Metformin indukálta hepatotoxicitás

A metformin a 2-es típusú cukorbetegség első számú orális antidiabetikus gyógyszere, és jelenleg a leginkább fogyasztott. Bár a gasztrointesztinális intolerancia gyakori, a metformin által kiváltott hepatotoxicitás ritka. Kevesebb mint 10 esetről számoltak be (1). Ezen esetek mindegyikében a metformin más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedésével járt együtt. Bemutatjuk a véleményünk szerint talán első dokumentált esetét a metformin okozta hepatotoxicitásnak más gyógyszer interferencia nélkül.

Egy 61 éves férfit 3 napja fennálló fájdalommentes sárgasággal vettek fel a kórházba. Kórelőzményében nem szerepelt májbetegség vagy toxikus szokások, és tagadta korábbi gyógyszer- vagy gyógynövényfogyasztását, de metformint szedett (1700 mg/nap 6 héten keresztül), miután 2-es típusú cukorbetegséget diagnosztizáltak nála.

A laboratóriumi vizsgálatok a májkárosodás vegyes képét mutatták (teljes bilirubin 2,9 mg/dl, direkt bilirubin 2,4 mg/dl, aszpartát-aminotranszferáz 290 egység/L , alanin-aminotranszferáz 861 egység/L , γ-glutamiltranszferáz 861 egység/L , és alkalikus foszfatáz 622 egység/L ). A nemzetközi normalizált arány és az eozinofilok száma normális volt. A diagnosztikai vizsgálat kizárta a vírusos hepatitis A-t, B-t és C-t, valamint az autoimmun és metabolikus májbetegséget (negatív antinukleáris antitestek, antimitokondriális antitestek, simaizom antitestek, máj/vesemikroszomális antitestek; normális ceruloplazmin, α-1 antitripszin, réz). A hasi ultrahang és a cholangio-MRI nem mutatott kóros leletet. A beteg elutasította a májbiopsziát. A metformin abbahagyása után a beteg klinikai állapota fokozatosan javult, és a májenzimek 30 nap alatt normalizálódtak. Kiengedték, és csak életmódváltásra vonatkozó ajánlásokat tettek.

Hat héttel az elbocsátás után a betegnél ismét rossz közérzet, hányinger és sárgaság jelentkezett 24 órával azután, hogy saját elhatározásából 850 mg metformin bevétele mellett döntött. A laboratóriumi vizsgálatok 4,8 mg/dl teljes bilirubint, 3,8 mg/dl direkt bilirubint, 237 egység/l AST-t, 764 egység/l ALT-t, 3.318 egység/l GGT-t és 622 egység/l ALP-t mutattak ki. A további laboratóriumi vizsgálatok fokozatos javulást mutattak, és 4 hét alatt elérték a normális értékeket. Azóta gliclazid-módosított felszabadulással (60 mg/nap) kezelik, és továbbra is tünetmentes, jó anyagcsere-beállítással (HbA1c 6,8%).

A hepatotoxicitás diagnózisa továbbra is nehéz, mivel nincsenek megbízható, az általános klinikai gyakorlatban használható markerek. Betegünk esetében az egyéb diagnosztikai alternatívák kizárása, az időbeli szekvencia a pozitív, nem szándékos újrakezeléssel és az egyéb gyógyszerek hiánya mind meggyőzően alátámasztják a metformin okozta májkárosodás diagnózisát.

A klinikai skálák a hepatotoxicitás gyanúját kvantitatív pontszámba fordítva növelhetik a diagnosztikai folyamat konzisztenciáját. A CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) eszközt (2) jelenleg a legjobb módszernek tartják a gyógyszer-indukált májtoxicitás okozati összefüggésének értékelésére, és a következő arányokat adja meg: ≤1 összefüggés kizárt, 1-2 valószínűtlen, 3-5 lehetséges, 6-8 valószínű, >8 nagyon valószínű. Betegünk 13 pontot ért el, ami a metformin okozta májtoxicitás biztos vagy nagyon valószínű diagnózisát jelzi.

A metformin nem tekinthető önmagában hepatotoxikusnak. Valójában a metformin előnyös lehet a nem alkoholos zsírmájbetegségben (1) és krónikus hepatitis C-ben (3) szenvedő betegeknél. A metformin csak előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeknél ellenjavallt, mert fokozza a tejsavas acidózis kialakulásának kockázatát (4). Tekintettel azonban a 2-es típusú cukorbetegség növekvő gyakoriságára és a metformin javallatainak bővülésére (5), fontos, hogy a klinikusok odafigyeljenek e gyógyszer ritka, de potenciálisan súlyos mellékhatásainak, például az idioszinkráziás májtoxicitásnak az előfordulására.