Krónikus prosztatagyulladás / krónikus kismedencei fájdalom szindróma

Patogenezis

A CP/CPPS etiológiája és patofiziológiája továbbra is rejtély, bár valószínűleg központi neurológiai mechanizmusok játszanak szerepet. A PPS-ben szenvedő betegek nem mutatnak fertőzésre utaló jeleket; nincs urethritisük, urogenitális rákjuk, húgycsőszűkületük vagy a húgyhólyagot érintő neurológiai betegségük, és nem mutatnak semmilyen nyílt veseúti betegséget . Ezért a CP/ CPPS pontos etiológiája ismeretlen. A CP / CPPS-ben szenvedő betegek esetében továbbra is az a fő tényező, hogy a fertőzés és a gyulladás felelős-e e betegek klinikai tüneteinek kialakulásáért. Az etiológiai mechanizmusok pontos meghatározásának és a hatékony terápiák elérésének nehézsége valószínűleg a CP/CPPS kialakulásához hozzájáruló tényezők heterogenitásának köszönhető. E bonyolultság ellenére a legtöbb szakértő egyetért abban, hogy a fájdalom az állapot meghatározó jellemzője.

A fertőzés és a gyulladás kezdeti koncepciója akkor merült fel, amikor True et al , elemezte a prosztata szövettani eredményét 97 CP/CPPS-es beteg 368 biopsziájában. Ezekben a betegekben prosztatagyulladást csak a betegek 33%-ánál észleltek, ebből 29%-ban enyhe (kevesebb mint 10 leukocita 1 mm. mezőnként) és 4%-ban közepes (10 és 200 közötti) vagy súlyos (200-nál több) infiltrációval. A 3 mérsékelten gyulladásos beteg közül 1 betegnél mirigyes, 1 betegnél periglanduláris, 3 betegnél pedig multifokális vagy diffúz eloszlású leukociták voltak az interstitiumban. Bár a betegek 33%-ának volt gyulladása a prosztata biopszián, a 97 betegnek csak 5%-ánál volt mérsékelt vagy súlyos gyulladás. Ez a vizsgálat megkérdőjelezte a gyulladás összefüggését és szerepét a CP/CPPS patogenezisében. Ennek ellenére a CP/CPPS-t továbbra is a tünetek alapján diagnosztizálják. A diagnózis felállítása a tartósan fennálló húgyúti fájdalom és más alsó húgyúti kórképek hiánya alapján történik. A betegség súlyossága, progressziója és a kezelésre adott válasz csak egy validált tünetpontozó eszközzel értékelhető .

A CP/CPPS-ben szenvedő betegek diagnosztizálása hagyományosan a baktériumok lokalizálására szolgáló arany standard négyszemcsés teszt segítségével történik . Mivel azonban ezt a tesztet nehézkes elvégezni, ezért a diagnosztikai hatékonyságot költséghatékonyan lehet növelni egy egyszerű szűrőeljárással, azaz a kétüveges teszttel, vagy a masszázs előtti és utáni teszttel (PPMT) , a PPMT a betegek >96%-ában képes a helyes diagnózist jelezni . Ezek a tesztek a fehérvérsejtek (WBC) koncepcióját használják a gyulladás markereként. A fehérvérsejtek megtalálhatók a tünetmentes betegek és a kismedencei fájdalomban szenvedő betegek ondóplazmájában és prosztatafolyadékában .

Schaeffer és munkatársai , azt vizsgálták, hogy a leukociták és a baktériumok korrelálnak-e a tünetek súlyosságával krónikus prosztatagyulladásban/krónikus kismedencei fájdalom szindrómában szenvedő férfiaknál. Ebben a mérföldkőnek számító publikációban 488 férfit soroltak be a CP/CPPS NIH kritériumok szerint. A résztvevőket a IIIa kategóriába sorolták a kifejezett prosztataszekrécióban 5 vagy több, vagy 10 vagy több (5+, 10+) WBC-szám alapján, vagy 1+ vagy 5+ akár a kifejezett prosztataszekréció utáni vizeletben (ürített vizelet 3), akár az ondóban. Az uropatogéneket lokalizálónak minősítették, ha a megjelölt baktériumfajok hiányoztak az ürített vizelet 1-ben és az ürített vizelet 2-ben, de jelen voltak az expresszált prosztataszekrécióban, az ürített vizelet 3-ban vagy az ondóban, vagy jelen voltak az expresszált prosztataszekrécióban, az ürített vizelet 3-ban vagy az ondóban 2 log koncentrációval magasabb koncentrációban, mint az ürített vizelet 1-ben vagy 2-ben. A tünetek, a gyulladás és a fertőzés közötti összefüggéseket generalizált Mantel-Haenszel módszerrel vizsgálták. Az összes résztvevő 50%-ának volt urethrális leukocitája, és a 397 kifejezett prosztataszekréciós mintából 194 (49%) és 122 (31%) esetében 5+ vagy 10+ WBC volt a kifejezett prosztataszekrécióban. A IIIa kategória prevalenciája 90% és 54% között mozgott, a vágási pontok összetett készletétől függően. A kiválasztott leukocitózis-alcsoportok esetében egyik mutatószám sem különbözött statisztikailag (p >0,10). A prosztata- és ondótenyésztés alapján 488 férfi közül 37-nél (8%) volt legalább 1 lokalizáló uropatogén. A kiválasztott baktériumtenyésztési alcsoportok esetében egyik mutatószám sem különbözött statisztikailag (p >0,10). A szerzők így arra a következtetésre jutottak, hogy a krónikus prosztatagyulladásban szenvedő férfiak rutinszerűen kapnak gyulladáscsökkentő és antimikrobiális terápiát annak ellenére, hogy a leukociták és a baktériumok száma nem korrelál a tünetek súlyosságával. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a leukocitákon és baktériumokon kívül más tényezők is hozzájárulnak a krónikus kismedencei fájdalom szindrómához társuló tünetekhez.

A jelenlegi vizsgálatok alapján a CP / CPPS-ben a prosztatán belüli gyulladásos folyamat elindítója helyi fertőzés, kémiai irritáció, diszfunkcionális ürítési zavar, intraduktális reflux, neuromuszkuláris zavarok vagy immunológiai folyamat lehet. A kiváltó tényezőtől függetlenül a kialakuló gyulladásos folyamat szövetödémát és megnövekedett intraprosztatikus nyomást okoz, ami helyi hipoxiához és változatos mediátorok által kiváltott szövetkárosodáshoz vezet. Ez az érzékelő idegrostok megváltozott neurotranszmissziójához vezet, ami a fájdalmat és az állapothoz kapcsolódó egyéb tüneteket eredményezi. Most bemutatjuk a CP / CPPS-hez kapcsolódó egyes etiológiákat.

A CP / CPPS-hez kapcsolódó gyakori etiológiák a következők

1. 4A. Infection

2. 4B. Gyulladás és autoimmunitás

3. 4C. Neurological

4. 4E. Psychological

5. 4F. További állapotok

4A. Fertőzés

A prosztatagyulladás akut epizódját és a krónikus prosztatagyulladás visszatérő epizódjait olyan organizmusok okozhatják, amelyek általában a húgyúti fertőzésekért (UTI) felelősek. Mindkét betegcsoportban izolált organizmusok többsége a közösségben előforduló Escherichia coli. Emellett az akut és a krónikus prosztatagyulladásért felelős baktériumok közé tartozik a Pseudomonasés a Streptococcus faecalis. A CP / CPPS tünetei megegyeznek a prosztatagyulladás tüneteivel. Pontari és munkatársai kérdőíves vizsgálatot végeztek a krónikus prosztatagyulladásban/krónikus kismedencei fájdalom szindrómában (CP/CPPS) szenvedő férfiak és a tünetmentes kontrollcsoportok demográfiai, viselkedési, klinikai és kórtörténeti jellemzőinek értékelésére. Tanulmányukban 463 CP/CPPS-ben szenvedő férfi és 121 tünetmentes, korban illeszkedő kontrollcsoport kimenetelét elemezték. Érdekes módon a kontrollokhoz képest a CP/CPPS-ben szenvedő férfiak a nem specifikus urethritis (12% vs. 4%, P = 0,008), a szív- és érrendszeri betegségek (11% vs. 2%, P = 0,008), valamint a kardiovaszkuláris betegségek (11% vs. 2%, P = 0,008) szignifikánsan nagyobb életprevalenciájáról számoltak be.004), neurológiai betegségek (41% vs. 14%, P < 0,001), pszichiátriai betegségek (29% vs. 11%, P < 0,001), valamint vérképzőszervi, nyirokrendszeri vagy fertőző betegségek (41% vs. 20%, P < 0,001). Ennélfogva e publikáció eredménye azt sugallta, hogy számos önbevallás szerinti egészségügyi állapot összefügg a CP/CPPS-sel, nagyobb arányban számoltak be gonorrhoeás, trichomonális és henitális herpeszes fertőzések okozta nem specifikus húgycsőgyulladásról. Azt is feltételezték, hogy a fiatal férfiaknál előforduló ritka visszatérő hólyaghurut epizódokat a prosztatacsatornák másodlagos fertőzései okozzák.

A CP-ben a visszatérő fertőzésekkel kapcsolatos fontos tényező a felszálló húgycsőfertőzés és a vizelet visszaáramlása az ejakulációs és prosztatacsatornákba . A baktériumok előszeretettel izolálhatók kifejezett prosztataszekrécióból (EPS) vagy prosztatamasszázs utáni vizeletmintából, nem pedig a középáramú vizeletből (MSU), vagy kimutathatók a prosztata biopsziás mintáján . Az intraprosztatikus reflux fogalmát Kirby és munkatársai mutatták ki . Ebben a publikációban a szerzők szénrészecskéket fecskendeztek a prosztata transzurethrális reszekciójára (TURP) készülő férfiak hólyagjába. A reszekált TURP-minta szövettani elemzése során szénrészecskéket lehetett kimutatni, ami intraprosztatikus refluxra utalt.

Blacklock és munkatársai , megjegyezték, hogy néhány CP / CPPS-ben szenvedő betegnél szexuális partnereik hüvelyi kultúráiban egyes kórokozókat azonosítottak. Magri et al , 55 tüneteket mutató CP / CPPS-es beteget vizsgált, akiket szegmentált teszteknek vetettek alá a Chlamydia trachomatis lokalizálására az első ürített vizeletben (VB1), prosztata váladékban (EPS), masszázs utáni ürített (VB3) vagy spermamintákban. A betegeket három kezelési csoportra osztották: a “húgycső érintettsége” csoportot (VB1 pozitív, EPS/VB3/Semen negatív) 3 napig 500 mg napi(-1) azitromicinnel kezelték. A “prosztatagyulladás” csoportot (VB1 negatív, EPS/VB3/Semen pozitív) 4 hetes levofloxacin-azitromicin kombinációval kezelték. A harmadik csoport, a ‘húgycső- és prosztatacsoport’ (VB1, EPS/VB3/semen pozitív) mindkét kezelést egymás után kapta. A prosztatagyulladásos betegeknél a Chlamydia trachomatis eradikációjával párhuzamosan a tünetek jelentős, tartós javulása és a szérum prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjének jelentős csökkenése volt megfigyelhető. Az urethrás betegekhez képest, akiknél a fájdalmas vizeletürítéssel kapcsolatos tünetek rövid távú azitromicint követően gyorsan regresszálódtak, az U+P betegeknél a tünetek és a kórokozó perzisztenciája a VB3/EPS/semen mutatkozott, és további 4 hetes levofloxacin-azitromicin kezelésre volt szükség a kórokozó eradikációjának, a tünetek regressziójának és a PSA-érték csökkenésének eléréséhez. E közlemény eredményei alátámasztják a Chlamydia trachomatis okozó szerepét a CP / CPPS-ben.

Mardh et al , értékelte a Chlamydia trachomatis szerepét a nem akut prosztatagyulladásban kulturális és szerológiai technikákkal vizsgálták 53 felnőtt férfi vizsgálatában. A C. trachomatist az 53 beteg közül csak egynek a húgycsövéből izolálták, és ugyanezen betegek 28 prosztatafolyadék-mintája közül egyikből sem. Módosított mikroimmunofluoreszcens teszt segítségével hat betegnél mutattak ki 1/64 vagy annál nagyobb titerű szérum chlamydia IgG antitesteket, vagy 1/8 vagy annál nagyobb titerű IgM antitesteket, vagy mindkettőt, ami friss vagy jelenlegi chlamydia fertőzésre utal, míg a 28 vizsgált férfi közül kettő prosztata folyadékából származó mintákban 1/8 vagy annál nagyobb titerű IgG vagy IgA antitesteket mutattak ki. A hét, chlamydia fertőzésre utaló bizonyítékkal rendelkező betegnél, valamint az 53 vizsgált beteg közül további 13-nál a tünetek inkább nem gonococcus urethritisre (NGU), mint prosztatagyulladásra utaltak. Így ebben a vizsgálatban úgy tűnik, hogy a C. trachomatis kisebb etiológiai szerepet játszik, ha egyáltalán játszik, a CP / CPPS-ben.

A jelenlegi szakirodalom és bizonyítékok alapján továbbra is következetlenségek mutatkoznak az antibakteriális kezelésre adott válaszban, és a CP / CPPS-ben szenvedő betegeknél a megfelelő mintákban nem lehet következetesen izolálni semmilyen patogén organizmust.

4B. Gyulladás és autoimmunitás

Most úgy gondolják, hogy mind az akut, mind a krónikus gyulladás összefügg a CP / CPPS-szel. A gyulladás lényege a pro- és anti-inflammatorikus citokinek jelenlétében rejlik, amelyek a prosztatában jelen vannak a normális tünetmentes betegekhez képest. A CP / CPPS-hez kapcsolódó fő citokinek az Interleukin – 8 , az Interleukin – 10 és a tumor nekrózis faktor – alfa (TNF-α) .

A citromsav koncentrációja a prosztata működésének jelentős paramétere. Jelentős mennyiségű citromsav termelődik és tárolódik a mirigyben. A citromsav mellett mostanában új érdeklődés mutatkozik a polimorfonukleáris (PMN) leukociták és a PMN-elasztáz szintjének értékelése iránt PC-ben / CPPS-ben szenvedő betegeknél. Zdrodowska-Stefanow és munkatársai , a PMN leukociták, a PMN elasztáz és a citromsav koncentrációját értékelték krónikus prosztatagyulladásos betegeknél etiológiától függetlenül, valamint egy párhuzamos csoportban C trachomatis fertőzéssel. Ebben a tanulmányban 46 krónikus prosztatagyulladásban szenvedő beteg kifejezett prosztataszekréciójának (EPC) elemzését értékelték leukocitaszám, PMN-elasztáz (ELISA) és citromsavkoncentráció tekintetében. Minden betegnél további elemzést végeztek a C. trachomatis fertőzésre vonatkozóan (ligáz láncreakció). Az elemzés a betegek 73,9%-ánál megerősítette a megnövekedett PMN-sejtszámot (≥10 per nagy teljesítményű mező) és 78,3%-ánál a megnövekedett PMN-elasztáz-koncentrációt (<250 ng/ml). A betegek 44,4%-ánál az elasztázkoncentráció mérsékelt (250-1000 ng/ml), 55,6%-ánál pedig akut fertőzést jelzett (≥1000 ng/ml). Az EPS csökkent citromsavkoncentrációja (<18,12 mg/ml) a férfiak 65,2%-ánál volt kimutatható. C. trachomatis prosztatafertőzést a betegek 17,4%-ánál mutattak ki, és ezek a férfiak mindegyike magasabb gyulladásos paramétereket és alacsonyabb citromsavkoncentrációt mutatott. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a C. trachomatis fertőzéssel járó CP /CPSS a gyulladásmarkerek emelkedésével és a citromsavkoncentráció csökkenésével járt együtt.

Az autoimmunitásra jellemző, hogy az immunrendszer felismeri önmagát, és a kialakuló immunválasz elpusztítja vagy károsítja a normális sejteket és szöveteket. Az antigének immunrendszer általi felismeréséért elsősorban a T-limfociták felelősek. A CD4 T-sejtek az MHC II. osztályú molekulával társulva ismerik fel a feldolgozott peptid antigéneket, és jelentős szerepet játszanak a CD8 T-sejtek effektor funkciójában és a B-sejtek aktiválásában. Korábbi munkáinkban kimutattuk, hogy a CP/CPPS-ben szenvedő férfiaknál a normál sperma oldható komponenseit a CD4 T-limfociták felismerhetik. Az autoimmunitás jelenlegi koncepciója leginkább a nem specifikus granulomatózus prosztatagyulladásban (NSGP) szenvedő betegeknél ismerhető fel. Ezen a betegcsoporton belül a kaukázusi férfiaknál a HLA II. osztályú DRB1*1501 allél társul a CP/CPPS-hez .

Az autoimmunitás és a CP / CPPS közötti kapcsolatot értékelő mérföldkőnek számító tanulmányban Kouiavskaia és munkatársai azt kívánták felmérni, hogy a CP/CPPS-ben szenvedő férfiak egy csoportjából származó T-sejtek felismerik-e a normális saját prosztatafehérjékből származó prosztata specifikus antigén (PSA) és prosztata savas foszfatáz (PAP) peptideket. A szerzők 31 CP/CPPS-ben szenvedő beteg perifériás véréből és 27 normális férfi véradó buffy coat preparátumából származó tisztított CD4 T-sejteket használtak, amelyeket üvegben stimuláltak a PSA és a PAP immunogén peptidjeinek paneljével, és IFN-γ ELISPOT-teszttel vizsgálták a peptidekkel való reaktivitást. A vizsgálatból származó adatok azt sugallták, hogy az olyan peptidek, mint a PAP133-152, PAP173-192, PSA171-190, PSA221-240 olyan promiszkusz epitópokat képviselnek, amelyeket különböző HLA-DR allélok képesek bemutatni. A peptidek nagyfokú promiszkuitását alátámasztották mind az IFN-γ ELISPOT-tesztben a peptidekre reagáló egyének MHC II. osztályú allél expressziójának elemzése, mind a peptideknek az MHC II. osztályú molekulákhoz való közvetlen kötődésének elemzése eredményei. In vitro funkcionális vizsgálatok kimutatták, hogy a peptidekre specifikus autoreaktív T-sejtek jelen vannak és aktiválódhatnak a CP/CPPS-ben szenvedő betegekben és a normális férfi véradókban, azonosították a PAP-ot mint az autoimmun reaktivitás lehetséges célfehérjét a CP/CPPS-ben szenvedő betegekben, és kimutatták, hogy a PAP173-192 immundomináns peptiddel szembeni autoimmun reakciók szerepet játszhatnak a betegség kialakulásában. Az adatok alátámasztották az autoimmunitást, mint a CP/CPPS lehetséges etiológiáját egyes betegeknél, és azt sugallják, hogy az immunszuppresszív terápiákat logikusan tesztelni lehetne ennek a komplex és frusztráló betegségnek a kezelésében. A szerzők megállapították, hogy a PAP173-192 peptidet a CP/CPPS-ben szenvedő betegek CD4 T-sejtjei gyakrabban ismerték fel, mint az egészséges donoroké. A peptidreaktivitás gyakrabban volt megfigyelhető az eseteknél, mint az egészséges férfi véradóknál bármelyik PSA-peptid vagy bármelyik vizsgált peptid esetében. Ez a vizsgálat szoros kapcsolatot mutatott ki az autoimmunitás és a CP/CPPS között, mivel a CP/CPPS-ben szenvedő betegek CD4 T-sejtjei nagyobb gyakorisággal ismerték fel a PAP és a PSA saját prosztatafehérjéket, mint a normális férfi véradóké.

4C. Neurológiai

A CP/CPPS a betegnél fájdalom kialakulásával jár, és ez a diagnózissal való lehetséges neurológiai kapcsolatra utal. Az ezen betegek által észlelt fájdalom lehet akár a kismedencén belüli helyi fájdalom, akár a centrálisabb fájdalom kombinációja. Ezért a CP/CPPS kialakulásának egyik további hipotézise az idegrendszer diszfunkciója, amely a betegek tüneteit okozza. Annak ellenére, hogy erős neurológiai kapcsolatot tulajdonítanak, a klinikai vizsgálatokban vizsgált szerek közül csak kevesen célozzák közvetlenül a fájdalom útvonalait, különösen a központi idegrendszerben (CNS) találhatóakat. A prosztata és a medencefenék retrográd jelölésével végzett legújabb állatmodell-vizsgálatok azt mutatják, hogy az ágyéki és a keresztcsonti gerincvelő háti gyökérganglionjában kettős jelölésű sejtek találhatók. A CPPS-ben szenvedő betegeknél feltételezhetően megváltozott a gátérzés a CP/CPPS nélküli kontrollbetegekhez képest. Ennek a “megváltozott” innervációnak a mechanizmusa kevéssé ismert, és úgy gondolják, hogy a gát és a medencefenék reflexes szimpatikus disztrófiájához kapcsolódik .

4E. Pszichológiai

A pszichológiai stressz szintén gyakran összefügg a CP/CPPS-hez kapcsolódó tünetek súlyosbodásával. A kezdeti bizonyíték az erős pszichológiai kapcsolatra azután került elő, hogy Wallner és munkatársai , 703 férfitól gyűjtöttek adatokat, akik részt vettek a Flint Men’s Health Study-ban, egy afroamerikai férfiak körében végzett népességalapú egészségügyi vizsgálatban. A résztvevőkkel interjút készítettek egészségtörténetükről és életmódbeli tényezőkről, például a fizikai aktivitásról. A stresszel és az érzelmi egészséggel kapcsolatos kérdésekre is válaszoltak. Ebben a vizsgálatban a rossz érzelmi egészség, a stressz magas szintje (a vizsgálat résztvevői által észleltek szerint) és a társadalmi támogatás hiánya összefüggésbe hozható volt a CP előzményeivel. Az eredmények összhangban voltak Collins és munkatársai korábbi tanulmányával , amely szintén megerősítette, hogy a munkahelyi vagy otthoni súlyos stresszel küzdő betegek 1,2-szer, illetve 1,5-szer nagyobb valószínűséggel számoltak be CP-ről, mint azok, akiknek az élete viszonylag stresszmentes volt.

Ullrich és munkatársai a stresszt a CP/CPPS kialakulásáért felelős fontos tényezőnek társították. Ebben a vizsgálatban 200 férfit kérdeztek meg telefonon a stressz szintjéről és a fájdalom intenzitásának mértékéről egy hónappal azután, hogy a férfiaknál CP-t diagnosztizáltak, majd három, hat és 12 hónappal később ismét. Ez a publikáció arra a következtetésre jutott, hogy azok a férfiak, akik a diagnózist követő hat hónap alatt több stresszt érzékeltek, egy év múlva nagyobb fájdalommal küzdöttek, mint azok, akik kevesebb stresszt tapasztaltak. A vizsgálat korlátai ellenére, mint például a diagnózist megelőzően a résztvevőkre vonatkozó egészségügyi adatok hiánya, a közlemény arra a következtetésre jutott, hogy a CP / CPPS-ben szenvedő betegek kezelésének tartalmaznia kell stresszkezelési technikákat.

4F. További egészségügyi állapotok

A CP / CPPS-hez társuló további egészségügyi állapotok közé tartoznak – Irritábilis bél szindróma, fibromyalgia és krónikus fáradtság szindróma.