokat is aktívan bevonja az anyagcseréjébe.

A fertőzőképesség kérdése fontos kérdést vet fel: Mi az alapvető különbség a “normális” mikroflóra és a “patogén” mikroorganizmusok között? Nyilvánvalóan nincs közöttük lényegi különbség: mindkettő fertőzőképes, és mindkettő lehet fertőző betegségek kórokozója, vagy, alternatívaként, pusztán egy egészséges hordozóban is fennmaradhat. A krónikus fertőzés és a járványok szintén jellemzőek mind a “normál”, mind a “patogén” fertőző mikroflórára. Valójában a legnagyobb, soha véget nem érő “járványt” a normális mikroflóra okozza. Mivel a “normális” mikroflórával való fertőzés krónikussá válása abból fakad, hogy a gazdaszervezetnek állandóan szüksége van rá, ezért – tekintettel a normális és a patogén mikroflóra közötti lényegi hasonlóságra – elképzelhető, hogy a krónikus patogén fertőzési gócok is azért alakulnak ki, mert a gazdaszervezetnek szüksége van rájuk.

Ez a feltételezés első pillantásra abszurdnak tűnhet. Milyen hasznot várhatnánk a betegséget okozó mikrobáktól? Azonban egyrészt a “normális” mikroorganizmusok is okoznak néha betegségeket; másrészt a “patogén” mikroorganizmusok nem mindig okoznak betegségeket, és hasznosak lehetnek egy egészséges hordozó számára. Valóban, egyre több bizonyíték van arra, hogy számos fertőző, fertőző “patogén” mikroorganizmus hasznos az egészséges vagy tünetmentes hordozás körülményei között.

Az endogén retrovírusokról úgy vélik, hogy az evolúciós múltban gyakori exogén vírusok voltak, és gyakran okoztak betegségkitöréseket a fogékony fajokban. Jelenleg ezek a vírusok, pontosabban génjeik a humán, állati és növényi genomok jelentős részét alkotják, ahol transzpozíciós elemként szolgálnak.

Bizonyítékok vannak arra, hogy a dohány genomjában lévő retrovírus gének részt vesznek a vírusellenes védekezésben. A juh placentában kifejeződő endogén retrovírusok egyes génjeinek elvesztése vagy diszfunkciója megzavarja a méhlepény kialakulását és vetéléshez vezet. Megjegyzendő, hogy az endogén retrovírus gének diszfunkciója, nem pedig funkciója vezet patológiához. Feltételezik, hogy maga a méhlepényes emlősök eredete az állatok és a retrovírusok koevolúciójának eredménye .

Mikobaktériumok, lymphocytás choriomeningitis vírus, filáriák és skisztoszómák kimutatták, hogy megelőzik a cukorbetegséget beltenyésztett egerekben . A Freund-féle teljes adjuvánssal együtt beadott streptococcusok és klebsiellák kivonatai hasonló védőhatást fejtettek ki . A mikobaktériumok kísérleti állatokban megelőzhetik az autoimmun encephalomyelitist .Ezek és hasonló adatok vezettek a higiéniai hipotézishez, amely a nem fertőző (allergiás, autoimmun és néhány más) szomatikus betegségek újabban növekvő előfordulását a mikroorganizmusok szinte teljes kiirtására irányuló higiéniai intézkedések túlzott alkalmazásával hozza összefüggésbe közvetlen környezetünkben . Az Alzheimer-kór arányával kapcsolatos legújabb vizsgálatok meggyőző bizonyítékot szolgáltattak erre az elképzelésre. A mikrobiális terhelés csökkenése bizonyítottan összefügg az Alzheimer-kór előfordulási gyakoriságának növekedésével .

Ezért minden fertőző és fertőző mikroorganizmus, legyen az “normális” vagy “patogén”, egyszerre lehet hasznos és káros. Mivel a többsejtű szervezetek aktívan fogékonyak a normál mikroflórára, mert annak hasznos tulajdonságai szükségesek a gazdaszervezet számára, annak ellenére, hogy ugyanezek a mikroorganizmusok betegségeket okozhatnak, arra kell következtetnünk, hogy a “patogén” mikroorganizmusok krónikus gócai is azért alakulnak ki, mert a gazdaszervezetnek szüksége van rájuk. Világos, hogy ha egy természeti jelenségnek vannak káros aspektusai, ez nem jelenti azt, hogy alapvetően káros. Egyre jobban megértjük, hogy a fertőző betegségek létezése nem jelenti azt, hogy a fertőző mikroorganizmusok azért vannak, hogy kárt tegyenek a fogékony fajokban. A fertőző mikroorganizmusok különböző feltételek mellett vagy hasznos funkciókat tölthetnek be a gazdaszervezetben, vagy betegséget okozhatnak, ahogyan a normál mikroflóra esetében is. Azonban éppen a gazdaszervezet számára hasznos funkcióik szükségessége határozza meg a mikroorganizmusok aktív fogékonyságát. A fertőzőképességük és nem a patogenitásuk fajspecifikus jellemzője mind a mikroorganizmusoknak, mind a fogékony gazdafajoknak. Az a tény, hogy a fertőzőképesség a fajok közötti kapcsolatok állandó szerves része, inkább jelzi evolúciós, mint véletlen eredetét, és arra utal, hogy mind a mikroorganizmusok, mind a gazdaszervezet számára szükséges.

A fertőzőképesség valójában a gazdaszervezet azon képessége, hogy a mikroorganizmusokat bevonja a létfontosságú funkcióiba (aktív fogékonyság), nem pedig a mikroorganizmusok tulajdonsága. Létezik azonban passzív fogékonyság is, pl. az ember fent említett fogékonysága a tetanusz, a botulizmus és a gázgangréna kórokozóival szemben. Ezek a mikroorganizmusok véletlenül behatolnak az emberi szervezetbe, amely jó tápközegnek tűnik számukra. Az aktív fogékonysághoz nem elegendő a gazdaszervezet megfelelő tápanyagkészlete; számos patogén baktérium olyan állatok szöveteiből készített tápközegeken nő, amelyekben természetes körülmények között soha nem okoznak betegséget. Például a koleravibriók marhahúslevesben nőnek, de a szarvasmarhák soha nem betegszenek meg kolerában. Ahhoz, hogy a gazdaszervezet fogékonnyá váljon a mikroorganizmusokkal szemben, bizonyos aktivitás szükséges a gazdaszervezet részéről; azaz a mikroorganizmus fertőzőképessége a gazdaszervezet aktív fogékonyságának közvetlen következménye. Ez az oka annak, hogy a nem fertőző mikroorganizmusok véletlenül megfertőzhetik az emberi szervezetet, de nem okoznak krónikus fertőzéseket.

Ez alól a szabály alól nyilvánvalóan vannak kivételek. Például az uropatogén Escherichia coli (UPEC), amely néha krónikus húgyúti fertőzéseket okoz, nem fertőző.

Ez a következőképpen magyarázható. Mivel a fertőzőképesség elsősorban a gazdaszervezethez szükséges, és az határozza meg, a fertőzés csak akkor terjed, ha a közeli környezetben van egy aktívan fogékony egyed. Az aktív fogékonyság azonban valószínűleg változik mind a különböző fajokban, mind a fajon belüli különböző egyedekben. A fajok közötti eltérés abban nyilvánul meg, hogy a különböző fajok eltérő összetételű normál mikroflórával rendelkeznek. Az egyéni variáció abban állhat, hogy az egyedek különböznek egymástól az aktív fogékonyság mértékében, egyesek közülük gyakorlatilag nem fogékonyak egy adott kórokozóra: még súlyos járványok idején sem fertőződik meg minden, egy beteggel szoros kapcsolatban álló személy. Az aktív fogékonyság az ontogenezis során is változhat. Köztudott, hogy az egy év alatti gyermekek, akiknek immunrendszere még éretlen, ritkán betegszenek meg kolerában . Ezek a megfontolások arra utalnak, hogy a környezeti feltételek megváltozása következtében az egyes mikroorganizmusokkal szembeni aktív fogékonyság populáción belüli fokozódása a járványok egyik fő előfeltétele.

Feltételezhetjük, hogy az UPEC-vel szembeni aktív fogékonyság valóban előfordul az emberi populációkban, de meglehetősen ritka, mert ez a mikroorganizmus csak néhány, sajátos egyéni jellemzőkkel rendelkező ember számára szükséges. Néhányuknál az UPEC krónikus fertőzést okoz. Mivel azonban az UPEC-érzékenység populációs gyakorisága alacsony, a betegség alig terjed emberről emberre, azaz nem fertőző.

Összefoglalva, a fenti megfontolások arra engednek következtetni, hogy egy patogén fertőző mikroba egyszerre lehet “ellenség” és “barát”. Normális esetben minden fertőző mikroorganizmus hasznos funkciókat lát el a gazdaszervezetben, és elsősorban ezért fertőző. A fertőző mikroorganizmusok és gazdaszervezetük közötti e normális, evolúciósan meghatározott kölcsönhatások megzavarása fertőző betegségekhez vezet.

GYakorlati következmények
A krónikus fertőzési gócok szükségessége a gazdaszervezet számára tehát valószínűleg az oka annak, hogy az általuk okozott betegségek olyan nehezen gyógyíthatók. Még ha egy természetes krónikus fertőzési fókuszt meg is szüntetünk, a gazdaszervezet újra “megfertőzi magát” ugyanazokkal a mikroorganizmusokkal, mert még mindig szüksége van rájuk. Ezt példázhatják a steril körülmények között született és nevelt, a normális mikroflórát nélkülöző, csíramentes állatok. Amikor a normál környezetbe kerülnek, ezek az állatok azonnal megfertőződnek a szükséges mikroorganizmusokkal. Elképzelhető, hogy ez a helyzet a krónikus fertőzések kezelésénél is: ha az antibakteriális kezelés elpusztítja az összes mikroorganizmust egy fertőzési fókuszban (ami valószínűleg így is van), a beteg hamarosan újra megfertőződik. Ez az oka annak, hogy a krónikus fertőzések ellenállnak a gyógyításnak. Mivel ezt nem tudjuk, a fertőzésellenes terápia e kudarcát bizonyítéknak tekintjük arra, hogy a krónikus fertőzéseket valamilyen okból kifolyólag nem lehet kezelni. A fenti megfontolások azonban lehetővé teszik számunkra, hogy a kezelés más megközelítéseit javasoljuk. Mint fentebb említettük, egyes kutatók úgy vélik, hogy az endogén retrovírusok a távoli múltban gyakori exogén vírusok voltak. Mivel a velük való kölcsönhatások gyakran vírusos betegségek kitörését eredményezik, az evolúció arra az útra lépett, hogy e vírusok szükséges génjeit beépítette a többsejtű gazdaszervezetek genomjába; ezeket a géneket ma endogén retrovírusgéneknek nevezzük. Ami a baktériumokat illeti, sok emberi gén nyilvánvaló hasonlóságot mutat a bakteriális génekkel . Ily módon a bölcs természet “két legyet ütött egy csapásra”: egyrészt a fogékony fajok megkapták a vírusoktól és baktériumoktól, amire szükségük van; másrészt ezek a fajok megszabadultak az e mikroorganizmusokkal szembeni aktív fogékonyságtól, és így az általuk okozott betegségektől is. Elméletileg, ha a természet példáját követve sikerülne a krónikus fertőzési fókuszt alkotó mikroorganizmusok bizonyos génjeit beépíteni a beteg genomjába, akkor a fertőzésre való aktív fogékonyságnak meg kellene szűnnie, és a fertőzési fókuszt a szokásos antibiotikumos kezeléssel meg lehetne szüntetni. Az emberi és állati krónikus fertőzések kezelésében akár a transzgenikus manipulációkat is nélkülözhetnénk. A szervezetnek végül is inkább bizonyos mikrobiális gének termékeire van szüksége, mint magukra a génekre. Ezért ezeket a termékeket izolálni és gyógyszerként felhasználni lehetne. A Szellemi Tulajdon Világszervezete közzétette a fertőző betegségek megelőzésére szolgáló új módszer szabadalmi kérelmét; a módszert azonban még nem fejlesztették ki kísérletileg .

Következtetések

A fenti megfontolások megmagyarázhatják a krónikus fertőzések okait, és új megközelítéseket mutathatnak a kezelésükre bizonyos mikrobiális géneknek a beteg genomjába való beépítésével vagy e gének termékeinek a szervezetbe juttatásával. Az orvostudomány jelenlegi állapotában, amikor az antibiotikum-rezisztencia széles körben elterjedt, fontos feladat a fertőző betegségek kezelésének új megközelítéseinek keresése. Az itt javasolt megközelítés azonban számos kérdést vet fel, amelyekre a gyakorlati megvalósítás előtt választ kell adni. Pontosan milyen hasznos funkciói vannak a “patogén” mikroflóra krónikus gócainak a gazdaszervezetben? Az endogén retrovírusok génjeivel ellentétben miért nem kerültek át a modern exogén kórokozók génjei a fogékony fajok genomjába? Milyen tényezők segítik elő az egészséges hordozás fertőző betegséggé alakulását? Mely mikrobiális géneknek kell beépülniük a gazdaszervezet genomjába, és pontosan mely sejtek genomjába? Hogyan kell ezt megtennünk? Úgy tűnik, a megválaszolatlan kérdések e listája korántsem teljes. Van okunk azonban azt hinni, hogy a fent említett területek összehangolt kutatása végül lehetővé teszi számunkra, hogy ésszerűen kezeljük a fertőzési folyamatokat, amelyek egyrészt szükségesek a fogékony fajok számára, másrészt viszont betegséget okoznak, ha kicsúsznak a kezünkből. Ez a munka kétségtelenül sok erőfeszítést és több kutatócsoport részvételét igényli majd. Remélem, hogy ez a dolgozat egy lépés lesz egy ilyen együttműködés potenciális résztvevőinek megtalálása felé, ahol alapvető ismeretekre tehetünk szert, valamint orvosi alkalmazásokat fejleszthetünk ki.”

Kompetitív érdekek

A szerző kijelenti, hogy nincsenek konkurens érdekei.

Köszönet

Hálás vagyok Prof. V.M. Boevnek, Prof. A.I. Smolyaginnak és V.L. Ushakovnak a dolgozat elkészítésében nyújtott segítségükért.

Megjelenés története

Szerkesztők: Triveni Krishnan, National Institute of Cholera and Enteric Diseases, India.
Daniel Hubert Darius J, Johns Hopkins School of Medicine, USA.
EIC: Ishtiaq Qadri, King Abdul Aziz University, Szaúd-Arábia.
Megérkezett: Elfogadva: 25-Jul-2014 Közzétéve: 08-Aug-2014