Madonna nem sokkal azután változtatta meg a könnyűzene pályáját, hogy 1984-ben a “Borderline” lett az első top tízes slágere. A post-disco dance és a pezsgő pop ötvözésével a “Borderline” váratlannak és frissnek tűnt, és ez a trükk hamarosan az ő védjegyévé vált. Évtizedeken át tartó karrierje során Madonna az underground hangzásokat vezette be a mainstreambe, a táncklubokban terjedő trendekre specializálódva. Az MTV-korszak hajnalán érkezve megragadta a zenei videókban rejlő lehetőségeket, és egy sor szexi, stílusos klipet készített, amelyekkel kivívta a provokátor hírnevét, miközben a hálózatot a nyolcvanas évek hipkultúrájának bástyájává tette. Madonna számos olyan pophimnuszt rögzített, amely meghatározta azt az évtizedet – “Like a Virgin”, “Material Girl”, “Live to Tell”, “Papa Don’t Preach”, “Open Your Heart”, “Like a Prayer”, “Express Yourself” -, és eközben megalkotta a modern popsztár archetípusát: akinek zenéje elválaszthatatlanul összekapcsolódott a vizuális megjelenítéssel, és aki nem szívesen kereskedett a múlt dicsőségével. Ahogy Madonna belépett a sztárság második évtizedébe, továbbra is művészi kockázatot vállalt; az 1994-es Bedtime Stories című lemezén a modern R&B, az 1998-as Ray of Light című albumán pedig az elektronika világába merült. A 2000-es és 2010-es években Madonnát továbbra is ez a nyughatatlan művészi szellem hajtotta, ami talán nem eredményezett annyi slágert, de segített perspektívába helyezni a teljes életművét, kiemelve a közös szálakat és a következetességet, amelyek végigvonulnak a zenéjén.
1977-ben szülőföldjéről, Michiganből New Yorkba költözött azzal az álommal, hogy balett-táncos lesz. Alvin Ailey koreográfusnál tanult és modellkedett. 1979-ben tagja lett a Patrick Hernandez Revue-nak, egy diszkó formációnak, amelynek a “Born to Be Alive” című slágerük volt. Hernandezzel Párizsba utazott, és ott találkozott Dan Gilroy-val, aki hamarosan a barátja lett. New Yorkba visszatérve a pár megalapította a Breakfast Clubot, egy pop/táncegyüttest. Madonna eredetileg dobolt a bandában, de hamarosan ő lett az énekesnő. 1980-ban kilépett az együttesből, és megalapította az Emmy-t korábbi barátjával, Stephen Bray dobossal. Hamarosan Bray és Madonna szakítottak az együttessel, és elkezdtek dolgozni néhány dance/diszkó-orientált számon. Egy demókazetta ezekből a számokból eljutott Mark Kaminshoz, egy New York-i DJ/producerhez. Kamins a kazettát a Sire Recordshoz irányította, amely 1982-ben leszerződtette az énekesnőt.
Kamins készítette Madonna első kislemezét, az “Everybody”-t, amely 1982 végén klub- és dance-sláger lett; második kislemeze, az 1983-as “Physical Attraction” szintén klubsláger volt. 1983 júniusában volt a harmadik klubslágere a pezsgő “Holiday”-vel, amelynek producere Jellybean Benitez volt. Madonna önálló debütáló albuma 1983 szeptemberében jelent meg; a “Holiday” lett az első Top 40-es slágere a következő hónapban. A “Borderline” lett az első Top Ten slágere 1984 márciusában, ami egy figyelemre méltó sorozatot indított el, 17 egymást követő Top Ten slágerrel. Miközben a “Lucky Star” a negyedik helyre emelkedett, Madonna elkezdett dolgozni első főszerepén egy játékfilmben, Susan Seidelman Desperately Seeking Susan című filmjében.
Madonna második albuma, a Nile Rodgers által producált Like a Virgin 1984 végén jelent meg. A címadó dal decemberben az első helyre került, és hat hétig maradt a slágerlisták élén; ez volt az énekesnő pörgős évének kezdete. 1985 folyamán Madonna nemzetközi hírességgé vált, lemezek millióit adta el stílusos, szexi videoklipjei és erőteljes személyisége révén. Miután a “Material Girl” márciusban második számú sláger lett, Madonna megkezdte első turnéját, amelyet a Beastie Boys támogatott. A “Crazy for You” májusban a második listavezető kislemeze lett. A Desperately Seeking Susan júliusban jelent meg, és kasszasiker lett; ez egyben az 1979-ben forgatott, alacsony költségvetésű erotikus drámájának, az A Certain Sacrifice-nak tervezett videoklip megjelenését is kiváltotta. Nem az A Certain Sacrifice volt az egyetlen kínos csontváz a szekrényben, amely 1985 nyarán a napvilágra került – a Playboy és a Penthouse is közzétett meztelen fotókat Madonnáról, amelyeken 1977-ben pózolt. Ennek ellenére népszerűsége töretlen maradt, tinilányok ezrei vették át szexi megjelenését, akiket “Madonna wannabes”-nek neveztek el. Augusztusban hozzáment Sean Penn színészhez.
1986 elején Madonna Patrick Leonarddal kezdett együttműködni; Leonard a ’80-as évek legnagyobb slágereinek többségét társszerzőként írta, köztük a “Live to Tell”-t, amely 1986 júniusában első helyezést ért el. Az előző két albumánál ambiciózusabb és kiteljesedettebb lemez, a True Blue a következő hónapban jelent meg, mind hatalmasabb kereskedelmi sikerrel (mind az Egyesült Államokban, mind az Egyesült Királyságban listavezető lett, csak Amerikában több mint ötmillió példányban kelt el), mind a kritikusok elismerésével. A “Papa Don’t Preach” lett a negyedik listavezető slágere az Egyesült Államokban. Miközben zenei karrierje virágzott, filmes karrierje kegyetlen csapást szenvedett a Shanghai Surprise novemberi megjelenésével. A Madonna és Penn főszereplésével készült vígjáték szörnyű kritikákat kapott, ami katasztrofális bevételeket eredményezett.
1987 elején az Open Your Heart című dallal már az ötödik listavezető kislemeze volt, egyedül a True Blue-ból a harmadik. A harmadik nagyjátékfilmje, a Who’s That Girl? soundtrackjének címadó száma egy újabb listavezető sláger volt, bár maga a film egy újabb kasszasiker volt. Az 1988-as év viszonylag csendes volt Madonna számára, mivel az év első felében David Mamet Speed the Plow című Broadway-darabjában játszott. Közben kiadta a You Can Dance című remixalbumát. Miután visszavonta az 1988 elején benyújtott válási papírjait, 1989 elején elvált Penn-től.
Az 1989 tavaszán megjelent Like a Prayer volt a legambiciózusabb és legmesszebbre mutató albuma, amely a pop, a rock és a dance elemeit is magába foglalta. Újabb listavezető sláger lett, és elindította a címadó számot, valamint az “Express Yourself”-et, a “Cherish”-t és a “Keep It Together”-t, három további Top Ten slágert. 1990 áprilisában megkezdte hatalmas Blonde Ambition turnéját, amely egész évben tartott. A “Vogue” májusban első számú sláger lett, ami előkészítette a terepet Warren Beatty Dick Tracy című filmjében játszott szerepéhez; ez volt a legsikeresebb filmes szereplése a Desperately Seeking Susan óta. Madonna az év végén kiadta a The Immaculate Collection című greatest-hits albumát. Két új dalt tartalmazott, köztük a Justify My Love című kislemezt, amely szexi videoklipjével újabb vitát váltott ki; a másik új dal, a Rescue Me az amerikai slágerlisták történetének legtöbbet debütáló női előadó kislemeze lett, a 15. helyen lépett be a slágerlistákra. A Blonde Ambition turnéról készült Truth or Dare című dokumentumfilmet pozitív kritikák és erős jegyeladások mellett 1991 tavaszán adták ki.
Madonna 1992 nyarán tért vissza a slágerlistákra a This Used to Be My Playground című számmal, amely kislemez az A League of Their Own című filmben szerepelt, amelyben az énekesnő kis szerepet kapott. Még ugyanebben az évben Madonna kiadta a Sex című drága, acélkötésű soft-core pornográf könyvet, amely több száz erotikus fotót tartalmazott magáról, több modellről és más hírességekről — köztük Isabella Rossellini, Big Daddy Kane, Naomi Campbell és Vanilla Ice –, valamint válogatott prózát. A Sex fanyalgó kritikákat és hatalmas negatív publicitást kapott, ez azonban nem akadályozta meg, hogy a hozzá tartozó Erotica című album több mint kétmillió példányban kelt el. A két évvel később megjelent Bedtime Stories visszafogottabb volt, mint az Erotica. Kezdetben nem szerepelt olyan lenyűgözően a slágerlistákon, ami néhány kritikust arra késztetett, hogy az énekesnőt elkallódottnak bélyegezzék, mégis az album szülte a legnagyobb slágerét, a “Take a Bow”-t, amely hét hétig volt az első helyen. A lemezen szerepelt a Björk által írt “Bedtime Stories” is, amely az első olyan kislemez lett, amely nem került be a Top 40-be; a folytatás, a “Human Nature” szintén nem jutott be a Top 40-be. Mindazonáltal a Bedtime Stories volt a hetedik albuma, amely többszörös platinalemez lett.
1995-től kezdve Madonna megkezdte egyik legfinomabb imázsváltását, amikor Andrew Lloyd Webber Evita című művének filmadaptációjában a címszerepért lobbizott. Elhátrálva az Erotica és a Bedtime Stories nyílt szexualitásától, Madonna előkelő kifinomult nőnek állította be magát, és a Something to Remember című összeállítás jól illeszkedett ebbe a tervbe. Az 1995 őszén megjelent album, nagyjából akkor, amikor elnyerte Evita Peron hőn áhított szerepét, kizárólag balladákból állt, azzal a céllal, hogy az Evita által is megcélzott érett közönséghez szóljon. A forgatás befejezésekor Madonna bejelentette, hogy terhes, és lánya, Lourdes 1996 végén született meg, éppen akkor, amikor az Evita megjelenését tervezték. A filmet általában pozitív kritikák fogadták, és Madonna kampányt indított az Oscar-jelölésért, amelynek eredményeként elnyerte a legjobb színésznőnek járó Golden Globe-ot (musical vagy vígjáték), de nem kapta meg az áhított Oscar-jelölést. Az Evita soundtrackje azonban szerény sikert aratott, a “Don’t Cry for Me Argentina” táncos remixe és az újonnan írt “You Must Love Me” egyaránt sláger lett.
1997 folyamán William Orbit producerrel dolgozott az első új anyagot tartalmazó albumán az 1994-es Bedtime Stories óta. Az így született Ray of Light című kiadványt erősen befolyásolta az elektronika, a techno és a trip-hop, ezzel frissítve klasszikus dance-pop hangzását a ’90-es évek végére. A Ray of Light 1998 márciusi megjelenésekor egyöntetűen kiváló kritikákat kapott, és a slágerlisták második helyén debütált. Egy hónapon belül a lemez a Like a Prayer óta a legnagyobb albumának ígérkezett. Két évvel később visszatért a Music című albummal, amelyen újra együtt dolgozott Orbit-tel, és amelyen Mark “Spike” Stent és Mirwais, a francia elektropop producer/zenész, a Daft Punk és az Air stílusában dolgozott.
A 2000-es évben született meg Madonna második gyermeke, Rocco, akit Guy Ritchie filmrendezővel szült; a kettő az év legvégén összeházasodott. Ritchie rendezővel és Madonna főszereplésével a páros 2002-ben megjelentette a Swept Away című film remake-jét; a film nem szerepelt jól sem a kritikusoknál, sem a kasszáknál. Józan 2003-as albuma, az American Life első helyen debütált a Billboard listáján, de Amerikában nem hozott slágereket; az Egyesült Királyságban viszont két sláger jelent meg róla, a “Nothing Fails” és a “Love Profusion”. Ugyanebben az évben jelent meg Madonna sikeres gyerekkönyve, az Angol rózsák, amelyet a következő években még több regény követett.
A Confessions on a Dance Floor jelentette a visszatérését a zenéhez, különösen a táncorientált anyagokhoz, amelyek sztárrá tették. A 2005 végén megjelent album a Billboard 200-as lista élére került, és 2006-ban egy világkörüli turné kísérte, ugyanabban az évben, amikor megjelent az I’m Going to Tell You a Secret, a Re-Invention Tour során készült CD/DVD. 2007-ben Madonna újabb CD/DVD-készletet adott ki, The Confessions Tour címmel, ezúttal az azonos című turnéjának krónikájaként.
Közelebb került a Warner Bros. szerződésének befejezéséhez a 2008-as Hard Candy-vel, amely a Neptunes-szal és Timbalanddel való együttműködést tartalmazta. Bármennyire is gyenge volt a fogadtatása, a merész album büszkélkedhetett egy Top Five slágerrel a “4 Minutes” cíművel, és a Sticky & Sweet turnéval támogatta, amely 2009 szeptemberében fejeződött be (egy hónappal azelőtt, hogy beadta a válókeresetet Ritchie-től), és egy újabb CD/DVD csomagot eredményezett, amely 2010-ben jelent meg. Ez volt az utolsó Warner Bros. kiadványa, és megalapozta a Live Nationnel kötött hosszú távú lemezszerződését.
Madonna 2011 közepén kezdett el dolgozni 12. albumán, melynek célja a 2012-es év eleji megjelenés volt. Az ezt követő, MDNA című nagylemezen a francia elektronikus zenész és DJ Martin Solveig, valamint régi munkatársa, Orbit producerei működtek közre. Az album címe, amely Madonna nevének rövidítése, a 2012-es Super Bowl-on való fellépése nyomán jelent meg. Az MDNA-t a Give Me All Your Luvin’ című top tízes kislemezdal (Nicki Minaj és M.I.A. közreműködésével) előzte meg, és világszerte az első helyen debütált, beleértve az Egyesült Államokat és az Egyesült Királyságot is. MDNA turnéja az év hátralévő részét is igénybe vette, hiszen Európában, a Közel-Keleten, Észak-Amerikában és Dél-Amerikában lépett fel. Koncertkülönlegességet forgatott, és 2013 szeptemberében megjelentette az MDNA World Tour című élő albumát is. 2014 elején Madonna bejelentette, hogy elkezdett dolgozni 13. stúdióalbumán. A közösségi médiában megörökítve a folyamatot, elárulta, hogy olyanokkal zajlottak a felvételek, mint Avicii, Diplo és Kanye West. A munkálatokból 2014 vége felé részleteket szivárogtattak ki, ami arra kényszerítette Madonnát, hogy az év végén kiadjon egy digitális teaser EP-t. A Rebel Heart teljes kiadása 2015 márciusában jelent meg; az album a második helyen végzett az Egyesült Államokban és az Egyesült Királyságban. 2015 őszétől 2016 tavaszáig turnézott, több mint 75 koncertet adva Észak-Amerikában, Európában és Ázsiában.
2019 áprilisában Madonna elkezdett kislemezeket kiadni a 14., Madame X című albumának júniusi megjelenését megelőzően, kezdve a “Medellín”-nel, amely egy kolumbiai reggaeton énekessel, Malumával való együttműködés. Az albumon Mirwais, Mike Dean, Diplo és Jason Evigan koprodukcióban készült, valamint olyan vendégművészekkel működött együtt, mint Anitta brazil énekesnő és Swae Lee és Quavo rapperek.
2019. június 14-i megjelenésekor a Madame X az első helyen debütált az Egyesült Államokban és a második helyen az Egyesült Királyságban
.