Metamizol versus ibuprofen otthon egynapos műtét után: egy randomizált, kontrollált vizsgálat vizsgálati protokollja

Study design

Ez egy vizsgáló által kezdeményezett, kettős vak, randomizált, kontrollált, nem alsóbbrendűségi vizsgálat. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végzik, és azt a Hasselti JESSA Kórház etikai bizottsága (regisztrációs szám: 15.105/pijn15.02), valamint az Európai Unió gyógyszer-szabályozó hatóságai által jóváhagyott klinikai vizsgálatok (EudraCT szám: 2015-003987-35) engedélyezték. Minden résztvevőtől tájékozott beleegyezést kérnek. A zárójelentés a CONSORT 2010 iránymutatásokat, valamint a nem alsóbbrendűségi vizsgálatokra való kiterjesztést követi.

Népesség

A nappali ellátásban elektív aranyérműtéten, artroszkópos váll- vagy térdműtéten, illetve lágyéksérv-műtéten áteső felnőtt betegeket a sebész a műtét előtti vizit során tájékoztatja a vizsgálatról, és a betegek rendelkezésére bocsát egy betegtájékoztatót.

A betegeket a járóbeteg-rendelőbe érkezéskor vizsgálják meg a részvételre való alkalmasságot. A részletes alkalmassági kritériumokat az 1. táblázat tartalmazza. A vizsgálat célját, az eljárásokat, valamint a vizsgálat lehetséges kockázatait és előnyeit egy képzett rezidens orvos vagy vizsgáló nővér alaposan elmagyarázza minden olyan résztvevőnek, aki megfelel a részvételi kritériumoknak. Érdeklődés esetén a randomizálás előtt minden résztvevőtől írásbeli beleegyező nyilatkozatot kérnek. A résztvevőknek bármikor lehetőségük lesz a vizsgálatból való kilépésre a terápiára gyakorolt következmények nélkül. A vizsgálatot egy nagy forgalmú intézményben (JESSA Hospital, Hasselt, Belgium) végzik. A JESSA kórházban évente elvégzett kiválasztott beavatkozások száma alapján a becslések szerint a vizsgálatot 2016. január 28-tól 2017 januárjáig fogják végrehajtani, beleértve a beiratkozást és a nyomon követést is.

Eljárások

A tájékoztatáson alapuló írásbeli beleegyezés megszerzését követően a betegeket 1:1 arányban randomizálják a két vizsgálati csoport valamelyikébe: a metamizol és paracetamol kombinációja (MP) vagy az ibuprofen és paracetamol kombinációja (IP) csoportba. Az MP csoport (kísérleti ág) betegeit arra utasítják, hogy 4 napon keresztül naponta háromszor 1 g metamizolt szájon át szedjenek, az IP csoport (kontroll ág) betegeit pedig arra utasítják, hogy 4 napon keresztül naponta háromszor 600 mg ibuprofent szájon át szedjenek. Valamennyi beteg a teljes vizsgálati időszak alatt naponta négyszer 1 g paracetamolt kap szájon át. A vizsgálati gyógyszer első adagját (metamizol és paracetamol (MP) vagy ibuprofén és paracetamol (IP)) a műtét előtt 30 perccel adják be. A mentőgyógyszer 50 mg szájon át szedett tramadolból áll, és naponta legfeljebb háromszor kell bevenni, csak akkor, ha a fájdalomcsillapítás nem volt kielégítő a vizsgálati gyógyszerekkel. A betegeket arra utasítják, hogy a vizsgálati gyógyszereket az előírásoknak megfelelően szedjék, és részletes gyógyszerelési tervet kapnak. Továbbá naponta felhívják őket telefonon, és megkérdezik tőlük, hogy az előírt módon szedték-e a vizsgálati gyógyszert.

Perioperatív eljárás

Minden artroszkópos vállműtétre tervezett betegnél preoperatívan interszkalenikus blokkot alkalmaznak.

Az általános érzéstelenítést intravénás (IV) alfentanil 10 mcg/kg IV szufentanil 0,15 mcg/kg és IV propofol 2 mg/kg alkalmazásával indítják be. Az artroszkópos vállműtéten vagy laparoszkópos lágyéksérv-javításon áteső betegek 20-40 mg rokuroniumot is kapnak az endotracheális intubáció előtt. Minden más betegnél laryngeális maszkos légutat helyeznek be. Az altatást sevofluránnal tartják fenn, 50:50 levegő/oxigén keverékben. A műtét vége előtt minden beteg 4 mg ondansetront kap intravénásan. Továbbá a seb infiltrálását helyi érzéstelenítéssel (bupivakain 0,5 %) minden betegnél el kell végezni, kivéve azokat, akik interszkalén blokkban részesülnek. A műtét időtartamát feljegyzik.

Posztoperatívan minden beteget 2 mg piritramid intravénás bolus injekciójával kezelnek, amíg az érzéstelenítés utáni osztályon (PACU) a numerikus értékelési skálán (NRS) ≤3 értéket nem érnek el. A kórházi elbocsátás előtt a betegek megkapják a vizsgálati gyógyszert és a használati utasításokat. A kiesési kritériumok a műtéti komplikációk, amelyek vagy újbóli műtéthez vagy nem várt kórházi felvételhez vezetnek.

Eredményességi mérések

Az eredményességi méréseket a kiindulási időpontban és telefonhívással értékelik a 0., 1., 2., 3., 4., 7., 14. és 28. napon a műtét után. A kezdeti sikertelen hívási kísérlet esetén a különböző időpontokban több kísérletet megismételnek. A fájdalom, a QOR, a vizsgálati gyógyszerekkel való megfelelés és a betegek elégedettsége terén értékelik a kimenetelt (1. ábra).

Primer kimeneti mérések

Primer végpontok a következők:

1. A posztoperatív fájdalom intenzitásának átlaga a 11 pontos numerikus értékelő skálával (NRS; ahol 0 = nincs fájdalom, és 10 = az elképzelhető legrosszabb fájdalom) mérve az 1. posztoperatív napon.

2. QOR-profil a funkcionális helyreállítási index (FRI) , az egyelemű globális sebészeti helyreállítási index (GSR) és az ötdimenziós európai életminőség (EQ-5D) kérdőív segítségével mérve a műtét utáni 1., 2., 3., 4., 7., 14. és 28. napon.

   • A kényelmes és szintén validált GSR-index egyetlen kérdéssel jelzi, hogy a betegek mennyire tekintik magukat a műtétből felépültnek (0-100 %) .

   • Az FRI egy kérdőíven alapuló eszköz, amelyet kifejezetten az egynapos műtét utáni funkcionális életminőség értékelésére fejlesztettek ki, és 14 elemet tartalmaz, amelyeket három faktor (fájdalom és szociális aktivitás, alsó végtagok aktivitása és általános fizikai aktivitás) alá csoportosítottak.

   • Az 5-dimenziós EQ-5D egy nem betegségspecifikus eszköz, amelyet az egészséggel kapcsolatos életminőség leírására és értékelésére fejlesztettek ki, és már használták az egynapos műtétet követő köztes (4 nap) és késői (2 hét és 6 hónap közötti) felépülés minőségének értékelésére .

Szekunder kimeneti mérések

A következő kimeneti mérések is értékelésre kerülnek (lásd még az ábrát. 1):

• A posztoperatív fájdalom intenzitása mozgás és nyugalom közben, 11 pontos numerikus értékelő skálával (NRS; ahol 0 = nincs fájdalom, és 10 = az elképzelhető legrosszabb fájdalom) mérve az elbocsátáskor és az 1., 2., 3., 4., 7., 14. és 28. napon posztoperatívan.

• A posztoperatív fájdalom intenzitásának átlaga 11 pontos numerikus értékelő skálával (NRS; ahol 0 = nincs fájdalom, és 10 = az elképzelhető legrosszabb fájdalom) mérve a 0., 2., 3., 4., 7., 14. és 28. napon posztoperatívan.

• A vizsgált gyógyszerekhez való ragaszkodás az 1., 2., 3. és 4. napon posztoperatívan.

  • Megfelelés definíciója: teljes megfelelés: fájdalomcsillapítás alkalmazása az előírt “Igen”, nem megfelelés: fájdalomcsillapítás alkalmazása az előírt “Nem”.

• A vizsgált gyógyszeres kezelés mellékhatásai (pl. pyrosis, agranulocitózis vagy trombocitopénia jelei)

• Posztoperatív intravénás piritramidfogyasztás összesen a PACU-n (milligramm)

• Mentőgyógyszer (tramadol otthon) használata a műtét utáni 1., 2., 3. és 4. napon (igen/nem).

• Elégedettség a vizsgált gyógyszerekkel, a műtéttel és a kórházi ellátással, valamint a telefonos utánkövetéssel a hetedik posztoperatív napon egy 11 pontos numerikus értékelő skálával (NRS) mérve.

Baseline assessment measurements

Az elsődleges és másodlagos kimeneti méréseken kívül a kutató rögzíti a résztvevők adatait is: életkor, nem, testtömegindex (BMI), ASA besorolás, munkahelyi státusz, legmagasabb iskolai végzettség, a műtéti eljárástól való félelem (egy 8 tételes műtéti félelem kérdőív segítségével) , a műtét előtti fájdalom (a kiindulási NRS pontszám), a várható fájdalom (NRS pontszám), a kiindulási GSR, FRI és EQ-5D, valamint a korábbi (kapcsolódó) műtétek.

Biztonsági értékelések

A vizsgálatban alkalmazott gyógyszerek minden lehetséges mellékhatását (AE) alaposan elmagyarázzák minden olyan betegnek, aki megfelel a részvételi kritériumoknak. Minden résztvevőt minden egyes telefonhívás alkalmával (a műtét utáni 1., 2., 3., 4., 7., 14. és 28. napon) kikérdeznek a nemkívánatos eseményekről. A betegeket külön megkérdezik, hogy tapasztaltak-e posztoperatív hányingert és hányást, gennyes vagy gyomorfájást, obstipációt, anafilaxiát, lázat, hidegrázást, szájfekélyt, torokfájást vagy fertőzésre utaló jeleket, petechiát és vérzéses diathézist. A betegeket továbbá arra utasítják, hogy azonnal lépjenek kapcsolatba telefonon egy kutatóasszisztenssel, ha a fertőzés és/vagy a vérzéses diathesis közepes vagy súlyos jeleit tapasztalják. Ezután teljes vérképet kell készíteni a leukopénia, a vérszegénység és a trombocitopénia kizárása érdekében, és a vizsgálati gyógyszert meg kell vonni a betegtől. Az ilyen eseményt súlyos nemkívánatos eseményként (SAE) jelentik.

Randomisálás és elvakítás

A résztvevőket véletlenszerűen osztják be a MP vagy az IP csoportba a vizsgálat statisztikusa által létrehozott, számítógépen generált véletlenszerű allokációs sorrend segítségével. A randomizálást a műtét típusa szerint rétegzik. Minden beteg a csoportbeosztásnak megfelelően a meghatározott gyógyszernek megfelelő egyedi, randomizált vizsgálati számot kap. A randomizációs lista a vizsgálat teljes időtartama alatt a vizsgálati statisztikusnál és a kórházi gyógyszertárban marad. Ezért a vizsgálatban részt vevő betegek, a kezelőorvosok, a gyógyszert adagoló és az eredményeket értékelő kutatók (azaz négy képzett rezidens orvos és egy vizsgálati nővér) és az adatkezelők vakok lesznek a csoportbeosztás tekintetében. A vizsgálati gyógyszer elvakítása érdekében a metamizol tabletták és az ibuprofen tabletták vizuálisan hasonlóak lesznek. Ezenkívül a kórházi gyógyszertár a vizsgálati gyógyszereket azonos buborékcsomagolásokba fogja csomagolni. Minden egyes tárolóedényt a randomizálási listának megfelelően számozással látnak el. Csak a súlyosnak, váratlannak és legalábbis valószínűleg a gyógyszerrel összefüggőnek minősülő nemkívánatos eseményeket (AE-k) kell feloldani.

Mintaméret

Az elsődleges kimeneti mérőszámok a 11 pontos numerikus értékelő skálával (NRS) mért átlagos posztoperatív fájdalom intenzitása az első posztoperatív napon, valamint a QOR-profil. Mivel a QOR-profilra nagy hatással van a posztoperatív fájdalom intenzitása, a minta méretének kiszámítása a várható posztoperatív fájdalom intenzitásán alapul. Korábbi tanulmányok alapján az NRS-értékek standard eltérését 2,5-re feltételezzük az első posztoperatív napon és 1,7-re a negyedik posztoperatív napon. Az átlagos átlagos NRS-pontszámok közötti 1 pont vagy annál kisebb különbség nem tekinthető nem rosszabbnak. Ezért a jelen vizsgálatnak rendelkeznie kell azzal a hatalommal, hogy 1 pontnál nagyobb különbséget tudjon kimutatni ahhoz, hogy el lehessen vetni a nullhipotézist, miszerint a metamizol és paracetamol kombináció fájdalomcsillapító hatása rosszabb az ibuprofén és paracetamol kombinációjához képest. E feltételezések alapján mindkét csoportban 78 betegre van szükségünk ahhoz, hogy a vizsgálati teljesítmény legalább 80 % legyen (β = 0,2). A nem alá-fölérendeltség megállapításához 95 %-os konfidenciaintervallumokat számítunk az elsődleges végpontok közötti különbségre. A mintanagyságot csoportonként 100 résztvevőre növeljük (összesen 200 fő), hogy figyelembe vegyük az esetleges 22%-os követési veszteséget.

Adatok kezelése és statisztikai elemzés

A résztvevők adatait a résztvevők egyéni adatlapjain rögzítjük. A kódolt, személytelenített adatokat egy webalapú kérdőívbe (Questback) viszik be, majd az SPSS 21-es verziójába (IBM Corp, Armonk, NY, USA) exportálják. Az adatbázishoz csak a felhatalmazott kutatócsoport férhet hozzá. A résztvevők vizsgálati adatait a résztvevő írásos engedélye nélkül nem adják ki a vizsgálaton kívülre.

Minden elsődleges és másodlagos végpontot protokollonként elemeznek, a nem alá-fölérendeltségi tervnek megfelelően. Érzékenységi elemzésként ezeket az eredményeket egy intention-to-treat elemzéssel fogjuk összehasonlítani. Az adatokat átlagértékek +/- SD, számok (n) és százalékos arányok (%) formájában mutatjuk be. A < 0,05 P értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintjük. A hiányzó kiindulási értékeket többszörös imputálással imputálják. Az imputációk száma 10 lesz. A műtétet követő első napon az NRS-pontszámban mutatkozó különbség nem alá-fölérendeltségének meghatározásához 95 %-os konfidenciaintervallumokat számítunk. A QOR-profilokat lineáris kevert modellek segítségével értékeljük, figyelembe véve az időt, a műtét típusát és a csoportbeosztást. A csoportok közötti különbségeket a másodlagos kimenetelek tekintetében a folyamatos kimenetelek esetében a Student’s t-teszt segítségével elemezzük, kivéve a fájdalomértékeket, mivel ezek gyakran erősen torzítottak. Ezekre az eredményekre a Mann-Whitney U-tesztet fogjuk használni. Minden kategorikus változót a Pearson-féle χ2-teszttel hasonlítunk össze. A többváltozós elemzés során a következő potenciális zavaró tényezőket értékeljük: műtéti félelem, műtét előtti fájdalom (kiindulási NRS), várható fájdalom, kiindulási FRI és EQ-5D, életkor, nem, munkahelyi státusz, iskolai végzettség, ASA-osztályozás, BMI, korábbi kapcsolódó műtétek, a műtét típusa és a műtét időtartama. Ezenkívül a QOR-pontszámok időbeli változását a műtét utáni időszakban lineáris kevert modellek segítségével elemezzük, és logisztikus regressziót alkalmazunk a QOR lehetséges előrejelzőinek feltárására. Minden elemzést az SPSS 21-es verziójával végzünk.

Monitoring

Adatmegfigyelő Bizottság (DMC)

A DMC fő feladata a biztonsági ellenőrzés. Bármilyen SAE vagy váratlan súlyos mellékhatás gyanúja, amely fogyatékosságot vagy deformitást okozhat, jelzi a DMC ülésének összehívását. A DMC tagjai (1) a JESSA Hospital Hasselt hematológiai osztályának vezetője és (2) a vizsgálat elsődleges statisztikusa. A DMC tanácsáról a kutatási bizottság értesíti a JESSA Hospital Hasselt etikai bizottságát, amely jóváhagyta a vizsgálati tervet. A DMC nem végez időközi elemzéseket a lehetséges torzítások csökkentése és a vizsgálat integritásának megőrzése érdekében.

A nemkívánatos események rögzítésének és jelentésének eljárásai

A nemkívánatos eseményeket (AE-k) rögzítik, és értékelik azok súlyosságát, valamint a vizsgálatban való részvétellel való összefüggését. A SAE adatokat a DMC gyűjti össze és kezeli.