Sacramento Kings (2011-2014)
A 2011-es NBA draft előtt Thomas részt vett saját, draft előtti dokumentumfilmjében, melynek címe “Road To The NBA-The Isaiah Thomas Story”. Thomast a 2011-es NBA draft második körében, a 60. és egyben utolsó helyen választotta ki a Sacramento Kings. 2012. február 19-én Thomas 23 ponttal és 11 assziszttal első dupla-dupláját jegyezte a Cleveland Cavaliers ellen.
2012. március 1-jén Thomas lett a Nyugati Konferencia NBA februári újonca, miután februárban 12,2 pontot és 4,4 asszisztot átlagolt versenyenként. Korábban még egyetlen játékos sem nyerte el a hónap újonca címet, miután az NBA drafton utolsóként választották ki. 2012. április 2-án Thomas ismét a Nyugati Konferencia NBA Hónap Újonca lett, miután márciusban 13,6 pontot és 4,9 asszisztot átlagolt versenyenként. Thomas bekerült az NBA All-Rookie második csapatába is, és hetedik lett az NBA Év Újonca szavazáson.
2014. január 19-én Thomas az Oklahoma City Thunder elleni vereség alkalmával 38 pontos akkori karriercsúcsot ért el. Öt nappal később, az Indiana Pacers ellen ugyanezt a pontszámot megdöntötte. 2014. március 18-án a Washington Wizards elleni 117-111-es hosszabbításos győzelem során 24 ponttal, 11 assziszttal és 10 lepattanóval karrierje első tripla-dupláját jegyezte; ezzel ő lett a valaha volt legalacsonyabb játékos, aki tripla-duplát ért el az NBA-ben. A 2013-14-es szezonban Thomas csatlakozott Calvin Murphyhez (kétszer), Dana Barroshoz, Damon Stoudamire-hoz és Michael Adamshez, mint az egyetlen 1,8 méter alatti játékosok, akik 20 pont/meccs és 6 assziszt/meccs átlag felett teljesítettek egy szezonban.
Thomas rendkívül népszerű volt a Sacramentóban töltött három szezonja alatt; különösen a Kings költözési saga alatt a városi tanács ülésein való szolidaritása és gyakori megjelenései tették őt kedveltté sok szurkoló számára.
Phoenix Suns (2014-2015)
2014. július 12-én Thomas-t a Phoenix Suns szerezte meg egy sign-and-trade üzlet keretében, amely Alex Oriakhi jogait is a Kingshez juttatta. 2014. augusztus 14-én Thomason sikeres artroszkópiát végeztek a bal csuklóján, egy előző szezonban elszenvedett sérülés miatt. A Sunsban a Los Angeles Lakers elleni 119-99-es győztes szezonnyitón debütált, ahol 23 pontot, 3 asszisztot és 1 lepattanót jegyzett. A Suns következő mérkőzésén, október 31-én Thomas ismét 23 pontot szerzett a San Antonio Spurs elleni 94-89-es győzelem alkalmával, ezzel csatlakozott Tom Chambershez, A.C. Greenhez és Tom Gugliottához, mint a negyedik Sun, aki legalább 23 pontot szerzett a csapat első két mérkőzésén.
A bokasérülés miatt kihagyott nyolc mérkőzés után Thomas december 12-én tért vissza a pályára, amikor 10 pontot szerzett a Suns 103-105-ös vereségében a Detroit Pistons ellen. 2015. január 21-én a Portland Trail Blazers elleni 118-113-as győzelem alkalmával szezoncsúcsot jelentő 27 pontot jegyzett a kispadról. Február 5-én Thomas-t bejelentették az NBA Skills Challenge versenyzőjeként, ezzel ő lett a legalacsonyabb versenyző, aki valaha részt vett az eseményen.
Boston Celtics (2015-2017)
2014-15-ös szezon
2015. február 19-én Thomas-t elcserélték a Boston Celticshez Marcus Thorntonért és egy 2016-os első körös pickért cserébe. Három nappal később debütált a Celticsben a Los Angeles Lakers elleni 118-111-es hosszabbításos vereség alkalmával, ahol 21 pontot szerzett a padról. 2015. március 2-án a keleti konferencia hét játékosa lett a február 23. hétfőtől március 1. vasárnapig lejátszott mérkőzésekért. Később márciusban nyolc mérkőzést hagyott ki deréktáji zúzódás miatt. 2015. április 8-án 34 pontos szezoncsúcsot ért el a Detroit Pistons elleni 113-103-as győzelem alkalmával. Ezt követően elnyerte a keleti konferencia hét játékosa címet az április 6-tól április 12-ig, hétfőtől vasárnapig lejátszott mérkőzésekért. Április 19-én, karrierje első rájátszásbeli mérkőzésén Thomas 22 pontot és 10 asszisztot jegyzett a Cleveland Cavaliers elleni első körös mérkőzésen. A Celtics a Cavaliers elleni négymeccses vereséggel folytatta, Thomas 17,5 pontot és 7,0 asszisztot átlagolt a sorozatban. A 2014-15-ös szezonban a Phoenixben és a Bostonban is betöltött hatodik ember szerepének eredményeként Thomas 324 ponttal, ebből 33 első helyezett szavazattal a második helyen végzett az NBA Év Hatodik Embere díj szavazásán.
2015-16-os szezon
2015. december 16-án Thomas a Detroit Pistons elleni 119-116-os vereség alkalmával megdöntötte akkori karriercsúcsát 38 ponttal. 2016. január 28-án kinevezték a keleti konferencia All-Star tartalékjának a 2016-os NBA All-Star Game-re. Thomas lett a legalacsonyabb draftjogú játékos, akit All-Starnak neveztek, mióta az NBA draftot 1989-ben két körre csökkentették. Emellett ő lett mindössze a kilencedik 6 láb (1,8 m) alatti játékos, akit All-Starnak neveztek ki, miközben Calvin Murphyvel holtversenyben ő lett a legalacsonyabb játékos, akit beválasztottak az All-Star játékra. 2016. február 8-án a keleti konferencia hét játékosának választották a február 1. hétfőtől február 7. vasárnapig játszott mérkőzésekért. Thomas 4-0-s hétre vezette a Celticset, beleértve a keleti konferenciát vezető Cleveland Cavaliers elleni idegenbeli győzelmet, miközben 20,3 pontot (12. keleten), 7,0 asszisztot (holtversenyben a negyedik a konferenciában) és 4,5 lepattanót átlagolt. A 2016-os rájátszás első fordulójában a Celtics 2-0-s hátrányban volt az Atlanta Hawks ellen, de Thomas akkor karriercsúcsot jelentő 42 pontot dobott a bostoni 3. mérkőzésen, és 111-103-as győzelemre segítette a Celticset. Ő lett mindössze a kilencedik Celtic, aki 40 pontot szerzett egy playoff-meccsen. A 4. játékban Thomas 28 ponttal járult hozzá ahhoz, hogy a Celtics a hosszabbításban elért 104-95-ös győzelemmel 2-2-re kiegyenlítse a sorozatot. A Celtics azonban 4-2-re elveszítette a sorozatot.
2016-17-es szezon
A 2016-17-es szezon első 21 mérkőzésén Thomas egy kivételével minden találkozón 20 vagy annál több pontot szerzett. Miután december elején egy ágyékhúzódással járó négymeccses kihagyás után visszatért, Thomas továbbra is nagy számokat hozott. December 20-án a Memphis Grizzlies elleni 112-109-es hosszabbításos győzelem során 44 pontot szerzett, ebből 36-ot a félidő után. Karrierje legjobb hárompontosát is megdöntötte, 7-ből 10-ből 7-et dobott kintről. Ezt követően elnyerte a keleti konferencia hét játékosa címet a december 19-től december 25-ig, hétfőtől vasárnapig lejátszott mérkőzésekért. December 30-án a Miami ellen karriercsúcsot jelentő 52 pontjából 29-et a negyedik negyedben szerzett, ezzel beállította az egy periódusban szerzett pontok rekordját, és 117-114-es győzelemre vezette a Bostont a Heat ellen. Thomas kilenc hárompontosából hatot dobott be a negyedik negyedben, és ezzel megdöntötte Larry Bird 1983-ban felállított, egy negyedben szerzett 24 pontos franchise-rekordját, amelyet Todd Day 1995-ben állított be. Thomas 52 pontja a negyedik legtöbb pontot jelentette a Celtics történetében – a rekordot Bird tartja 60 ponttal 1985 márciusában.
2017. január 3-án Thomas 29 pontot és 15 asszisztot jegyzett a Utah Jazz elleni 115-104-es győzelem alkalmával. Január 21-én 41 pontos teljesítményt nyújtott a Portland Trail Blazers elleni 127-123-as hosszabbításos vereségben, ami a 14. 30 pont feletti meccse volt a szezonban. Január 26-án a keleti konferencia All-Star tartalékja lett a 2017-es NBA All-Star Game-en. Thomas 32,9 pontot átlagolt januárban, ami a harmadik legmagasabb havi átlagot jelenti a csapat történetében – Paul Pierce 2006 februárjában 33,5, Larry Bird pedig 1988 februárjában 33,1 pontot átlagolt. Február 2-án a Keleti Konferencia január hónapjának játékosává választották. Ő vezette az NBA-t a pontszerzésben (32,9 ppg) és holtversenyben az ötödik helyen állt Keleten az asszisztok tekintetében (6,9 apg) ebben a hónapban, mivel a Celtics 10-4-re nyert, és ezzel átvette az első helyet az Atlanti-divízióban. Február 15-én 33 pontot szerzett a Philadelphia 76ers elleni 116-108-as győzelem alkalmával. Ez volt zsinórban a 40. 20 pontos meccse, amivel beállította John Havlicek 1971-72-es szezonban felállított csapatrekordját. Másnap a Chicago Bulls elleni 104-103-as vereség alkalmával 29 pontot szerzett, 8-ból 18-at dobott mezőnyből, ez volt zsinórban 41. legalább 20 pontos meccse, amivel megdöntötte Havlicek csapatrekordját. Február 27-én az Atlanta Hawks elleni 19 pontjával Thomas franchise-rekordot jelentő, egymást követő 20 pontos meccsek sorozata 43-nál ért véget. Ebben a szezonban ez volt mindössze a második alkalom, hogy nem jegyzett legalább 20 pontot egy mérkőzésen. Március 12-én a Chicago ellen Thomas bedobta 200. hárompontosát a szezonban, ezzel Antoine Walker és Paul Pierce mellett ő lett a harmadik Celtics-játékos, aki elérte ezt a határt. Március 29-én a Milwaukee Bucks elleni 32 pontjával Thomas mindössze a hatodik Celtic lett, aki 2000 pontot szerzett egy szezonban. A legalább egy hárompontos sorozatát is meghosszabbította, így a franchise-csúcsot jelentő 50 egymást követő mérkőzésen szerzett legalább egy hárompontost.
Thomas a Chicago Bulls elleni első körös győzelemre vezette a Celticset, miután a sorozat kezdete előtt egy nappal megtudta, hogy a húga, Chyna Thomas meghalt egy autóbalesetben a Washington állambeli Tacoma városában. Miután a Celtics 4-2-re legyőzte a Bullst, átrepült az országon, hogy részt vegyen a lány temetésén. A keleti konferencia elődöntőjének első mérkőzésére visszatért Bostonba, és 33 ponttal és kilenc assziszttal segítette a Celticset a Washington Wizards 123-111-es legyőzésében. A Washington elleni 2. mérkőzésen Thomas 53 pontot dobott – a Celtics rájátszás történetének második legmagasabb pontszámát -, amivel a Boston hosszabbításban 129-119-re nyert, és 2-0-ra vezetett a sorozatban. Ő lett mindössze az ötödik Celtic, aki 50 vagy annál több pontot dobott az előszezonban, egy ponttal lemaradva John Havlicek csapatrekordjától. A Washington elleni 7. mérkőzésen Thomas 29 pontot dobott és 12 asszisztot adott, amivel a Celtics 2012 óta először jutott be a keleti konferencia döntőjébe 115-105-ös győzelemmel és 4-3-as sorozatgyőzelemmel. Miután a Celtics elvesztette a konferenciadöntő első két mérkőzését a Cleveland Cavaliers ellen, Thomas csípősérülés miatt kiesett az előszezon hátralévő részére.
Cleveland Cavaliers (2017-2018)
2017. augusztus 22-én Thomas-t Jae Crowderrel, Ante Žižićcsal és a Brooklyn Nets nem védett 2018-as első körös draftjogával együtt elcserélték a Cleveland Cavaliershez Kyrie Irvingért cserébe. A Cleveland munkatársai által a cserét követő fizikai vizsgálat során azonban aggályok merültek fel Thomas korábban megsérült csípőjének egészségével kapcsolatban. Ennek eredményeképpen nyolc nappal az üzlet bejelentése után a Celtics beleegyezett, hogy a Cavaliers a Miami Heat-en keresztül egy 2020-as második körös draftjogot küldjön a Cavaliersnek a csere befejezéséhez. Később kiderült, hogy Thomas több szezonon keresztül több másodlagos problémával játszott a csípőjében, például porckopással és némi ízületi gyulladással. 2017. szeptember 25-én a Cavaliers azt nyilatkozta, hogy Thomas az év végéig játszhat. 2017. december 21-én Thomas az NBA G League Canton Charge csapatával edzett, és a Cavaliershez való csatlakozása óta először öltözött be, beöltözött, de a Chicago Bulls ellen nem játszott. 2018. január 2-án Thomas régóta várt debütált a Cavaliersben, a Portland Trail Blazers elleni 127-110-es győzelem alkalmával 19 perc alatt 17 pontot szerzett a kispadról. Egy nappal később Thomas visszatért a TD Gardenbe. Bár nem játszott a Cavaliers 102-88-as vereségén a Celtics ellen, Thomas álló ovációban részesült a Celtics szurkolóitól. Január 6-án 19 pontot és négy asszisztot szerzett második fellépésén és szezonbeli első kezdőként az Orlando Magic elleni 131-127-es győzelem alkalmával. Január 20-án 24 pontos szezoncsúcsot ért el az Oklahoma City Thunder elleni 148-124-es vereség alkalmával.
Los Angeles Lakers (2018)
2018. február 8-án a Cavaliers elcserélte Thomast, Channing Frye-t és egy 2018-as első körös draftjogot a Los Angeles Lakershez Jordan Clarksonért és Larry Nance Jr-ért cserébe. Két nappal később a Lakersben való debütálásakor Thomas 22 pontot szerzett a padról a Dallas Mavericks elleni 130-123-as vereség alkalmával. Március 1-jén 29 pontos szezoncsúcsot ért el a Miami Heat elleni 131-113-as győzelem alkalmával. Március 29-én a szezon hátralévő részére kiesett, miután artroszkópos műtéten esett át a jobb csípőjén.
Denver Nuggets (2018-2019)
2018. július 16-án Thomas egyéves szerződést kötött a Denver Nuggetsszel. A Nuggetsben 2019. február 13-án debütált, mind a nyolc pontját a harmadik negyedben szerezte a Sacramento Kings ellen 120-118-ra megnyert denveri mérkőzésen. Ez volt az első mérkőzése 2018. március 22-e óta, amikor még a Lakersnél játszott.
Washington Wizards (2019-2020)
2019. július 10-én Thomas aláírt a Washington Wizardshoz.
2020. február 6-án Thomas-t elcserélték a Los Angeles Clippershez a trade deadline megszerzéseként. Két nappal később lemondtak róla.