Discussion
Az 1992-es jelentés, amely szerint az intramuszkuláris K-vitamin összefüggésbe hozható a gyermekkori leukémia nagyobb gyakoriságával,7 sok bizonytalanságot keltett. A Chief Medical Officer nem tett konkrét ajánlást,8 annak ellenére, hogy az újszülöttkori vitaminszükségletre vonatkozó útmutatás szerepelt a korábbi minisztériumi jelentésekben.9 A korábbi British Paediatric Association úgy döntött, hogy egy engedélyezett készítmény nem engedélyezett úton történő használatát javasolja (az intramuszkuláris készítmény szájon át történő adása),10 de a Health Visitors’ Association jogi tanácsra vonakodott egy ilyen lépés támogatásától,11 miközben a Roche (az érintett gyógyszergyártó cég) nem kérte az Európában forgalomban lévő szájon át adható készítményük engedélyezését az Egyesült Királyságban történő használatra. Az Egészségügyi Minisztérium kidolgozhatott volna egy táplálékkiegészítőt (hasonlóan a nem kereskedelmi forgalomban kapható multivitamin-cseppekhez, amelyek 1940 óta kaphatók a gyermek-egészségügyi klinikákon a tályogbetegség megelőzésére),1213 de nem tette. A Roche azóta engedélyt kapott egy új, koncentrált és drágább micelláris termékre, amely intravénás, intramuszkuláris vagy orális alkalmazásra alkalmas,14 de még nem jelent meg jó, nagyszabású, populáción alapuló tanulmány arról, hogy ez a termék képes-e megelőzni a késői K-vitaminhiányos vérzést, és a termék csak a 36 hetes vagy annál idősebb csecsemőknél történő orális alkalmazásra rendelkezik engedéllyel.
Az 1992-es esetkontrollvizsgálat öt replikációja, amely arra utal, hogy az intramuszkuláris profilaxis rákkeltő lehet,7 azóta megjelent, de a helyzet még mindig nem egyértelmű,15 és azt mondani, hogy nincs bizonyíték bármilyen kapcsolatra, nem ugyanaz, mint bizonyítani, hogy nincs kapcsolat. Bár az új tanulmányok egyike sem mutatott olyan különbséget a gyermekkori leukémia előfordulási gyakoriságában, amely elég nagy ahhoz, hogy szignifikáns legyen, a leukémia későbbi kialakulásának aránya magasabb volt azok körében, akik intramuszkuláris K-vitamint kaptak születésükkor, minden olyan tanulmányban, ahol az esetek és a kontrollok között mind a születési idő, mind a születési hely tekintetében megfeleltek. Az Egészségügyi Minisztérium, a Gyógyszerellenőrző Ügynökség és a Gyógyszerbiztonsági Bizottság által 1997 októberében összehívott névtelen szakértői munkacsoport arra a következtetésre jutott, hogy “az epidemiológiai vizsgálatok eredményei, amelyek közül néhány a megnövekedett kockázat lehetőségére utal, ellentmondásosak “16 , de sokan nem így fogják értelmezni az adatokat. Valójában mindegyik megnövekedett kockázatra utal (1. ábra), és a javasolt növekedés mértéke figyelemre méltóan következetes.
Sajnos, az általános profilaxis általánossá válása előtt soha nem kíséreltek meg randomizált vizsgálatot. A szelektív profilaxist alkalmazó kórházak általában a műtéti szülésen átesett csecsemőket célozták meg (abból a kétes feltételezésből kiindulva, hogy ezek a csecsemők vannak leginkább kitéve a “születési trauma” kockázatának).21 Ennek eredményeként nem lehet megmondani, hogy a későbbi leukémia előfordulásának látszólagos 20-50%-os növekedését valóban a születéskor adott kezelés okozta-e, vagy pedig valamilyen más tényező, amely ezeket a csecsemőket jobban kitette a műtéti szülésnek, a későbbi gyermekkori leukémia kialakulására is hajlamosabbá tette őket.20
A továbbra is fennálló bizonytalanságot nehéz lesz feloldani: az esetleírások megsemmisítése egyre nehezebbé teszi a korábbi gyakorlatra vonatkozó információk beszerzését,61820 és ma már csak kevés csecsemő születik, aki elkerüli a profilaxis valamilyen formáját.3 Továbbá, mivel a gyermekkori rák viszonylag gyakori, míg az életveszélyes K-vitaminhiányos vérzés ma már nagyon ritka, még a gyermekkori rák előfordulásának 10%-os növekedése is, ha ez okozati összefüggésben állna, azt eredményezhetné, hogy az általános intramuszkuláris profilaxis politikája többet ártana, mint használna.20 Egy randomizált vizsgálatra lenne szükség ahhoz, hogy ezt a kérdést egyértelműen megválaszoljuk, de ahhoz, hogy kizárjuk a későbbi rák előfordulásának 10%-os különbségét, nagyon nagynak kellene lennie. Sok klinikus ezért támogatná a szájon át történő profilaxis politikáját, ha sikerülne olyan kezelési módot találni, amely ugyanolyan hatékonyan szünteti meg a késői tüneti hiányt, mint a régóta bevett politika, amely szerint minden csecsemőnek intramuszkulárisan adnak K-vitamint születéskor.
Akik 60 évvel ezelőtt vezették be először a rutinszerű profilaxist, szájon át adták a K-vitamint.22 Ezt az utat az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia is támogatta,23 és azok is bátorították, akik úgy vélték, hogy senki sem akar injekciót a születésnapján!24 Valójában úgy tűnik, hogy az intramuszkuláris kezelés csak azért vált normává az Egyesült Királyságban és Észak-Amerikában, mert egyetlen kereskedelmi cég sem bocsátott rendelkezésre szájon át adható készítményt. A vizsgálatok azonban mostanra kimutatták, hogy bár a standard készítmény egyszeri 1 mg-os orális adagja születéskor elegendő a tüneti hiány megelőzésére az élet első két hetében, kevéssé csökkenti a későbbi K-vitaminhiányos vérzések előfordulását (2. ábra). A késői vérzés három 1 mg-os adaggal csökken, de még így is előfordul, még a májbetegséggel nem rendelkező csecsemők egy részénél is. Jelen vizsgálatban négy jól elosztott adag megszüntette az összes tüneti hiányt az egészséges csecsemőknél, de nem volt elegendő a fel nem ismert májbetegségben szenvedő csecsemőknél. Úgy tűnik, hogy a heti egy adag teljes védelmet nyújt.30 A különböző intézkedések relatív hatékonysága csak korlátozott pontossággal értékelhető, mivel a késői tüneti hiány csak a szoptatott csecsemőknél jelentkezik, és az így táplált csecsemők aránya nem volt azonos az egyes vizsgálatokban.
A késői K-vitaminhiányos vérzés előfordulása különböző populációs vizsgálatokban, kivéve azokat az eseteket, amikor a vérzés azért következett be, mert nem adtak profilaktikus K-vitamint az ajánlásnak megfelelően, 95%-os CI-vel. Minden vizsgálatban Konakiont használtak, kivéve az 1995-ös svájci vizsgálatot, ahol Konakion MM-et használtak, és a jelenlegi vizsgálatot, ahol Orakayt használtak. A “beteg” csecsemők kis, de rosszul meghatározott kisebbsége intramuszkuláris profilaxist kapott a többadagos orális profilaxist alkalmazó valamennyi vizsgálatban.
A rendszeres időközönként adott szerény orális adagok hatékonyabbnak tűnnek, mintha csak egy vagy két nagy dózist adnának az elbocsátás előtt – ez a megfigyelés összhangban van azzal a feltételezéssel, hogy az intramuszkuláris profilaxis működhet, nem azért, mert megkerüli a rossz bélfelvételt (ezt a problémát az új micellás készítmény célja volt), hanem mert a K-vitamin lassan felszabaduló “depót” hoz létre az izomszövetben.32 Az új micelláris termék két 2 mg-os szájon át történő adagja biztosan nem elegendő ahhoz, hogy megszüntesse a késői tüneti hiány minden kockázatát,3133 bár a további, szedés utáni adagok ezt elérhetik.34 Mivel azonban ez a termék szájon át bevéve jobban felszívódik,35 egy 2 mg-os adag az 1 mg-os injekcióhoz hasonló átmeneti szérum csúcskoncentrációt eredményez, és körülbelül százszorosát a K-vitamin-ellátottságú felnőttek plazmakoncentrációjának.36 Az olyan irányelvek, amelyek előírják, hogy minden adagot egészségügyi szakembernek kell beadnia, a gyakorlatban nem mindig működtek jól,313738 de a felelősség átruházása a szülőkre a jelen vizsgálatban jól működött. Bár az anyák talán túlbecsülték azt a következetességet, amellyel a további szájon át adott adagokat a tanácsoknak megfelelően beadták, az egyetlen egészséges csecsemő, akinél a jelenlegi regionális politika kudarcot vallott, az a két csecsemő volt, ahol nem a szülők, hanem az egészségügyi szakemberek nem követték a helyi irányelveket.
Egy kis napi kiegészítésnek van vonzereje, és azt utánozná, ami a cumisüvegből táplált csecsemővel történik (mivel minden tápszeres tej mesterségesen dúsított). Késői tüneteket okozó K-vitaminhiányt nem észlelnek ezeknél a csecsemőknél, és nincs bizonyíték arra, hogy a gyermekkori rák fokozott kockázatának lennének kitéve.39 Sajnos jelenleg nem áll rendelkezésre kis dózisú készítmény az Egyesült Királyságban. A napi profilaxis jól bevált Hollandiában,31 de a 25 μg-os adag nem tűnik elegendőnek néhány okkult májbetegségben szenvedő csecsemő számára (2. ábra).40 A szájon át történő profilaxis veszélye, hogy diszkreditálódik41 , pusztán azért, mert az adagot és – ami még fontosabb – az adagolás gyakoriságát még nem optimalizálták. A szoptatás alatti anyai profilaxis alternatív, meglehetősen összetettebb stratégiát kínál.42-44
Kétségtelen, hogy ha a K-vitaminhiányos vérzések megelőzése és a családoknak valódi választási lehetőséget akarunk biztosítani, akkor a kórházaknak elérhetővé kell tenniük a tartós orális profilaxist, és az intramuszkuláris profilaxishoz hasonlóan ennek is ingyenesnek kell lennie.