Clinical trials – efficacy
A bipoláris zavarban az ER formulát vizsgáló publikált, elsődleges irodalom azonosítása érdekében Ovid Medline keresést végeztünk. Keresőkifejezéseink a következők voltak: bipoláris zavar, mánia, depresszió, nyújtott hatóanyag-leadású divalproex, késleltetett hatóanyag-leadású divalproex, divalproex és skizofrénia. Nem vettünk figyelembe olyan információkat, amelyeket nem publikáltak elsődleges irodalmi formában, így az Abbott Laboratoriesnál lévő, nem publikált “adatállomány” nem szerepel ebben a felülvizsgálatban. Keresésünk kisszámú klinikai vizsgálatot eredményezett, amelyek a kiterjesztett hatóanyag-leadású divalproex bipoláris zavarban történő alkalmazásáról számoltak be. A vizsgálatok közül három nyitott, 10 és 55 beteg közötti vizsgálati létszámmal. A másik három bevont adathalmazt “Levél a szerkesztőnek” néven tették közzé, de a megbeszélés teljessége érdekében bevontuk. Egy további vizsgálatot vettek fel, amely az elnyújtott hatóanyag-leadású divalproex skizofréniában történő hangulati stabilizációra és antipszichotikus augmentációra történő alkalmazását vizsgálta.
Az első tárgyalt vizsgálat egy nyílt, hétnapos vizsgálat, amely a pszichiátriai betegek DR-ről ER-re történő átállításának hatékonyságát és biztonságosságát értékelte (Horne és Cunanan 2003). A résztvevők többsége bipoláris zavar vagy súlyos depresszió diagnózisát viselte, 36%, illetve 27%. Egyéb pszichiátriai diagnózisok között szerepelt a skizofrénia és a skizoaffektív zavar. Összesen 55 beteget vontak be az átalakításba, 75%-uk járóbeteg, 25%-uk pedig akut tünetek miatt kórházba került. A résztvevőket 2 naptól >4 évig kezelték DR-rel 500-5000 mg/nap dózisban. A kísérő gyógyszereket leírták, és olyan szereket tartalmaztak, mint antipszichotikumok, antidepresszánsok és anxiolitikumok.
A plazma valproinsav-koncentrációjának kiindulási mérését követően a vizsgálatban résztvevőket a DR teljes napi adagjával megegyező dózisú ER-re állították át. Az ezt követő terápiás gyógyszeres monitorozás magában foglalta a plazma valproinsav-koncentrációjának értékelését, amelyet 10-12 órával az utolsó adag után a 3., 5. és 7. vizsgálati napon végeztek. A vizsgálatban részt vevő betegek több mint felénél (58%) emelkedett a valproinsav plazmakoncentrációja, amikor a DR-ről az ER adagolási formára váltottak. Három eset kivételével minden esetben a plazmakoncentráció az 50-125 μg/ml közötti terápiás tartományon belül maradt. Két esetben a plazmaszintek az ER adagolási forma bevezetését követően a toxicitás jelei nélkül emelkedtek, és a dózis csökkentésével visszatértek a terápiás tartományon belüli értékekre. A harmadik esetben a beteg szérum valproinsavszintje a normálérték alsó határa alá csökkent, de a dózis titrálását követően emelkedett.
A hatékonyságot a pozitív és negatív szindróma skálával (PANSS) értékelték a kiindulási és a végponton. A teljes betegpopuláció elemzése során statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a PANSS teljes pontszám, a pozitív alskála és az általános pszichopatológiai alskála átlagában a kiindulási értéktől a végpontig. A PANSS teljes pontszámának átlaga a kiinduláskor 71,5 ± 21,4 volt, a végponton -4,3 ± 11,1 átlagos változással. Bár a statisztikai változás értékelhető volt, a javulás klinikai hatása valószínűleg csekély volt.
A mellékhatásokat az Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) mellékhatásértékelő skálával értékelték. A betegek a végponton a mellékhatások számának és súlyosságának csökkenéséről számoltak be. A vizsgálat befejezését követően az 55 résztvevő közül 54-en döntöttek úgy, hogy az ER formulával folytatják a kezelést.
A statisztikai teljesítményt nem tárgyalták a vizsgálati tervben. Ez a tervezési jellemző kevésbé válik kérdésessé olyan kimeneti mérések esetében, amelyekben statisztikai javulás figyelhető meg. Összességében a DR-ről ER-re való áttérés ebben a fekvőbeteg és járóbeteg pszichiátriai populációban nem járt együtt a mentális állapot romlásával. Ezenkívül a mellékhatások előfordulásának és súlyosságának csökkenését észlelték az ER adagolási formulával, ami valószínűleg az alacsonyabb csúcskoncentrációknak köszönhető.
Egy második publikált, nyílt vizsgálat kiemelte a DR-ről ER-re való átállást tíz alanyon négy hét alatt (Stoner és mtsi. 2004). Az alanyok akkor minősültek alkalmasnak, ha legalább 8 hétig DR-t szedtek, és a vizsgálatba való felvételüket megelőző két hétben “stabilnak” tekintették őket. A vizsgálati alanyoknak két “enyhe” mellékhatást vagy egy “közepes” mellékhatást kellett tapasztalniuk, amelyet a DR lehetséges mellékhatásának tekintettek. Valamennyi alany DR-t használt a hangulattal vagy viselkedéssel kapcsolatos tünetek miatt, a legtöbbjüknél skizofréniát, bipoláris zavart vagy skizoaffektív zavart, bipoláris típusú skizofréniát diagnosztizáltak. Ezenkívül nyolc alany kórtörténetében szerepelt kábítószerrel való visszaélés.
A tíz alany közül hétnél milligrammról milligrammra egyenlően állították át a dózist, míg a másik háromnál 250 mg-os dózist emeltek 500 mg-ra, mivel a vizsgálat idején csak 500 mg-os ER tabletta állt rendelkezésre. A DR átlagos dózisa a vizsgálat kezdetén 2 475 ± 1 010 mg/nap volt, a vizsgálat végpontján megfigyelt átlagos ER-dózis ennél valamivel magasabb, 2 550 ± 985 mg/nap volt. A vizsgálati csoportba hat férfi és négy nő tartozott, átlagéletkoruk 39,4 év, a mentális betegség átlagos hossza pedig 21,4 év volt. Az alanyokat elsősorban skizofréniával (n = 4), bipoláris zavarral (n = 2) és skizoaffektív zavarral (n = 2) diagnosztizálták. Nyolc alany kórtörténetében kábítószerrel való visszaélés szerepelt.
A vizsgálat elsődleges eredménymérője a 18 tételes Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) volt, amelyet a pszichiátriai, viselkedési vagy hangulati tünetekben bekövetkezett változások azonosítására választottak ki. A BPRS-t a kiinduláskor, majd a 7., 14., 21. és 28. napon töltötték ki. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a vizsgálati alanyok megőrizték pszichiátriai és hangulati stabilitásukat. Különösen érdekes, hogy a heti BPRS-pontszámokban nem észleltek jelentős változásokat, bár számszerűen az átlagos pontszámok javultak a kiindulási értéktől (29,10 ± 6,28) a végpontig (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Egyetlen egyes BPRS-tétel sem mutatott statisztikailag szignifikáns változást, azonban egy tendencia a szomatikus panaszok csökkenésére utalt (p = 0,057).
A valproinsav szérumkoncentrációját a 14. és 28. napon gyűjtötték. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a DR kiindulási szérum valproinsav-koncentrációk (90,5 ± 29,11 μg/ml) és a “28. nap” 11 órával az adagolás után ER valproinsav szérumkoncentrációk (95,50 ± 13,68; p = 0,493) között. A további megfigyelési paraméterek közé tartozott a testsúlyváltozás értékelése, valamint a hematológiai, vese-, máj-, elektrolit-, lipid- és glükózvizsgálatok elvégzése a kiindulási és a vizsgálat végpontján. A kiindulási és a vizsgálat végpontja között nem észleltek szignifikáns súlyváltozást. A szérumkémiai monitorozás statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott az LDL-koleszterinben és a káliumban, bár a kálium csökkenése nem volt klinikailag szignifikáns. A vérlemezkeszámban nem észleltek szignifikáns változásokat a vizsgálat során. A tolerálhatóság és a nemkívánatos események értékelése a kezelést kiváltó hatások szisztematikus értékelésével (SAFTEE) történt a kezdéskor, majd a 7., 14., 21. és 28. napon. A SAFTEE eredményei statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak a nyugtalanságra, a gyomor- és hasi panaszokra, valamint a remegésre vonatkozó panaszok tekintetében a kiindulási értéktől a vizsgálat végpontjáig. Ezt a vizsgálatot a kis mintanagyság és a csak stabil betegek bevonása korlátozta, így nem tette lehetővé az ER megállapításainak klinikai alkalmazását a kezelés akut fázisára. Ezenkívül a vizsgálati alanyok az I. tengely diagnózisának széles variációját mutatták, amely nem korlátozódott a bipoláris zavarra. E korlátozások ellenére ez a vizsgálat bizonyos szintű bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az ER alkalmazható a DR helyett a pszichiátriai stabilitás fenntartásának elősegítésére.
Egy harmadik nyílt, hatnapos vizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a stabil bipoláris I. vagy II. típusú vagy skizoaffektív betegek (n = 12) DR-ről az ER formulára való átállását (Centorrino és mtsi. 2003). A vizsgálatba való belépéskor a vizsgálati alanyoknak a kiindulási szérum valproinsavszintjüknek az 50-120 μg/ml terápiás tartományon belül kellett lennie, és a vizsgálat megkezdése előtt legalább négy hétig stabil gyógyszeradagolásban kellett részesülniük.
A résztvevőket a stabil valproinsav-szérumkoncentráció fenntartásának céljával állították át ER-re. Mivel az ER készítmény a vizsgálat idején csak 500 mg-os tabletta adagolási formában állt rendelkezésre, az adagokat a legközelebbi 500 mg/napra kerekítették. A szérum valproinsavszinteket a kiindulási időpontban, a 7. napon, a 6. héten és egy héttel a gyógyszeres kezelés módosítását követően gyűjtötték. Ebben a betegcsoportban megfigyelték, hogy a szérum valproinsavszintek fenntartásához az ER adagoknak 20,7%-kal magasabbnak kellett lenniük, mint a korábbi DR adagoknak, ami összhangban van az ER csomagolási címkéjével.
A hatékonyság számos mérését értékelték a kiinduláskor és azt követően hetente, és ezek közé tartozott a Young Mania Rating Scale (YMRS), a 17 elemű Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D 17), a klinikai globális benyomás a súlyosságról (CGI-S) és a javulásról (CGI-I), a Global Assessment of Functioning Scale (GAF) és a 17 elemű Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Az átlagos kiindulási YMRS-pontszám 3,00 ± 3,86 volt, és a végponton 3,42 ± 2,53-ra emelkedett. A kiindulási átlagos HAM-D 17 pontszám 11,2 ± 9,3 volt, és a végponton az átlag 7,67 ± 6,97-re javult. A CGI súlyossági pontszámok átlaga a kiinduláskor 2,58 ± 0,79, a végponton pedig 2,75 ± 0,65 volt. A kiindulási GAF-pontszám átlaga 68,3 ± 6,2 volt, és a végponton 69,2 ± 6,0 értékkel minimálisan javult. A kiindulási átlagos BPRS-pontszám 39,8 ± 10,2 volt, és a végponton 37,8 ± 7,82 volt. A megfigyelt változások egyike sem volt jelentősnek tekinthető a pszichiátriai stabilitás tekintetében.
A tolerálhatóságot az UKU mellékhatásértékelő skála segítségével értékelték a nemkívánatos hatásokat illetően. A leggyakrabban jelentett mellékhatások mind a kiindulási, mind a végponton a koncentrációzavar, a fáradtság, a depresszió és a csökkent nyáltermelés voltak. Az egyetlen statisztikailag szignifikáns mellékhatás, amelyet az ER adagolási formánál gyakrabban észleltek a DR-hez képest, a poliuria-polydipszia növekedése volt. A vizsgálat befejezésekor minden résztvevő az ER adagolási formulával való kezelés folytatását választotta. Ez a vizsgálat sem volt korlátozásoktól mentes, legfőképpen a kis mintanagyság és a csak stabil betegek bevonása miatt.
Három kis tanulmány, amelyeket “Levél a szerkesztőknek” címmel tettek közzé, hasznos beszámolót tartalmaz a DR-ről az ER adagolási formulákra való áttérésről pszichiátriai járóbetegeknél (Longo 2005; Minirth és Veal 2005; Jackson és mtsi. 2006). E tanulmányok közül az elsőben egy kis, 12 hetes, nyílt, pilot vizsgálatban bipoláris I. vagy II. zavarral vagy skizoaffektív zavarral diagnosztizált járóbetegeket vizsgáltak (Longo 2005). Az ebben a vizsgálatban leírt betegeket a DR-formulával kezelték, de ehhez kapcsolódó mellékhatásokról számoltak be. A dózisátállítást a csomagoláson található jelölés szerint végezték, amely a DR-ről ER-re történő átálláskor legfeljebb 20%-os dózisemelést javasol. A 12 hetes megfigyelési időszak alatt további gyógyszeres változtatásokat nem engedélyeztek. Az elsődleges kimeneti mérőszámok a Clinical Global Impression Scale (CGI) és a Global Assessment of Functioning (GAF) skálák voltak.
Az említett kimeneti mérőszámok szerint 10 betegből 9-nél a tünetek nem változtak vagy enyhén javultak, míg 10-ből 5 beteg a nemkívánatos események javulásáról számolt be. A pszichometriai kiindulási értékelési pontszámokat, az adagolási információkat, a korábbi kezelés hosszát és a terápiás gyógyszerfigyelési paramétereket összegyűjtötték, azonban egyik értéket sem közölték. Ennek a vizsgálatnak számos korlátja van, azonban némi információval szolgál a betegek átállításával kapcsolatos gyakorlati tapasztalatokról.
A második “levél a szerkesztőnek” című közlemény egy retrospektív kórlapvizsgálatot ismertetett, amely a hatékonyság, a tolerálhatóság és az adherenciára gyakorolt hatás értékelésére összpontosított, amikor a betegeket DR-ről ER-re állították át (Minirth és Veal 2005). A vizsgálatba pszichiátriai betegeket vontak be, beleértve az I. és II. típusú bipoláris zavarral diagnosztizáltakat is. A felvételre jogosult résztvevőknek a váltást megelőzően legalább három hónapig DR-t kellett szedniük.
A betegeket a CGI-S skála segítségével értékelték a DR-ről ER-re való váltás napján, majd az utóvizsgálat során is. További másodlagos értékelések, amelyeket a kiindulási és a végponton értékeltek, magukban foglalták a tünetek önértékelő jelentését és a klinikus feljegyzéseinek áttekintését a betegek tüneteiről.
A vizsgálatot egyetlen vizsgálati helyszínen végezték, és 32 beteg feljegyzéseit tartalmazta. A divalproex-nátrium DR dózisai 125 és 1000 mg/nap között mozogtak, és a milligrammról milligrammra váltást követően a betegek továbbra is 500-2000 mg/nap ER-t kaptak.
Míg ez a jelentés klinikai javulásra utal, a vizsgálat kritikus értékelésének lehetőségét korlátozza a kiindulási és végponti értékeket mutató adatok hiánya a kimeneti mérésekhez. A terápiás gyógyszeres monitorozás, különösen a szérum valproinsavszintek, nem szerepeltek a vizsgálat tervezése során, és nem számoltak be róluk. Az adherenciát, az egyik másodlagos kimeneti mérőszámot a betegek értékelték és a minősítők által végzett telefonos interjú alapján értékelték. Az összegyűjtött adatokon statisztikai elemzést nem végeztek.
A harmadik “levél a szerkesztőnek” röviden ismertette 52, DR-re stabilizált beteg átállítását, akiket milligrammról milligrammra egyenlő arányban térítettek át az ER formulára legfeljebb 24 hétig (Jackson és mtsi. 2006). A pszichometriai értékelési mérések között szerepelt a HAM-D 21 (21 tételes skála) és az YMRS. Az ismételt mérések elemzésének statisztikai módszerét alkalmazva statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak az átállás időpontjától a vizsgálat végpontjáig mind a HAM-D 21, mind az YMRS esetében. A terápiás gyógyszerfigyelés laboratóriumi értékeiben nem állapítottak meg jelentős változásokat, és a betegek összességében az ER-formuláció jobb tolerálhatóságáról számoltak be.
Az ER alkalmazása a pszichiátriai tünetek kezelésében nem korlátozódott kizárólag a bipoláris zavarra. Egy négyhetes, nyílt, DR-ről ER-re történő átállási vizsgálatban harminc skizofréniával diagnosztizált beteg vett részt (Citrome, Tremeau et al 2004). A vizsgálatba való bekerüléshez a betegeknek legalább 4 hétig stabil DR-dózist (1000-3000 mg/nap) kellett szedniük. A betegeket 1:1 mg arányban (n = 12) konvertálták át DR-ről ER-re, ha a valproát szérum alapkoncentrációja ⩾85 μg/ml volt, és 1:1,2 mg arányban (n = 18) DR-ről ER-re, ha a valproát szérum alapkoncentrációja <85 μg/ml volt. Az adagoláshoz 500 mg-os növekményeket kellett alkalmazni, mivel a vizsgálat idején nem állt rendelkezésre 250 mg-os tabletta. A BPRS volt az elsődleges kimeneti mérőszám, a mellékhatásokat pedig az UKU Side Effect Rating Scale segítségével értékelték.
30 betegből 27-en fejezték be a 4 hetes vizsgálatot. A kiindulási átlagos BPRS összpontszám 37,9 ± 9,2 volt (n = 30) és a végponti átlagos BPRS pontszám 35,7 ± 11,2 (n = 29), ami szignifikáns, 2,3 ± 5,4 pontos átlagos csökkenést eredményezett (p = 0,0322). Szignifikáns javulást észleltek az 1:1 mg-os konverziós csoportban (p = 0,0561), de az 1:1,2 mg-os csoportban nem (p = 0,2223). Az átlagos UKU-pontszámok szintén jelentős javulást mutattak, a kiindulási érték 8,8 ± 6,7-ről (n = 29) átlagosan 7,5 ± 5,8-ra (n = 28) csökkentek a végpontra, bár az értékelhető kiindulási és végponti pontszámokkal rendelkező betegek esetében az átlagos változás 2-es csökkenést jelentett.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
A DR átlagos adagja a vizsgálatba való belépéskor 1592 mg ± 498 mg/nap volt, ami 80,1 ± 20,4 μg/ml átlagos kiindulási (12 órával az adagolás után) valproát-koncentrációt eredményezett. Az ER adag a vizsgálat végpontján 1 950 mg ± 592 mg/nap volt, amely 73,1 ± 24,2 μg/ml átlagos (24 órával az adagolás után) trough-koncentrációt eredményezett. Az 1:1 mg-os konverziós csoport a kiindulási értékhez képest szignifikánsan alacsonyabb trough-szinteket produkált a végponton (p = 0,0006), míg az 1:1,2-es konverziós csoport esetében a kiindulási és a végponti szintek közötti különbség nem volt (p = 0,7102).
A DR ER-re történő konverziója nem járt együtt pszichiátriai dekompenzációról szóló jelentésekkel. Bár a BPRS-értékek javulását észlelték a csoportban, a kis mértékű csökkenést nem szabad hatékonyabbnak értelmezni, mivel ezt a vizsgálatot korlátozza, hogy nyílt, kis mintaszámú, rövid időtartamú, és a tényleges javulás csak 6%-os csökkenést jelentett a teljes BPRS-pontszámban. Az UKU-pontszámok javulása összhangban van más, az ER-formulával kapcsolatos jobb tolerálhatóságról szóló beszámolókkal.