Az inzulin molekula 1ZNI PDB a hasnyálmirigy hormonja, amely alapvető szerepet játszik a vércukorszint, valamint a lipid- és szénhidrát-anyagcsere szabályozásában.
Az inzulin molekula 3-D struktúrájához a Jsmol segítségével kattintson
Áttekintés
Az inzulin a hasnyálmirigy β szigetsejtjei által termelt polipeptid hormon, amely elsősorban a vércukorszint szabályozásáért, valamint a szénhidrátok és a lipidek tárolásáért felelős. Az 1-es típusú cukorbetegség oka az inzulintermelés elégtelensége, amelyet az inzulintermelő hasnyálmirigy β-szigetsejtek pusztulása és elvesztése okoz. A 2. típusú cukorbetegség a relatív inzulinrezisztencia következménye. A szervezet fő anabolikus hormonjának tekintik. (1)
A fehérje szerkezete
Az inzulint 1928-ban találták polipeptidnek, aminosav-szekvenciáját 1952-ben azonosították. Valójában egy dipeptid, amely A és B láncokat tartalmaz, amelyek diszulfidhidakkal kapcsolódnak egymáshoz, és 51 aminosavat tartalmaznak, molekulatömege 5802. Izoelektromos pontja pH 5,5,5. Az A-lánc 21 aminosavból, a B-lánc 30 aminosavból áll. Az A-láncnak egy N-terminális hélixe van, amely egy antiparalel C-terminális hélixhez kapcsolódik; a B-láncnak egy központi helikális szegmense van. A két láncot 2 diszulfidkötés köti össze, amelyek az A lánc N- és C-terminális hélixét a B lánc központi hélixéhez kapcsolják. A pro-inzulinban egy összekötő peptid köti össze az A lánc N-terminálisát a B lánc C-terminálisával.
A gerinceseken belül az inzulin aminosavsorrendje erősen konzervált. A szarvasmarha-inzulin csak három, a sertésinzulin pedig egy aminosavmaradványban különbözik az emberi inzulintól. Még egyes halfajok inzulinja is eléggé hasonlít az emberihez ahhoz, hogy klinikailag hatásos legyen az emberben. Az egyes gerinctelen állatokban található inzulin szekvenciája meglehetősen hasonló az emberi inzulinéhoz, és hasonló élettani hatásokkal rendelkezik. A különböző fajok inzulinszekvenciájában megfigyelhető erős homológia arra utal, hogy az inzulin az állati evolúciós történelem nagy részében konzerválódott. A proinzulin C-peptidje azonban sokkal inkább különbözik a fajok között; ez is egy hormon, de másodlagos.
Az inzulin hexamer (hat inzulinmolekulából álló egység) formájában termelődik és tárolódik a szervezetben, míg az aktív forma a monomer. A hexamer egy hosszú távú stabilitással rendelkező inaktív forma, amely arra szolgál, hogy az erősen reaktív inzulin védve, de mégis könnyen elérhető legyen. A hexamer-monomer átalakítás az injekciós inzulinkészítmények egyik központi szempontja. A hexamer sokkal stabilabb, mint a monomer, ami gyakorlati okokból kívánatos; ugyanakkor a monomer sokkal gyorsabban reagáló gyógyszer, mivel a diffúziós sebesség fordítottan arányos a részecskemérettel.
Az inzulin kiválasztásának mechanizmusai
A hasnyálmirigyben és a Brockmann-testben (egyes halakban) termelődik az inzulin, és számos inger bármelyikének érzékelésekor szabadul fel. Ezek az ingerek közé tartozik a bevitt fehérje és a vérben lévő, emésztett táplálékból származó glükóz. A szénhidrátok lehetnek egyszerű cukrok polimerjei vagy maguk az egyszerű cukrok. Ha a szénhidrátok glükózt tartalmaznak, akkor ez a glükóz felszívódik a véráramba, és a vércukorszint emelkedni kezd. A célsejtekben az inzulin jelátvitelt indít el, amelynek hatására a glükózfelvétel és -raktározás fokozódik. Végül az inzulin lebomlik, befejezve a választ.
Az emlősöknél az inzulin a hasnyálmirigyben a béta-sejtekben szintetizálódik. Egymillió-hárommillió hasnyálmirigy-szigetke alkotja a hasnyálmirigy endokrin részét, amely elsősorban exokrin mirigy. Az endokrin rész a hasnyálmirigy teljes tömegének mindössze 2%-át teszi ki. A hasnyálmirigy-szigeten belül a béta-sejtek teszik ki az összes sejt 65-80%-át.
Inzulinfelszabadulás
Vércukorszint-szabályozás A Langerhans-szigetek béta-sejtjei két fázisban szabadítják fel az inzulint. Az első fázisú felszabadulás a megnövekedett vércukorszint hatására gyorsan beindul, és körülbelül 10 percig tart. A második fázis a cukortól függetlenül kiváltott, újonnan képződött hólyagocskák tartós, lassú felszabadulása, amely 2-3 óra alatt éri el a csúcspontját. A csökkent első fázisú inzulinfelszabadulás lehet a legkorábban kimutatható béta-sejt-hiba, amely előre jelzi a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását. Az első fázisú felszabadulás és az inzulinérzékenység független előrejelzői a cukorbetegségnek.
Vérinzulinszint
A vérinzulinszint mérhető nemzetközi egységekben, például µIU/mL-ben vagy moláris koncentrációban, például pmol/l-ben, ahol 1 µIU/mL 6,945 pmol/l-nek felel meg. Az étkezések közötti tipikus vérszint 8-11 μIU/mL (57-79 pmol/L).
A hatásmechanizmus -az inzulin jelátvitel
Szignálátvitel Az inzulin hatása a sejtmembránban lévő receptorhoz való kötődésével indul be. A receptormolekula egy α- és egy β alegységet tartalmaz. A két molekula összekapcsolódva úgynevezett homodimert alkot. Az inzulin a homodimer α-alegységéhez kötődik, amely a sejtek extracelluláris oldala felé néz. A β alegységek tirozinkináz enzimaktivitással rendelkeznek, amelyet az inzulin megkötése vált ki. Ez az aktivitás a β alegységek autofoszforilációját, majd a sejt belsejében lévő fehérjék, az úgynevezett inzulinreceptor-szubsztrátok (IRS) foszforilációját idézi elő. Az IRS foszforilációja egy jelátviteli kaszkádot aktivál, amely más kinázok, valamint az inzulin intracelluláris hatásait közvetítő transzkripciós faktorok aktiválásához vezet.
Az inzulin élettani hatásai
Az inzulin globális emberi anyagcsere szintjén kifejtett hatásai a következők: Bizonyos anyagok sejtszintű felvételének növelése, leginkább a glükózé az izom- és zsírszövetben (a testsejtek mintegy kétharmada) A DNS-replikáció és a fehérjeszintézis fokozása az aminosavfelvétel szabályozásán keresztül Számos enzim aktivitásának módosítása.
Az endokannabinoid-anyagcsere szabályozója. Az inzulin az endokannabinoid (EC) metabolizmus egyik fő szabályozója, és az inzulinkezelésről kimutatták, hogy csökkenti az intracelluláris EC-ket, a 2-arachidonylglicerint (2-AG) és az anandamidot (AEA), ami megfelel az EC metabolizmus enzimeinek inzulinérzékeny expressziós változásainak. Inzulinrezisztens adipocitákban az inzulin indukálta enzimek expressziós mintázatai megzavarodnak oly módon, amely összhangban van a megemelkedett EC-szintézissel és a csökkent EC-lebontással. Az eredmények arra utalnak, hogy az inzulinrezisztens adipociták nem képesek szabályozni az EC-metabolizmust és csökkentik az intracelluláris EC-szinteket inzulinstimulációra válaszul, aminek következtében az elhízott inzulinrezisztens egyének fokozott EC-koncentrációt mutatnak. Ez a szabályozási zavar hozzájárul a túlzott zsigeri zsírfelhalmozódáshoz és a hasi zsírszövetből történő csökkent adiponektin felszabaduláshoz, továbbá számos olyan kardiometabolikus kockázati tényező kialakulásához, amelyek az elhízáshoz és a 2-es típusú cukorbetegséghez társulnak.
1- Voet D, Voet JG (2011). Biokémia (4. kiadás). New York: Wiley.
2-Gisela Wilcox (2005) Insulin and Insulin Resistance, Clin Biochem Rev. 2005 May; 26(2): 19-39.
3- Rhoades RA, Bell DR (2009). Orvosi fiziológia : alapelvek a klinikai orvosláshoz (3. kiadás). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 644-47.
4-Gerich JE (2002. február). “A csökkent első fázisú inzulinfelszabadulás a legkorábban kimutatható rendellenesség a 2-es típusú cukorbetegség kialakulására ítélt egyéneknél?”. Diabetes. 51 (Suppl 1): S117–21. doi:10.2337/diabetes.51.2007.s117. PMID 11815469.
5- Lorenzo C, Wagenknecht LE, Rewers MJ, Karter AJ, Bergman RN, Hanley AJ, Haffner SM (2010. szeptember). “A diszpozíciós index, a glükóz hatékonysága és a 2-es típusú diabéteszre való átállás: az inzulinrezisztencia-atheroszklerózis vizsgálat (IRAS)”. Diabetes
6- A Dictionary of Units of Measurement Archiválva 2013-10-28 a Wayback Machine-ben. Szerző: Russ Rowlett, University of North Carolina at Chapel Hill. June 13, 2001
7- Iwase H, Kobayashi M, Nakajima M, Takatori T (January 2001). “Az inzulin és a C-peptid aránya felhasználható az exogén inzulin túladagolás igazságügyi diagnózisának felállítására”. Forensic Science International. 115 (1-2): 123-27. doi:10.1016/S0379-0738(00)00298-X. PMID 11056282.
8- Xiang Z (2006. június). “Előrelépések a homológiás fehérjeszerkezetek modellezésében”. Current Protein & Peptide Science. 7 (3): 217-27. doi:10.2174/138920306777452312. PMC 1839925. PMID 16787261.
9- Zagrovic B, Snow CD, Shirts MR, Pande VS (November 2002). “Egy kis alfa-hélix fehérje hajtogatásának szimulációja atomisztikus részletességgel, világszerte elosztott számítással”. Journal of Molecular Biology. 323 (5): 927-37.
10-D’Eon TM, Pierce KA, Roix JJ, Tyler A, Chen H, Teixeira SR (May 2008). “Az adipociták inzulinrezisztenciájának szerepe az elhízással összefüggő endokannabinoidok emelkedésének patogenezisében”. Diabetes. 57 (5): 1262-68.
11- Di Marzo V (2008. augusztus). “Az endokannabinoid rendszer az elhízásban és a 2-es típusú cukorbetegségben”. Diabetologia. 51 (8): 1356-67. doi:10.1007/s00125-008-1048-2. PMID 18563385.