Neutropeniás láz empirikus terápia

Háttér

A neutropenia meghatározása: 500/µl alatti abszolút neutrofilszám (ANC), vagy 1000/µl alatti érték, amely várhatóan 500/µl alá csökken a következő 48 órában. Neutropeniás láz a neutropeniás betegnél egyszeri 38,3º C (101º F) vagy 38,0º C (100,4º F) feletti, 1 óránál hosszabb ideig tartó szájon át tartó láz.

A kezdeti értékeléskor minden beteget meg kell vizsgálni a súlyos fertőzésből eredő szövődmények kockázatát. A megfelelő kockázatértékelés meghatározhatja az empirikus terápia típusát (orális vagy intravénás), az antibiotikum-terápia időtartamát, valamint a fekvőbeteg- vagy járóbeteg-kezelés meghatározását. A betegeket magas és alacsony kockázatú csoportokba sorolják.

Nagy kockázatú betegek azok a betegek, akiknél az alábbiak közül bármelyik fennáll:

• Várható, elhúzódó (>7-d időtartamú) és mély neutropenia (ANC < 100/µl) a citotoxikus kemoterápiát követően
• Jelentős orvosi társbetegségek, beleértve a hipotenziót, tüdőgyulladást, újonnan jelentkező hasi fájdalmat vagy neurológiai elváltozásokat

Alacsony rizikójú betegek azok, akiknél az alábbiak vannak:

• Előre láthatóan rövid (< 7-d időtartamú) neutropenia
• ANC nagyobb, mint 100/µl és abszolút monocitaszám nagyobb, mint 100/µl
• Normális lelet a mellkasi röntgenfelvételen
• Ambuláns állapot a következő időpontban a láz kezdetének időpontjában
• Nincs társuló akut társbetegség
• Nincs máj- vagy veseelégtelenség
• A csontvelő helyreállításának korai jelei

Magas…kockázatos betegeket empirikus terápia és szoros megfigyelés céljából kórházba kell szállítani.

A kis kockázatú betegek alkalmasak lehetnek orális empirikus terápiára és ambuláns kezelésre. Ezek a betegek azonban nagyon szoros ambuláns megfigyelést és értékelést igényelnek. Őket legalább 72 órán keresztül naponta meg kell nézni a rendelőben.

A formális kockázati besorolás a Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) pontozási rendszere alapján végezhető el.

A neutropeniás láz empirikus kezelését az alábbiakban ismertetjük, beleértve az alacsony és magas kockázatú betegek kezelését, valamint az olyan esetek kezelését, amikor a láz 3-5 nap után is fennáll.

Kis kockázatú betegek

A sémák közé tartoznak a következők:

• Amoxicillin-clavulanate 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacin 500 mg PO q12h
• Moxifloxacin 400 mg PO naponta
• Ha penicillin allergiás, az amoxicillin-clavulanátot helyettesítse klindamicinnel 300 mg PO q6h

Nagy kockázatú betegek

Első vonalbeli monoterápia: Ennek tartalmaznia kell egy antipseudomonális hatású szert. A kinolonok és az aminoglikozidok monoterápiaként nem elfogadhatóak. A következő antibiotikumok alkalmasak monoterápiaként :

• Piperacillin-tazobaktám 4.5 g IV q6h vagy
• Cefepim 2 g IV q8h vagy
• Meropenem 1 g IV q8h vagy
• Imipenem-cilastatin 500 mg IV q6h

Egyetlen szer sem bizonyult jobbnak a lázas neutropenia empirikus kezelésében.

Second-line duális terápia: A kettős terápia alkalmazása nagy kockázatú betegeknél komplikált esetekben (hipotenzió vagy tüdőgyulladás) vagy feltételezett vagy bizonyított antimikrobiális rezisztencia esetén javallott. A megfelelő antibiotikum-kezelések ebben a helyzetben a következők:

• Piperacillin-tazobaktám 4.5 g IV q6h plusz egy aminoglikozid (lásd alább) vagy
• Cefepim 2 g IV q8h plusz egy aminoglikozid (lásd alább) vagy
• Meropenem 1 g IV q8h plusz egy aminoglikozid (lásd alább) vagy
• Imipenem-cilastatin 500 mg IV q6h plusz egy aminoglikozid (lásd alább)

Aminoglikozid lehetőségek:

• Gentamicin 2 mg/kg IV q8h vagy 5 mg/kg q24h vagy
• Amikacin 15 mg/kg/nap vagy
• Tobramicin 2 mg/kg q8h

A vancomycin (15 mg/kg IV q12h) empirikus hozzáadása a fent felsorolt gyógyszeres kezelésekhez:

• Klinikailag feltételezett súlyos, katéterrel kapcsolatos fertőzések (pl. bakteriémia, cellulitis)
• Ismert kolonizáció penicillin- és cefalosporin-rezisztens pneumococcusokkal vagy methicillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA)
• Gram-pozitív baktériumokra pozitív vértenyésztés
• Hypotensio
• Súlyos mucositis, ha korábban fluorokinolon profilaxist alkalmaztak

A kezdeti empirikus terápia kiegészítése, amely megfontolandó az antibiotikum-rezisztens organizmusokkal való fertőzés kockázatának kitett betegek esetében:

• MRSA – Vankomicin, linezolid vagy daptomicin
• Vankomicin-rezisztens enterococcus (VRE) – Linezolid vagy daptomicin
• Extended-spectrum béta-laktamáz (ESBL)-termelő gram-negatív baktériumok – Karbepenem (pl, meropenem)
• Karbapenemáz-termelő organizmusok (pl. Klebsiella pneumoniae karbapenemáz) – polymyxin-colistin vagy tigecyclin

Javaslatok, ha a láz 3-5 napon belül megszűnik

Organizmus azonosítva:

• Az antibiotikumokat az adott organizmus és a fertőzés helye alapján állítsa be.
• Folytassa a terápiát legalább 7 napig, amíg a tenyésztés negatív nem lesz és klinikai gyógyulást nem észlel.

Nincs azonosított organizmus és az ANC nagyobb, mint 500/µl 2 egymást követő napon (lásd az abszolút neutrofilszám-kalkulátort):

• A terápiát amoxicillin-clavulanát 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacin 500-750 mg PO q12h-ra váltja.
• Az antibiotikum-terápia 5-7 nap után abbahagyható, ha a beteg 2 egymást követő napon keresztül lázmentes.

Nincs azonosított organizmus és az ANC kevesebb, mint 500/µl:

• Folytassa a jelenlegi antibiotikus kezelést a 7. napig.
• Ha a beteg kezdetben alacsony kockázatú és klinikailag stabil a 7. napra, akkor az antibiotikumok alkalmazása felfüggeszthető.
• Ha a beteg kezdetben magas kockázatú, akkor folytassa az antibiotikum-terápiát 2 hétig vagy a neutropenia megszűnéséig.
• Fontolóra vehető a profilaktikus antibiotikum-kezelésre való áttérés.

Ha a láz 3-5 nap után is fennáll:

ANC nagyobb, mint 500/µl:

• Folytassa a jelenlegi empirikus antibiotikum-kezelést.
• Állítsa le a kezelést 4-5 nappal azután, hogy az ANC elérte az >500/µl értéket.
• Értékelje újra a nem diagnosztizált gombás fertőzést.

ANC kevesebb, mint 500/µl:

• Ha a beteg nem kap vankomicint, adjon hozzá vankomicint, ha a kritériumok teljesülnek.
• Ha a beteg már kap vancomycint, fontolja meg a kezelés abbahagyását, ha a tenyésztés MRSA-ra negatív.
• Fontolja meg empirikus gombaellenes kezelés hozzáadását (lásd alább)

A magas kockázatú lázas neutropeniás betegek egy meghatározott alcsoportjánál a gombaellenes szerek visszatarthatók. Ezek közé a betegek közé tartoznak azok, akik 4-7 napos széles spektrumú antibiotikum-kezelés után is lázasak, de klinikailag stabilak, és nincsenek a gombafertőzés klinikai vagy radiológiai jelei. Az alacsony kockázatú betegeknél a gombafertőzés kockázata alacsony, ezért empirikus gombaellenes szereket nem szabad rutinszerűen alkalmazni.

Empirikus gombaellenes kezelés:

• Amphotericin B liposzómás komplex 3 mg/kg q24h vagy
• Vorikonazol 6 mg/kg q12h X 2 adag, majd 4 mg/kg q12h vagy
• Posakonazol 200 mg PO q6h 7d-en át, majd 400 mg PO q12h vagy
• Itrakonazol 200 mg IV q12h 2d-en át, majd 200 mg IV vagy PO q24h 7d-en át, majd ezt követően 400 mg PO q24h vagy
• Caspofungin 70 mg IV 1 adagban, majd 50 mg IV q24h vagy
• Micafungin 100-150 mg IV q24h vagy
• Anidulafungin 200 mg IV 1 adagban, majd 100 mg IV q24h
• A már gombaellenes profilaxist kapó betegeket más osztályra kell átállítani, ha a láz továbbra is fennáll.
• Folytassa a terápiát 2 hétig, ha a beteg stabilizálódott és nem azonosítható fertőzéses nidus.

Speciális megfontolások

A kolóniastimuláló faktorok profilaktikus alkalmazása bizonyítottan csökkenti a neutropeniás láz előfordulását, és megfontolandó olyan betegek esetében, akiknél a láz és neutropenia várható kockázata egy adott kemoterápiás kezeléssel nagyobb, mint 20%. Ha a kemoterápiás kezelés célja palliatív jellegű, akkor a kemoterápiás dózis csökkentése általában megfelelőbb megközelítés.

A myeloid kolóniát stimuláló faktorok alkalmazása jelenleg nem javasolt kialakult láz és neutropenia esetén. Számos randomizált vizsgálat kimutatta a neutropenia napjainak, a láz időtartamának és a kórházi tartózkodás hosszának csökkenését. Azonban e vizsgálatok egyike sem mutatott ki túlélési előnyt.