PMC

A jutalmazási útvonalak genetikája

Az alkoholfüggőség és az alkoholfüggőség a késői időkben kimutatták, hogy a gének befolyásolják. Az ilyen gének jelenléte nem erősíti meg, hogy valaki alkoholfüggővé válik-e, de az ilyen gének hordozói és az alkoholfüggőség között magas a korreláció.

Az alkoholfüggőség kialakulásában javasolt jelölt gének a dopaminerg, szerotoninerg, GABA- és glutamátpályákon vesznek részt.

Dopamin útvonal

A dopaminerg útvonalon az egyik ilyen gén a dopamin receptor D2 (DRD2), amely a dopamin receptorát kódolja.

A dopamin fontos neurotranszmitter, amely részt vesz az agy jutalmazási mechanizmusában, és ezáltal befolyásolja az AD kialakulását és visszaesését. A dopamin és a szerotonin útvonalak az alábbiak szerint jelennek meg .

A katekolaminok közé sorolják (a neurotranszmitterként és hormonként szolgáló molekulák egy osztálya). Monoamin (ammóniából egy vagy több hidrogénatom szénhidrogéngyökkel való helyettesítésével képződő nitrogéntartalmú vegyület). A dopamin az adrenalin és egy közeli rokon molekula, a noradrenalin prekurzora (előfutára).

A 11-es kromoszómán (q22-q23) található DRD2 génről kiderült, hogy az ösztönző szaliencia attribúciót és a sóvárgást érintő mechanizmusokon keresztül összefüggésbe hozható a fokozott alkoholfogyasztással alkoholbetegeknél. A DRD2 egy G-protein-kapcsolt receptor, amely a posztszinaptikus dopaminerg neuronokon található, és központilag részt vesz a jutalom-közvetítő mezokortikolimbikus pályákon. A DRD2 gén 2 molekulárisan eltérő funkciójú izoformát kódol. A dopamin D2 receptorokon keresztül történő jelátvitel szabályozza a mozgással, a hormontermeléssel és a kábítószerrel való visszaéléssel kapcsolatos élettani funkciókat.

A DRD2 gén 3 féle polimorfizmust mutat, nevezetesen: -141c in/del; Taq1B; Taq1A. A -141c ins/del allél és a Taq1A allél összefüggésbe hozható az Alzheimer-kór magasabb kockázatával. Ami a Taq1A allélt illeti, a DRD2 A (1) alléllal rendelkező Alzheimer-kóros betegeket a problémás alkoholfogyasztás különböző mutatói tekintetében súlyosabb rendellenesség jellemzi, mint azokat a betegeket, akiknél ez az allél nem fordul elő. A Taq1A polimorfizmust a magatartászavarban, az impulzivitás viselkedési fenotípusában és a serdülőkorúak problémás alkohol-/droghasználatában is kimutatták. Továbbá, ezt az allélváltozatot összefüggésbe hozták az Alzheimer-kóros egyének 10 éves időszak alatt megnövekedett halálozásával. A DRD2 A1 allélja szignifikánsan társult az apai alkoholbetegséggel (χ2 (1) = 4,66; P = 0,031) és a férfi, elsőfokú, járulékos alkoholbetegséggel (χ2 (1) = 4,40; P = 0,036). Úgy tűnik, hogy az alkohollal kapcsolatos problémák megjelenésekor betöltött életkor, mint az I. és II. típusú AD közötti fő megkülönböztető tényező nem függ össze a Taq1A DRD2 polimorfizmussal. A DRD2 A1 allélja azonban a II. típusú AD-vel összefüggésbe hozott férfi familiáris alkoholizmus markere lehet.

A pozitív korreláció ellenére néhány vizsgálat ellentmondásos eredményeket hozott. A Taq1A-polimorfizmus és az Alzheimer-kór összefüggésének felmérésére dél-indiai populációban végzett vizsgálat negatív eredményt hozott. szintén nem talált összefüggést a Taq1A-polimorfizmussal és az Alzheimer-kórral a mexikói-amerikaiak körében. A Taq1A-polimorfizmus és az alkoholizmus között negatív összefüggést találtak többek között a következő vizsgálatok. A Han-kínaiakból, kaukázusiakból és európaiakból álló populációs vizsgálatban a vizsgált és nem vizsgált kontrollok, valamint a vizsgált és nem vizsgált alkoholisták körében a Taq1A allél gyakoriságát illetően ellentmondásos eredményeket találtak. A nem vizsgált kontrollok Taq1A allélfrekvenciája nagyobb volt, mint a nem vizsgált alkoholistáké. A vizsgált alkoholisták allélfrekvenciája azonban háromszorosa volt a vizsgált kontrollokénak. A tanulmány a férfi és női alanyok esetében ellentmondásos eredményeket talált, a női alanyoknál csak az alkoholbetegség alapján mutatkozott AD. A lengyel populáció alkoholfüggőségét vizsgáló tanulmányukban a Taq1A allél és az AD közötti negatív összefüggésről számoltak be.

A második allél, a -141c ins/del sokkal ellentmondásosabb eredményeket hozott. Például egy spanyol kaukázusi AD-betegeken végzett vizsgálat nem talált semmilyen összefüggést a gén és az AD-betegek kezelésének kimenetele között. Még a – 141c ins/del allél és az AD kaukázusi férfiak között sem találtak összefüggést. Szerintük nem lehet bizonyítékot szolgáltatni arra, hogy az AD kaukázusi férfiaknál az alkoholizmusra való genetikai hajlam a DRD2 és DRD3 gének funkcionális variánsaival együtt összefügg a dopaminreceptor-érzékenység különbségeivel. Egy mexikói-amerikai populációban végzett vizsgálat azonban szignifikáns összefüggést talált a -141c in/del polimorfizmus és az AD-betegek között. A DRD2 -141C ins/del allél genotípus gyakorisága szignifikánsan különbözött az alkoholbetegek és a kontrollszemélyek között (P = 0,007). Továbbá egy tanulmány által végzett vizsgálat érdekes eredményekre jutott. Szerintük, bár nem volt szignifikáns különbség az allélfrekvencia tekintetében az alkoholisták teljes csoportja vagy alcsoportjai és az egészséges kontrollcsoportok között, a DRD2 – 141c del variánsa védőfaktor lehet az elvonási tünetek kialakulásával szemben. Ugyanakkor rizikófaktor lehet az alkoholisták egy erősen terhelt alcsoportjában is, akiknek apai és nagyapai kórtörténetében alkoholizmus szerepel, és hozzájárulhat az alkoholisták öngyilkosságának lényegesen nagyobb valószínűségéhez.

A Taq1B egynukleotid-polimorfizmus közelebb van a DRD2 szabályozó és strukturális kódoló régióihoz (5′ régió), ezért feltételezhetően fontos szerepet játszik a gén működésében. Ritkán vizsgálták az AD-vel való kapcsolatát. Két, mexikói-amerikai populációban végzett vizsgálat ellentmondásos eredményekről számolt be e polimorfizmus és az Alzheimer-kór összefüggését illetően. Az észak-indiaiak által végzett vizsgálatban nem találtak allél- vagy genotípusos összefüggést a Taq1B polimorfizmus és az Alzheimer-kór között, ami egybecseng azokkal az eredményekkel, amelyek szintén a Taq1B negatív összefüggéséről számoltak be a mexikói-amerikaiak körében. Egy későbbi vizsgálatban azonban ugyanez a csoport a Taq1B polimorfizmus és az alkoholfogyasztás korai kezdeti életkorának összefüggéséről számolt be mexikói-amerikaiaknál.

Serotonin útvonal

A dopamin útvonalak mellett az alkoholfüggőséget a szerotonin útvonalakon keresztül is feltételezték. A szerotonin egy másik neurotranszmitter, amelyet számos visszaélést okozó drog, köztük a kokain, az amfetaminok, az LSD és az alkohol befolyásol. A szerotonint a raphe magokban lévő neuronok termelik. A raphe magok neuronjai kiterjednek a folyamatokra, és szinte az egész agyra, valamint a gerincvelőre is kiürítik a szerotonint. A szerotonin számos agyi folyamatban játszik szerepet, többek között a testhőmérséklet, az alvás, a hangulat, az étvágy és a fájdalom szabályozásában. A szerotonin útvonal problémái kényszerbetegséget, szorongásos zavarokat és depressziót okozhatnak. A szerotonin modulálja az igazságtalanságra adott viselkedési választ is. A depresszió kezelésére ma használt gyógyszerek többsége az agy szerotoninszintjének növelésével hat. Az alábbi kép, mutatja, az agy azon régióit, ahová a szerotonin eljut .

Kémiailag a szerotonin egy monoamin neurotranszmitter, 5-HT néven ismert. Ez a triptofán származéka, és széles körben megtalálható a gyomor-bélrendszerben, a vérlemezkékben és a központi idegrendszerben. A szerotonin néhány funkciója a központi idegrendszerben a hangulat, az étvágy, az alvás, valamint az izomösszehúzódás szabályozása. A szerotonin bizonyos kognitív funkciókkal is rendelkezik, többek között a memóriában és a tanulásban. Az agyi szerotonin nagy része a felhasználás után nem bomlik le, hanem a szerotonerg neuronok a sejtfelületükön lévő szerotonin-transzporterek segítségével gyűjtik be. Vizsgálatok kimutatták, hogy a szorongással kapcsolatos személyiség teljes varianciájának közel 10%-a attól a leírásbeli eltéréstől függ, hogy a neuronok hol, mikor és hány szerotonin transzportert telepítenek, és ennek az eltérésnek a hatását a környezettel kölcsönhatásban találták a depresszióban. A szerotonin a neuronok közötti térbe szabadul fel, és viszonylag széles résen (>20 μm) keresztül diffundál, hogy aktiválja a szomszédos neuronok dendritjein, sejttestein és preszinaptikus termináljain található 5-HT receptorokat. A szerotonerg hatás elsősorban az 5-HT szinapszisból történő felvételével fejeződik be. Ez a preszinaptikus neuronon az 5-HT specifikus monoamintranszporterén, a szerotonin transzporteren (SERT) keresztül valósul meg.

A közelmúltban a SERT gén, közismert nevén az 5′- hidroxtriptamin transzporterhez kapcsolódó polimorf régió (5′-HTTLPR) mutációit mutatták ki az alkoholizmus eseteiben. Ez a gén a 17. kromoszómán található a 17q11.1-q12-es kromoszómán. Az 5′-HTT génnek elsősorban két mutációja van. Az egyik mutációt “hosszú” allélként, a másik mutációt pedig “rövid” allélként ismerjük. A két allél közötti különbség az, hogy a “rövid” változat 44 bp deléciót tartalmaz a gén 5′ szabályozó régiójában. Ez a 44 bp deléció a gén transzkripcióindító helyétől 1 kb-mal feljebb található. Ezt az alábbi ábra szemlélteti.

A vizsgálat célja az volt, hogy a Yunnan Han populációban a nem alkoholos kontrollok és az alkoholfüggő betegek allélfrekvenciájának különbségeit vizsgálja. A vizsgálat szignifikáns különbségeket talált az allélfrekvenciában az alkoholfüggő betegek és a nem alkoholfüggő kontrollok között. (P < 0,05), az L/L és L/S genotípus aránya szignifikánsan kisebb volt az esetcsoportban, mint a kontrollcsoportban (esélyhányados =0,581, P = 0,026). A tanulmány szerint az 5′-HTTLPR polimorfizmus összefüggésbe hozható az AD-betegekkel, és az L/L vagy L/S genotípus olyan genetikai tényező lehet, amely felelős az AD csökkenő fogékonyságáért a Yunnan Han populációban.

Egy másik tanulmány célja az volt, hogy megvizsgálja a SERT elérhetőségét AD-betegekben. A vizsgálatba 11 egészséges kontroll és 28 alkoholbeteg beteget vontak be. A SERT elérhetőségét in vivo mérték egyfoton-emissziós komputertomográfiával és (123) I-jelölt 2-((2-((dimetil-amino)metil)fenil)tio)-5-jódfenilaminnal a középagyban, a talamuszban és a striatumban. Ezen túlmenően minden alanyon elvégezték az 5′-HTTLPR polimorfizmus genotipizálását. A vizsgálat megállapította, hogy az egészséges kontrollokhoz képest a tiszta Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a SERT elérhetősége a középagyban. Az egyik L (hosszú) allél hordozói a SERT szignifikánsan magasabb elérhetőségét mutatták a striatumban a nem-L hordozókhoz képest. A tanulmány azzal zárul, hogy a tiszta alkoholistáknak alacsonyabb lehet a SERT elérhetősége a középagyban, és hogy az 5′-HTTLPR-polimorfizmus befolyásolhatja a SERT elérhetőségét szorongásos, depressziós és AD-s betegeknél.

Az észt gyermekeken és serdülőkön végzett vizsgálatban pozitív korrelációt találtak a serdülők közötti szerhasználat és az 5′-HTTLPR-polimorfizmus között. A vizsgálatba 583 gyermeket vontak be az Észt Gyermekek Személyiség-viselkedés és Egészség Tanulmányból, akiket 9 éves korukban vettek fel, és később 15 és 18 éves korukban emlékeztek vissza. A vizsgálat szerint az 5′-HTTLPR életkorfüggő hatással volt az alkohol-, dohány- és drogfogyasztásra: 9 éves korban a szerhasználat nem különbözött genotípusonként, de 15 éves korban a rövid (s)/s genotípussal rendelkező résztvevők nagyobb arányban használtak dohányt, 18 éves korban pedig aktívabb alkohol-, drog- és dohányfogyasztók voltak.

A csoport által vezetett kutatócsoport eredményei hasonló eredményeket produkálnak. Tanulmányukban 360 kezelést kereső afroamerikai férfi beteget, akiknél az alkohol-, kokain- és heroinfüggőség DSM-IV egy- és komorbid DSM-IV életkori diagnózisait és 187 afroamerikai férfi kontrollt genotipizáltak az 5-HT transzporter gén (SLC6A4) triallelikus 5′-HTTLPR funkcionális polimorfizmusára. A vizsgálat megállapította, hogy az alacsony 5′-HTTLPR aktivitás (P = 0,011, OR = 2,5 ) a rövid allél jelenléte miatt gyakoribb volt az alkoholos drogfüggőségben szenvedő férfiaknál, mint a kontrolloknál.

A vizsgálat azonban meglehetősen ellentmondásos eredményeket hozott. Tanulmányukban főiskolai hallgatók (N = 360; 192 nő) önjelentést tettek az ivási motívumokról és a negatív életeseményekről 4 évig tartó internetes felmérésen keresztül. A vizsgálatban résztvevők nyálat adtak az 5-HTTLPR triallelikus (LA vs. LG vagy S) változatainak genotipizálására. A vizsgálat megállapította, hogy a férfiak körében a két kockázati alléllal (LG vagy S) rendelkező egyének az LA/LA alléllal rendelkező egyénekkel összehasonlítva alacsonyabb ivási motívumokat mutattak. A nők körében az egy kockázati alléllal (LG vagy S) rendelkező egyének az LA/LA alléllal rendelkező egyénekhez képest erősebb ivás-erősítés motívumokat mutattak. A negatív életesemények éves változásai és az ivás a megbékélésért motívumok közötti kapcsolat az 5-HTTLPR genotípus és a nemek szerint változott, és a legerősebb pozitív irányú volt az LA/LA variánssal rendelkező nők esetében. A tanulmány azzal zárul, hogy megállapításuk nem áll összhangban a korábbi feltételezésekkel, miszerint az LG vagy S alléllal rendelkező egyéneknél az életstressz és az alkoholfogyasztás közötti erősebb pozitív összefüggések az alkohol mint a stresszel való megküzdés módszerének fokozott használatából erednek. A tanulmány hozzáteszi, hogy további kutatásokra van szükség az 5′-HTTTLPR-polimorfizmus és a szerhasználat közötti nemi különbségek megértéséhez.

Az általuk végzett vizsgálatban, amelynek célja az 5′-HTTTLPR-polimorfizmus és a serdülőkori kockázatos alkoholfogyasztás szerepének megértése volt, nem volt összefüggés a megküzdési motívumok és az 5′-HTTLPR-polimorfizmus közötti ivás között. A vizsgálat azonban pozitív korrelációt talált a megküzdési motívumok és a DRD2 gén Taq1A polimorfizmusa között.

A fent említett vizsgálat eredményei tehát teljes ellentétben álltak az általuk közzétett eredményekkel, amelyek pozitív korrelációt találtak a rövid (S) allél és a binge-drinking viselkedés, az alkalmankénti több alkoholfogyasztás, valamint a részegség érdekében történő gyakoribb ivás között.

A SERT gén vagy SERT, más néven SLC6A4 egy másik polimorfizmusa a 2. intronban található. Ezt a polimorfizmust ezért megfelelően szerotonin intron 2 (STin2) néven nevezték el. Ez egy változó számú tandemismétlődés (VNTR), három különböző alléllal. Ezek az allélek 9 bázispár ismétlődésűek, 10 bázispár ismétlődésűek, valamint 12 bázispár ismétlődésűek. A 9 bázispáros ismétlődés rendkívül ritka, és a statisztikai vizsgálatokban gyakran a 10 bázispáros ismétlődéssel együtt szerepel.

A közelmúltban egy tanulmány összefüggést talált az STin2 polimorfizmus és a kezelés kimenetele között Alzheimer-kóros betegeknél. A tanulmány szerint az SLC6A4 STin2 12/12 hordozói rossz 6 hónapos kezelési eredményt mutattak (32,8% a jó kimenetelű csoportban vs. 64,0% a rossz kimenetelű csoportban). Ezzel szemben a 10/10 genotípussal rendelkező betegek jobb kezelési eredményt értek el. A tanulmány azzal zárul, hogy az SLC6A4 gén funkcionális polimorfizmusa befolyásolhatja a kezelés kimenetelét Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél.

Egy későbbi tanulmány azonban nem talált szerepet az STin2 VNTR polimorfizmusának az Alzheimer-kórban. A vizsgálatban 165 AD-beteg, 113 heroinfüggő beteg és 420 egészséges kontrollszemély genotipizálását végezték el egy homogén spanyol kaukázusi populációból, standard módszerekkel. A vizsgálat megállapította, hogy az STin2 VNTR-polimorfizmus genotípusos gyakorisága nem különbözött jelentősen a három csoportban. A tanulmány azzal zárul, hogy adataik nem támasztják alá a szerotonerg polimorfizmusok szerepét az Alzheimer-kórban.

GABA-útvonal

A GABA vagy GABA a harmadik neurotranszmitter, amelynek működése kulcsfontosságú az alkoholfüggőség genetikájának megértésében. A GABA mint neurotranszmitter régóta ismert, hogy az alkoholfogyasztás befolyásolja. Nemrégiben a GABAA-receptor két altípusa került a figyelem középpontjába, amelyek azt mutatják, hogy mi lehet az alkoholfüggőségre való genetikai hajlam. Ez a két altípus a GABA A receptor α1 (GABRA1) és a GABA A receptor α6 (GABRA6). A GABRA1-et kódoló gén az 5. kromoszómán, az 5q34-35-ös kromoszómán található, míg a GABRA6-ot kódoló gén ugyanezen a kromoszómán, az 5q34-es kromoszómán található. Egy tanulmány szerint szignifikáns összefüggést találtak a GABRA1 genotípus és a Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism (COGA) AD, az eszméletvesztések története, az első ittasságkor betöltött életkor, valamint az alkoholra adott válasz szintje között. A tanulmány azzal a megállapítással zárul, hogy az AD genetikai hozzájárulásának jellemzésére irányuló erőfeszítéseknek előnyére válhat, ha a klinikai AD mellett az alkohollal kapcsolatos viselkedést is vizsgálják.

Egy koreai populáción végzett tanulmány továbbá pozitív összefüggést talált az alkoholizmus és a GABRA1 és GABRA6 receptorok között. A kutatók szerint a GABAA α1 és GABAA α6 receptor gén genetikai polimorfizmusai összefüggésbe hozhatók az alkoholizmus kialakulásával, és hogy a GABAA α1 receptor gén GG genotípusa fontos szerepet játszik a korán kezdődő és a súlyos típusú alkoholizmus kialakulásában.

Egy másik, tajvani han populáción végzett vizsgálat hasonló eredményeket talált. Az általa végzett vizsgálatban azt találták, hogy a GABRA6 és a GABRA1 gének felelősek a hanok alkoholérzékenységéért, és genetikai hatásukat némileg domináns és szinergikus módon fejtik ki.

Mindamellett nem minden vizsgálat hozott kedvező eredményeket. Az által végzett vizsgálatban, amely a COGA keretében nagyszámú multiplex, alkoholista családból gyűjtött adatokat vizsgálta, nem találtak összefüggést a GABRA1 és GABRA6 markerek és az AD között. Hasonlóképpen, egy másik vizsgálat, amelyet a végzett, nem talált összefüggést a GABRA1-et és a GABRA6-ot kódoló gének és az alkoholizmus között.

Glutamát útvonal

A negyedik útvonal, amely minket érdekel és az alkoholfüggőség szempontjából figyelemre méltó, a glutamát útvonal. Néhány vizsgálatot végeztek ennek az útvonalnak az alkoholfüggőség folyamatában való részvételével kapcsolatban. Az egyik tanulmány szerint a fizikai függőség, amely a krónikus alkoholfogyasztás által kiváltott farmakológiai toleranciára utal, AWS-t eredményez, és neurobiológiailag a GABA és a glutamát-NMDA neurotranszmisszió közötti egyensúlyhiány támasztja alá.

Az egyik legújabb, ezzel az útvonallal foglalkozó tanulmány továbbá összefüggést talált egy glutamátreceptor-alegység gén promóterében lévő polimorfizmus és az alkoholizmus között. A vizsgálatot a végezték, és a tanulmány megállapította, hogy a rövid allélok szignifikánsan ritkábban fordulnak elő az Alzheimer-kóros személyek körében. A tanulmány azzal zárul, hogy ez volt az 1. alkalom, hogy ilyen összefüggést találtak az említett polimorfizmus és az AD között.