A baktériumok antibiotikum-rezisztenciájának mechanizmusai
A baktériumok antibiotikumokkal szembeni védekezésének számos mechanizmusa négy alapvető típusba sorolható (1. ábra).1). Az antibiotikum-módosítás a legismertebb: a rezisztens baktériumok megtartják ugyanazt az érzékeny célpontot, mint az antibiotikumra érzékeny törzsek, de az antibiotikumot megakadályozzák abban, hogy elérje azt. Ez történik például a β-laktamázok esetében – a β-laktamáz enzimatikusan hasítja a négytagú β-laktámgyűrűt, így az antibiotikum inaktívvá válik. A β-laktamázoknak több mint 200 típusát írták le (táblázat). A legtöbb β-laktamáz valamilyen mértékben mind a penicillinek, mind a cefalosporinok ellen hat; mások specifikusabbak – nevezetesen a cefalosporinázok (például az Enterobacter spp-ben található AmpC enzim) vagy a penicillinázok (például a Staphylococcus aureus penicillináz). A β-laktamázok széles körben elterjedtek számos baktériumfajban (Gram-pozitív és Gram-negatív egyaránt), és különböző mértékben gátolják őket a β-laktamáz inhibitorok, például a klavulánsav1.
Az antibiotikum-rezisztencia négy fő biokémiai mechanizmusa
Egyes antibiotikum-rezisztens baktériumok úgy védik az antibiotikum célpontját, hogy megakadályozzák az antibiotikum bejutását a sejtbe, vagy gyorsabban pumpálják ki, mint ahogy az be tud áramlani (inkább úgy, mint egy hajóban a fenékvízpumpa). β A Gram-negatív baktériumokban lévő laktám antibiotikumok egy vízzel teli üreges membránfehérjén, az úgynevezett porinon keresztül jutnak be az antibiotikumtól függő sejtbe (2. ábra).2). Az imipenem-rezisztens Pseudomonas aeruginosa esetében a specifikus D2 porin hiánya adja a rezisztenciát, mivel az imipenem nem tud behatolni a sejtbe. Ez a mechanizmus a fluorokinolonokkal és aminoglikozidokkal szembeni alacsony szintű rezisztencia esetén is megfigyelhető. A tetraciklinekkel szembeni rezisztencia egyik jól ismert mechanizmusa az energiát igénylő transzportpumpán keresztül történő fokozott kiáramlás, amelyet számos rokon gén, például a tet(A) kódol, amelyek elterjedtek az enterobaktériumokban2 .
A β-laktám antibiotikumok kölcsönhatása Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal
Az elsődleges hatáshely megváltozása azt jelentheti, hogy az antibiotikum behatol a sejtbe és eléri a célpontot, de a molekula szerkezeti változásai miatt nem képes gátolni a célpont aktivitását. Az enterococcusokat eredendően rezisztensnek tekintik a cefalosporinokkal szemben, mivel a sejtfal szintéziséért (a polimer peptidoglikán előállításáért) felelős enzimek – az úgynevezett penicillinkötő fehérjék – alacsony affinitással rendelkeznek hozzájuk, ezért nem gátolják őket. A Streptococcus pneumoniae legtöbb törzse nagyon érzékeny mind a penicillinekre, mind a cefalosporinokra, de képes más baktériumoktól DNS-t felvenni, ami megváltoztatja az enzimet, így alacsony affinitást alakít ki a penicillinek iránt, és így ellenállóvá válik a penicillinek általi gátlással szemben.3 A megváltozott enzim még mindig peptidoglikánt szintetizál, de már más szerkezetű.4 A Streptococcus pyogenes penicillinrezisztens és megváltozott penicillinkötő fehérjéket expresszáló mutánsai laboratóriumban szelektálhatók, de betegeknél még nem fordultak elő, valószínűleg azért, mert a sejtfal már nem képes megkötni az anti-fagocitikus M fehérjét.
Az utolsó mechanizmus, amellyel a baktériumok védekezhetnek az antibiotikumokkal szemben, egy alternatív célpont (általában egy enzim) előállítása, amely ellenáll az antibiotikum gátlásának, miközben továbbra is termeli az eredeti érzékeny célpontot. Ez lehetővé teszi a baktériumok túlélését a szelekcióval szemben: az alternatív enzim “megkerüli” az antibiotikum hatását. E mechanizmus legismertebb példája valószínűleg az alternatív penicillinkötő fehérje (PBP2a), amelyet a “normál” penicillinkötő fehérjék mellett a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) termel. A fehérjét a mecA gén kódolja, és mivel a PBP2a-t nem gátolják az olyan antibiotikumok, mint a flukloxacillin, a sejt továbbra is peptidoglikánt szintetizál, és így szerkezetileg szilárd sejtfallal rendelkezik.5 A vankomicinrezisztens enterococcusok 1987-es megjelenése nagy érdeklődést váltott ki, mivel az érintett gének átvihetők a S aureusra, és ez így elméletileg vankomicinrezisztens MRSA-t eredményezhet. A mechanizmus egyben a rezisztencia alternatív célpont mechanizmusának egy változatát is jelenti.6 A vancomycinnel szemben érzékeny enterococcusokban a vancomycin normál célpontja egy sejtfal prekurzor, amely egy d-alanin-d-alanin végződésű pentapeptidet tartalmaz, amelyhez a vancomycin kötődik, megakadályozva a további sejtfalszintézist. Ha azonban egy enterococcus megszerzi a vanA génklasztert, akkor már képes egy alternatív, d-alanin-d-laktát végződésű sejtfal-prekurzort előállítani, amelyhez a vankomicin nem kötődik.