Hyperklorémiás acidózis

A vese a bikarbonát visszanyerése és a savas kiválasztás révén tartja fenn a sav-bázis egyensúlyt. A legtöbb, a veséket érintő állapot a glomeruláris és a tubuláris funkció arányos egyidejű csökkenését okozza. A glomeruláris funkció elvesztése (csökkent glomeruláris szűrési sebességgel társulva ) az anyagcsere számos végtermékének, köztük a különböző szerves és szervetlen savak anionjainak és a karbamidnak a visszatartását eredményezi. A tubuláris funkció elvesztése megakadályozza, hogy a vesék hidrogén-kationokat (H+) ürítsenek, és ezáltal metabolikus acidózist okoz. Az azotémia, anionretenció és acidózis kialakulását urémiás acidózisnak nevezzük, amely nem hiperklorémiás.

A hiperklorémiás acidózis (azaz RTA) kifejezés a glomeruláris károsodástól független tubuláris rendellenességek változatos csoportjára utal, amelyet a vizelet savasodásának károsodása jellemez karbamid- és anionretenció nélkül. Következésképpen az RTA-t jellemzően nem kíséri a GFR jelentős csökkenése. Ezek a rendellenességek 2 általános kategóriába sorolhatók, proximális (II. típus)és disztális (I. és IV. típus).

Proximális renális tubuláris acidózis (II. típus ; pRTA)

A proximális tekervényes tubulus (PCT) a szűrt bikarbonát reabszorpciójának fő helye. A proximális RTA-ban (pRTA) a bikarbonát-reabszorpció hibás. A proximális RTA ritkán fordul elő a bikarbonát-transzport izolált hibájaként, és általában több PCT transzporthibával társul; ezért glükóz, aminosavak, foszfát, húgysav és más szerves anionok, például citrát vizeletvesztése is előfordulhat (Fanconi-szindróma).

A II. típusú pRTA jellegzetessége, hogy nem progresszív, és amikor a szérum-bikarbonát körülbelül 15 mEq/L-re csökken, a bikarbonát számára új transzportmaximum jön létre, és a proximális tubulus képes az összes szűrt bikarbonátot visszaszívni. A 15%-nál nagyobb frakcionált bikarbonátkiválasztás (FE), amikor a plazma-bikarbonát normális a bikarbonátterhelés után, a pRTA diagnózisa. Ezzel szemben a bikarbonát frakcionált kiválasztása alacsony és normális bikarbonátszintek esetén mindig 5%-nál kisebb a distalis RTA (dRTA) esetében. A pRTA másik jellemzője, hogy a vizelet pH-ja savas terheléssel 5,5 alá csökkenthető.

A pRTA-ban szenvedő személyek tubuláris defektusáért felelős patogén mechanizmusok nem teljesen tisztázottak. A hibás pumpaszekréció vagy funkció, nevezetesen a protonpumpa (), a Na+/H+ antiporter és a bazolaterális membrán Na+/K+ ATPáz működésének aberrációi károsítják a bikarbonát-reabszorpciót. A karbonátanhidráz (CA) hiánya a kefe-határmembránban vagy gátlása szintén bikarbonátpazarlást eredményez. Végül a luminális membrán strukturális károsodása a fokozott bikarbonát-beáramlással vagy a keletkezett bikarbonát kilépésének elmaradásával egy javasolt mechanizmus, amelynek jelenleg nincs erős kísérleti alátámasztása.

Distalis vese tubuláris acidózis (dRTA)

A distalis nefron, elsősorban a gyűjtőcsatorna (CD) az a hely, ahol a vizelet pH-ja eléri a legalacsonyabb értékeket. A nem megfelelő savszekréció és -kiválasztás szisztémás acidózist eredményez. A metabolikus acidózis, amely a GFR jelentős csökkenésének hiányában a csökkent renális savszekréció következtében másodlagosan jelentkezik, és amelyet normális AG jellemez, olyan betegségek következménye, amelyeket általában a dRTA kifejezés alatt csoportosítanak. Ezeket tovább osztályozzák hipokalémiás (I. típusú) és hiperkalémiás (IV. típusú) RTA-ra.

Az 1970-es évekig a dRTA-t egyetlen rendellenességnek tartották, amelyet a distalis nephronon keresztüli meredek H+ gradiens fenntartásának képtelensége okoz, vagy a H+ kiválasztásának elmaradása, vagy a H+ fokozott visszadiffúziója következtében a rendellenesen permeábilis distalis nephronon keresztül. A nefron különböző forrásból származó szerkezeti károsodása különböző patogén mechanizmusokat eredményez.

A vizelettel történő ammónium (NH4+) kiválasztás teszi ki a veséknek a metabolikus savak felhalmozódására adott válaszának legnagyobb részét. A dRTA-ban szenvedő betegek képtelenek az ammóniumot olyan mennyiségben kiválasztani, amely elegendő ahhoz, hogy lépést tartson a szervezet savtermelésének normális ütemével. A szindróma egyes formáiban maximálisan savas vizelet képződhet, ami a maximális H+ gradiens kialakításának képességét jelzi. A maximálisan savas vizelet ellenére azonban az ammóniumkiválasztás összmennyisége alacsony. Más formákban a vizelet pH-ja a szisztémás acidémia ellenére sem éri el a maximális savasságot, ami a gyűjtőcsatorna alacsony H+-szekréciós kapacitására utal.

Szisztémás acidémia jelenlétében a vizelettel történő ammóniumszekréció alacsony mértéke vagy a PCT sejtjeinek csökkent ammóniatermelésével, vagy az ammónium disztális konvolúciós tubulusban (DCT) történő felhalmozódásának és a vizelettel történő kiválasztásának kudarcával függ össze. Csökkent ammóniumtermelés figyelhető meg a dRTA hiperkalémiás típusaiban, más néven IV. típusú RTA-ban, mivel a hiperkalémia intracelluláris alkalózist okoz, ami az ammóniumtermelés és -kiválasztás károsodását eredményezi a vesetubuláris sejtek által. A savas szekréció így a vizeletpufferek hiánya miatt csökken. Ez a fajta acidózis korai veseelégtelenségben is megfigyelhető, a vese tömegének csökkenése és a megmaradt proximális tubuláris sejtek csökkent ammóniumtermelése miatt.

Genetika

Palazzo és munkatársai egy tanulmányukban megállapították, hogy a primer dRTA sporadikus eseteinek egy csoportjában a klinikai jellemzők nem jelezték, hogy a három, az állapot kialakulásában szerepet játszó gén – az SLC4A1, az ATP6V0A4 vagy az ATP6V1B1 – közül melyik volt felelős az adott betegeknél.

Az Alonso-Varela és munkatársai azonban arról számoltak be, hogy az SLC4A1 mutációval rendelkező vizsgálati betegeknél a dRTA később jelentkezett, mint az ATP6V0A4 vagy ATP6V1B1 mutációval összefüggő esetekben. A vizsgálók azt is megállapították, hogy a szérum káliumszintje általában normális vagy kevésbé depressziós volt az SLC4A1-hibás betegeknél. Ezenkívül a legtöbb ATP6V1B1 mutációval rendelkező betegnek halláskárosodása volt a diagnózis felállításakor, szemben az ATP6V0A4 vagy SLC4A1 hibával rendelkező betegek 17%-ával, illetve 0%-ával.

Palazzo és munkatársai megállapították, hogy az elsődleges dRTA recesszív eseteiben az ATP6V0A4 mutációi ugyanolyan gyakran fordultak elő, mint az ATP6V1B1 mutációi.

Hypokalémiás (klasszikus) distalis renális tubuláris acidózis (I. típus)

A hipokalémiás dRTA-ban, amelyet klasszikus RTA-nak vagy I. típusú RTA-nak is neveznek, a hiány 2 fő patofiziológiai mechanizmusnak köszönhető: (

Ha a szekréciós hiba dominál, a protonok (H+) csökkent szekréciója nem képes maximálisan csökkenteni a vizelet pH-ját. A titrálható savasság (TA) képződésének, valamint az ammónium csapdázásának és szekréciójának csökkenése szisztémás acidózist eredményez. A hipokalémia mechanizmusa nem világos, de a hipotézisek között szerepel (1) a K+ fokozott szivárgása a lumenbe, (2) a vizelet nátriumvesztése miatti térfogatkontrakció, amely aldoszteronstimulációt eredményez, ami növeli a káliumveszteséget, és (3) az acidémia és a hipokapnia miatti csökkent proximális K+-reabszorpció.

Ha permeabilitási hiba dominál, a CD protonpumpa normálisan működik, de a magas intratubuláris H+-koncentráció a tubuláris epitélium rendellenes permeabilitása miatt eloszlik.

A másik klinikailag fontos entitás a hiányos distalis vese tubuláris acidózis. Ezt az I. típusú RTA egyik változatának/enyhébb formájának (forme fruste) tekintik, amelyben a plazma bikarbonátkoncentrációja normális, de a tubuláris savszekréció hibás. A napi nettó savkiválasztást azonban a fokozott ammóniagenezis tartja fenn. Hypercalciuria és hypocitraturia van jelen, így hajlamos a nephrolithiasisra és a nephrocalcinosisra. Az esetek többsége idiopátiás kalcium-foszfát-kő képző, RTA-ban szenvedő egyének rokonai vagy megmagyarázhatatlan osteoporosisban szenvedők esete. Minden idiopátiás kőképzőt ki kell vizsgálni az I. típusú inkomplett RTA kizárása érdekében (NH4Cl-infúzióval).

Hyperkalémiás distalis renális tubuláris acidózis (IV. típus)

A hyperkalémiás dRTA, a leggyakoribb RTA patogenezisét 2 mechanizmus valamelyikének tulajdonítják: (

A feszültséggel kapcsolatos típus ritkább, és úgy gondolják, hogy azt a nem megfelelő negatív intratubuláris elektrokémiai potenciál okozza a kérgi gyűjtőcsatornában. Ez viszont nem megfelelő proton- és káliumszekréciót okoz, ami az ammónium csökkent csapdázásával és kiválasztásával, valamint a kálium csökkent kiválasztásával jár.

A nem megfelelő feszültségtermelés számos tényezőnek lehet másodlagos következménye, beleértve (1) bizonyos gyógyszerek, például amilorid adását; (2) az aktív nátrium-reabszorpciót gátló szerkezeti hibákat, például sarlósejtes nefropátiát; (3) a nátrium reabszorpció súlyos korlátozása a distalis tubulusban a proximális nátrium-aviditás miatt, másodlagosan olyan betegségek miatt, mint a cirrózis; és (4) a megnövekedett epiteliális permeabilitás a kloriddal szemben, ami fokozott reabszorpciót okoz és megakadályozza a nátrium reabszorpcióhoz kapcsolódó negatív feszültség kialakulását.

A hyperkalémiás dRTA gyakoribb formája aldoszteronrezisztencia vagy -hiány miatt alakul ki. A posztulált mechanizmusok közé tartoznak a következők:

• A juxtaglomerularis sejtek pusztulása

• A juxtaglomerularis apparátus (JGA) csökkent szimpatikus denervációja

• A prosztaciklin termelésének csökkenése, ami a renin-aldoszteron termelés csökkenését okozza

• Primer hipoaldoszteronizmus

• Szekunder hipoaldoszteronizmus a heparin hosszú távú használatából

Aldoszteron növeli a Na+ felszívódást és a negatív intratubuláris elektrokémiai potenciált. Emellett növeli a luminális membrán permeabilitását a káliummal szemben, és stimulálja a bazolaterális Na+/K+/ATPázt, ami fokozott káliumveszteséget okoz a vizelettel. Mivel az aldoszteron közvetlenül a protonpumpát is stimulálja, az aldoszteronhiány vagy -rezisztencia várhatóan hiperkalémiát és acidózist okoz. A nettó savkiválasztás csökkenésének másik fő tényezője az ammóniagenezis gátlása a hyperkalaemia miatt (ami intracelluláris alkalózist okoz).

A Tseng és munkatársai által végzett vizsgálat azt jelezte, hogy a húgyúti fertőzésben (UTI) szenvedő, de a hyperkalémiás dRTA-ra nem azonosítható kockázati tényezőt mutató csecsemőknél az NR3C2 gén mutációi az UTI szövődményeként az RTA ezen formájának kialakulásában szerepet játszhatnak.

A hasmenés a lúgveszteségben

A hasmenés a metabolikus acidózist eredményező külső lúgveszteség leggyakoribb oka. Az epeúti, hasnyálmirigy- és nyombélváladékok lúgosak, és képesek semlegesíteni a gyomorváladék savasságát. Normális helyzetekben a jejunalis nyálkahártyában lévő luminális Na+/H+ -cserélő hatékonyan eredményezi a nátrium-bikarbonát (NaHCO3) reabszorpcióját, ezért általában a naponta ürített 100 ml széklet nagyon kis mennyiségű bikarbonátot tartalmaz.

A hasmenéses állapotok kialakulása és a megnövekedett székletmennyiség (potenciálisan több L/d) napi több száz millimol bikarbonátvesztést okozhat. Ennek a veszteségnek egy része nem feltétlenül maga a bikarbonátveszteség; ehelyett a bélflóra szerves savakat termel, amelyek titrálják a bikarbonátot, ami a székletben a titrált bikarbonáttal sztöchiometrikusan egyenértékű szerves anionok veszteségét eredményezi. Mivel a hasmenéses székletben magasabb a bikarbonátkoncentráció, mint a plazmában, a nettó eredmény metabolikus acidózis, térfogatcsökkenéssel. Hasmenést okozhat külső hasnyálmirigy-, epe- vagy vékonybél-drenázs; ileus; ureterosigmoidostomia; jejunalis hurok; vagy ilealis hurok is, ami hyperklorémiás metabolikus acidózist eredményez.

A lúgveszteség egyéb okai

A külső folyadékvesztéssel járó egyéb GI-állapotok szintén nagy lúgveszteséghez vezethetnek. Ezek közé tartoznak az enterális fisztulák és az epeúti, hasnyálmirigy- és bélváladék elvezetése; a bélelzáródás következtében kialakuló másodlagos ileusz, amelyben akár több liter lúgos folyadék is felhalmozódhat az elzáródott béllumenben; és a magas bikarbonáttartalmú folyadékot szekretáló villosusadenomák.

A GI-bikarbonátvesztést fokozó gyógyszerek közé tartozik a kalcium-klorid, a magnézium-szulfát és a kolestiramin.

A proximális vese tubuláris acidózis okai

A proximális tubuláris bikarbonátvesztés okai számosak. A szelektív hiba (pl. izolált bikarbonátpazarlás) előfordulhat elsődleges rendellenességként (nyilvánvaló társuló betegség nélkül), amely genetikailag öröklődhet, vagy csecsemőknél átmeneti formában fordulhat elő.

A CA aktivitásának olyan gyógyszerek, mint az acetazolamid, a szulfanilamid és a mafenid-acetát által történő megváltoztatása bikarbonátpazarlást okoz. A CA II deficienciával járó osteopetrosis és a genetikailag öröklődő és idiopátiás CA-hiány szintén a szelektív defektus kategóriájába tartozik.

A PCT többféle diszfunkciójával járó generalizált PCT-hiba is előfordulhat elsődleges rendellenességként sporadikus és genetikailag öröklődő formában. Genetikailag öröklődő szisztémás betegségek, köztük a Wilson-kór, a cisztinózis és a tirozinémia, a Lowe-szindróma, az örökletes fruktóz-intolerancia, a piruvát-karboxiláz-hiány, a metakromatikus leukodisztrófia és a metilmalonsavhiány társulásában is előfordul.

A proximális RTA-t krónikus hipokalcémiával és másodlagos hyperparathyreoidizmussal társuló állapotokban, például D-vitaminhiány vagy D-vitamin-rezisztencia esetén is megfigyelik. Diszproteinaemiás állapotok, mint a myeloma multiplex és a monoklonális gammopátia, szintén pRTA-val járnak.

A pRTA-t kiváltó gyógyszerek vagy toxinok közé tartozik a streptozotocin, az ólom, a higany, az L-arginin, a valproinsav, a gentamicin, az ifoszfamid és a lejárt tetraciklin.

A pRTA-val összefüggésbe hozható vese-tubulointerstitialis állapotok közé tartozik a veseátültetés, a Sjögren-szindróma és a medulláris cisztás betegség. Egyéb renális okok közé tartozik a nephroticus szindróma és az amyloidosis.

Paroxysmalis éjszakai hemoglobinuria (PNH) és hyperparathyreosis is okozhat pRTA-t.

A pRTA (II. típusú) okainak összefoglalása a következő:

• Primer – Familiáris vagy sporadikus

• Diszproteinémiás állapotok – Myeloma multiplex (pRTA és dRTA), amyloidosis (pRTA és dRTA), könnyűlánc-betegség (LCD), krioglobulinémia és monoklonális gammopátia

• CA-val kapcsolatos állapotok – Osteopetrosis (szénsav-anhidráz II hiánya), acetazolamid és mafenid

• Drogok vagy toxikus nefropátia – Ólom, kadmium, higany, streptozotocin, lejárt tetraciklin és ifoszfamid (pRTA és dRTA)

• Heritisz rendellenességek – Cystinosis, galaktosémia, Wilson-kór, örökletes fruktóz-intolerancia, I. típusú glikogénraktározási betegség (GSD), tirozinémia és Lowe-szindróma

• Intersticiális vesebetegségek – Sjögren-szindróma, medulláris cisztás betegség (pRTA és dRTA), Balkán-nefropátia, és a veseátültetés kilökődése (pRTA és dRTA)

• Egyéb – PNH, rosszindulatú daganatok, nefrotikus szindróma, és krónikus vénás vénatrombózis (CRVT)

A hipokalémiás (klasszikus) distalis renális tubuláris acidózis (I. típus)

A primer dRTA sporadikus és genetikailag öröklődő formáit írták le.

Autoimmun betegségek, mint a hypergammaglobulinémia, krioglobulinémia, Sjögren-szindróma, thyreoiditis, idiopátiás tüdőfibrózis, krónikus aktív hepatitis (CAH), primer biliaris cirrhosis (PBC), szisztémás lupus erythematosus (SLE) és szisztémás vasculitis társulhatnak dRTA-hoz.

A disztális RTA másodlagos lehet genetikailag öröklődő szisztémás betegségekhez, beleértve az Ehlers-Danlos-szindrómát, az örökletes elliptocitózist, a sarlósejtes betegséget, a Marfan-szindrómát, a CA I hiányát vagy elváltozását, a medulláris cisztás betegséget és a neuroaxonális dystrophiát.

A nefrokalcinózissal társuló, hipokalémiás dRTA-t okozó betegségek közé tartozik a primer vagy familiáris hyperparathyreosis, a D-vitamin-mérgezés, a tej-alkali szindróma, a hyperthyreosis, az idiopátiás hypercalciuria, az örökletes fruktóz intolerancia, a Fabry-kór és a Wilson-kór.

A dRTA-t okozó gyógyszerek vagy toxinok közé tartozik az amfotericin B, a toluol, a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID), a lítium és a ciklamát.

A dRTA-val összefüggő vese-tubulointerstitialis állapotok közé tartozik a krónikus pyelonephritis, az obstruktív uropátia, a veseátültetés, a lepra és a hyperoxaluria.

A dRTA (I. típus) okainak összefoglalása a következő:

• Primer – Idiopátiás, izolált és sporadikus

• Tubulointerstitialis állapotok – Veseátültetés, krónikus pyelonephritis, obstruktív uropátia és lepra

• Genetikai – Familiáris, Marfan-szindróma, Wilson-kór, Ehlers-Danlos-szindróma, medulláris cisztás betegség (dRTA és pRTA), és osteopetrosis

• Nefrokalcinózissal járó betegségek – Hyperoxaluria, primer hypercalciuria, hyperthyreosis, primer hyperparathyreosis, D-vitamin-mérgezés, tej-alkali szindróma és medulláris szivacsvese

• Autoimmun betegségek – Krónikus aktív hepatitis, primer epecirrózis, Sjögren-szindróma (dRTA és pRTA), szisztémás lupus erythematosus, autoimmun pajzsmirigygyulladás, tüdőfibrózis és vasculitis

• Drogok és toxicitás – Amphotericin B, fájdalomcsillapítók, lítium, toluol, ifoszfamid (dRTA és pRTA)

• Hypergammaglobulinémiás állapotok – Myeloma (mind dRTA, mind pRTA), amiloidózis (dRTA és pRTA), és krioglobulinémia

• Egyebek – A gümőkórképek és a krioglobulinémiás betegségek. Hepatikus cirrózis és szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) (esetleg)

A hyperkalémiás distalis renális tubuláris acidózis (IV. típus)

A hyperkalémiás dRTA leggyakoribb oka az aldoszteronhiány vagy az aldoszteronrezisztencia hiánya. A glükokortikoidhiánnyal járó aldoszteronhiány Addison-kórral, kétoldali mellékvesekéreg-eltávolítással és a szteroidogenetikai biokémiai útvonalak bizonyos enzimatikus hibáival (pl. 21-hidroxiláz-hiány, 3-béta-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-hiány, desmoláz-hiány) jár együtt. Az izolált aldoszteronhiány másodlagos lehet a reninszekréció hiányos állapotaihoz, beleértve a diabéteszes nefropátiát, a tubulointerstitialis vesebetegséget, a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) használatát, a béta-adrenerg blokkolók használatát, az AIDS/HIV betegséget és a veseátültetést.

Izolált aldoszteronhiány is megfigyelhető másodlagosan heparinhasználat következtében; a kortikoszteron-metil-oxidáz (CMO) hiányban, egy genetikailag öröklődő rendellenességben; és átmeneti infantilis formában.

Az angiotenzin1-konvertáló enzim (ACE) gátlása, akár endogén módon, akár az ACE-gátlók, például a kaptopril, és az újabb angiotenzin AT1-receptor-blokkolók hyperkalémiás dRTA-t okozhatnak.

Az aldoszteronszekrécióval szembeni rezisztencia pszeudohypoaldoszteronizmusban, az obstruktív uropátia gyermekkori formáiban, ciklosporin nefrotoxicitásban, veseátültetésben és spironolakton alkalmazásakor figyelhető meg.

Hiperkalémiás dRTA-t okozó feszültség-közvetített hibák figyelhetők meg obstruktív uropathiában; sarlósejtes betegségben; valamint lítium, triamteren, amilorid, trimetoprim vagy pentamidin alkalmazása esetén.

Vegyes

A kalcium-klorid (CaCl2) vagy kolestiramin (kationos gyanta, amelyet kloridsóként adnak) adása acidózist okozhat, mivel a bél lumenében kalcium-karbonát vagy a kolestiramin bikarbonát sója képződik, amely aztán a széklettel ürül.

Az ureter-GI-összeköttetések, mint például az ureterosigmoidostomia vizeletkivezetés céljából, szintén potenciálisan súlyos acidózist okoznak gyakorlatilag minden betegnél. Ez az acidózis a vizeletammónium visszatartásából a vastagbélnyálkahártyán keresztül és a széklet bikarbonátveszteségéből adódik. E szövődmény miatt az ileális vezetékek mára nagyrészt felváltották ezt az eljárást. Hyperklorémiás metabolikus acidózis azonban még mindig előfordul az ilealis vezetékkel ellátott betegek körülbelül 10%-ánál, különösen, ha obstrukció van jelen.

A metabolikus acidózis előfordulása normális AG mellett gyakori a diabéteszes ketoacidózis (DKA) késői fázisában. Ez a ketoanionok nátriummal és káliummal együtt történő vizeletvesztéséből adódik. Ez a külső veszteség egyenértékű a potenciális bikarbonátveszteséggel, mivel minden egyes ketoanion, ha visszatartódna és metabolizálódna, egy protont fogyasztana, és egy új bikarbonátmolekulát hozna létre.

Nátrium-kloridot és lúgot nem tartalmazó nagy mennyiségű oldatok infúziója hyperklorémiás metabolikus acidózist okozhat. Ennek oka a már meglévő bikarbonát hígulása és a térfogattágulás következtében csökkent renális bikarbonát-reabszorpció.

Krónikus légúti alkalózisban szenvedő betegeknél a renális savszekréció csökken, de az endogén savtermelés és a klorid-reabszorpció normális, ami csökkent plazma-bikarbonátkoncentrációt és emelkedett kloridkoncentrációt eredményez. Amikor a hipokapnia helyreáll, a PaCO2 normális szintre való visszatérése átmeneti metabolikus acidózist tár fel, amely rövidesen magától helyreáll.