A warfarint, egy K-vitamin-antagonistát, a trombotikus események megelőzésére használják, például pitvarfibrilláció (AF) esetén.
Évente több mint 30 millió warfarint írnak fel, de a széles körű használat ellenére számos korlátja van. A figyelemre méltó gyógyszer-kölcsönhatások közé tartoznak az antibiotikumok, a véralvadásgátlók, a trombocitaellenes szerek és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID).
A fájdalomcsillapító hatásuk miatt alkalmazott és vény nélkül kapható NSAID-ok gátolják a vérlemezkéket, és káros gasztrointesztinális hatásuk lehet. A világszerte általánosan használt fájdalomcsillapítót, az acetaminofent gyakran előnyben részesítik az NSAID-okkal szemben, mivel kedvezőbb a mellékhatásprofilja. A warfarint szedő betegek akár 18%-a is szed paracetamolt, de a klinikusok nem feltétlenül ismerik fel a két gyógyszer közötti lehetséges interakciót.1
Ellenes beszámolók
Számos esetismertetés jelent meg, amely olyan warfarint szedő betegekről szól, akiknél a közepes-nagy dózisú paracetamol több napon át történő szedését követően szuperterápiás INR és vérzéses események jelentkeztek. A vérzéses események között szerepelt ínyvérzés, hematuria, retroperitoneális hematóma és gyomor-bélrendszeri vérzés. A nemzetközi normalizált arányok (INR) a vizsgálatokban 4,0 és 16,39 között mozogtak, és egy vizsgálatban olyan betegről számoltak be, akinek a protrombin ideje (PT) 96 másodperc volt. Az INR-ek 7 és 10 nap között normalizálódtak a két gyógyszer abbahagyása után 2 betegnél, míg a többi betegnél friss fagyasztott plazmát és/vagy K-vitamint adtak a warfarin hatásának visszafordítására. A betegek körülbelül 1-4 gramm paracetamolt fogyasztottak naponta 4 és 10 nap között az esetleírásokban. Két esetleírásban a betegeket az INR stabilizálódása után újra paracetamollal kezelték; mindkét esetben az INR ismét emelkedett.1
Prospektív adatok
Egy 2005-ös kettős vak, keresztirányú vizsgálatban, amelyben 11 stabil warfarinadagot kapó beteg vett részt, a betegeket 15 napon keresztül napi négyszer 1 g paracetamolt vagy placebót kaptak, a két fázis között kimosási időszakkal. Az INR átlagos maximális növekedése 1,04 volt a paracetamolos fázisban, szemben a placebós fázisban tapasztalt 0,20-mal (P = 0,003).2 A vizsgálat folytatása, amelybe további 9 beteget vontak be, az INR átlagos maximális növekedését 1,20-nak mutatta a paracetamolos fázisban, szemben a placebós fázisban tapasztalt 0,37-gyel (P <0,001), valamint a II, VII, IX és X faktorok aktivitásának csökkenését.
Egy újabb randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatban 45, stabil warfarin adagot kapó beteget vontak be, akik 2 g/nap paracetamolt, 3 g/nap paracetamolt vagy placebót kaptak 2:2:1 arányban. Az INR átlagos maximális emelkedése 0,70 és 0,67 volt a 2 és 3 g/napot kapó betegeknél (P <,02 vs. placebo). Figyelemre méltó, hogy a kezelést abbahagyták, amikor az INR 3,5-re vagy magasabbra emelkedett.4
Egy 2015-ös metaanalízis 7 randomizált, kontrollált vizsgálatot tartalmazott K-vitamin-antagonistákat, köztük warfarint és fenprokoumont szedő betegekkel, akik napi 1,3-4 g paracetamolt kaptak. A paracetamolt és warfarint egyidejűleg szedő betegek átlagos INR-emelkedése 0,6 volt, és 1 vérzéses esemény történt. A vizsgálatokból kizárták a labilis INR-rel rendelkező betegeket, és az INR-t gondosan ellenőrizték a vizsgálatok során, ami valószínűleg hozzájárult a vérzéses események kis számához.5
Potenciális mechanizmusok
A paracetamol és a warfarin közötti kölcsönhatás magyarázatára többféle mechanizmust javasoltak. A CYP2E1 által végzett paracetamol-metabolizmus eredményeként keletkező toxikus metabolit, az N-acetil-p-benzokinon-imin (NAPQI) a májban glutationnal történő konjugációval gyorsan kiüríthető. A NAPQI felhalmozódása jelen lehet túladagolásban és a CYP2E1 paracetamol, etanol vagy cukorbetegség általi indukciója esetén. A NAPQI megzavarhatja a K-vitamin-függő karboxilázt és a K-vitamin-epoxid-reduktázt (VKOR), így több ponton gátolja a K-vitamin-ciklust. Más mechanizmusok közé tartozhat a peroxinitrit termelődése és a VKOR ezt követő inaktiválása, valamint a warfarin metabolizmusának kompetitív gátlása a paracetamol által a CYP enzimeken keresztül.6
Javaslatok
Noha a paracetamol és a warfarin közötti kölcsönhatásról az 1960-as évek óta rendelkezésre állnak bizonyítékok, a kölcsönhatás klinikai jelentőségére vonatkozó adatok továbbra is ritkák. A mindkét gyógyszert szedő betegek kezelésére vonatkozó ajánlások nem határozottak, mivel nem léteznek olyan vizsgálatok, amelyek a kimeneteleket, például a súlyos vérzéseket vizsgálták volna. Célszerű lehet gyakrabban ellenőrizni az INR-t, ha egy korábban stabilan warfarin adagot szedő beteg elkezd ütemezetten paracetamolt szedni. Végül, az egyébként megmagyarázhatatlan INR-változás esetén ez a kölcsönhatás hozzájárulástényezőnek tekinthető.6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. A paracetamol hatása a nemzetközi normalizált arányra warfarinterápiában részesülő betegeknél. Farmakoterápia. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: vérzéses kockázati tényező warfarint szedő betegeknél. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interaction between paracetamol and warfarin in patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interaction between acetaminophen and warfarin in adults receiving long-term oral anticoagulants: a randomized controlled trial. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Ferreira JJ. Mennyire biztonságos a paracetamol alkalmazása K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegeknél? Szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Warfarin és paracetamol kölcsönhatása: a bizonyítékok és a biológiai plauzibilitás összefoglalása. Blood. 2011;118(24):6269–73.