A paraméterek által meghatározott vizsgálati kategóriák segítenek a farmakogenetikai tesztelésre vonatkozó irányelvek meghatározásában és rangsorolásában a különböző klinikai környezetben. Egy teszt megfelelő alkalmazása a tesztnek a kezelés eredményét javító potenciálján és költséghatékonyságán alapul (azok a tesztek, amelyek egy adott gyógyszer alkalmazásához szükségesek a gyógyszercímkén feltüntetett módon, a gyógyszeres kezelés a priori részét képezik). További aggályok merülnek fel az öröklött variációk vizsgálatával kapcsolatban.
Általánosságban elmondható, hogy a szerzett variánsok farmakogenetikai vizsgálatával kapcsolatos szakpolitikai kérdések valószínűleg hasonlóak lesznek a betegség állapotának jellemzésére használt bármely más klinikai biomarkerrel kapcsolatban felmerülő kérdésekhez. Definíció szerint ez a vizsgálat a diagnózis felállítása után történik, a betegség altípusainak a betegségszövet elemzése révén történő azonosítása céljából. A nem kissejtes tüdőrák EGFR-mutációjának vizsgálatához hasonló további tesztek is említhetők: például az ERBB2 (más néven HER2/NEU) gén genetikai amplifikációjának kimutatása emlőrákos biopsziákban klinikai útmutatást ad a célzott gyógyszer, a trastuzumab (Herceptin) alkalmazásával kapcsolatban.19
A szerzett genetikai változás vizsgálatának kategóriájába sorolható a patogén vizsgálat is. Például a humán immundeficiencia vírus rezisztenciavizsgálat tájékoztathat annak kiválasztásáról, hogy milyen antiretrovirális gyógyszereket kell alkalmazni.20
Vélhetően ezek a vizsgálatok nem jelentenek nagyobb kockázatot, mint más nem genetikai vizsgálatok, amelyeket egy fertőző ágens jellemzésére használnak a kezelés kiválasztásának további finomítása érdekében (pl. egy tüdőgyulladásos beteg tüdőkultúráján végzett antibiotikum-érzékenységi vizsgálat). A betegség szöveteinek szerzett elváltozásaira irányuló vizsgálatokhoz hasonlóan a kórokozó-vizsgálatok sem adnának kiegészítő kockázati információt vagy információt az öröklött kockázatról, mivel minden kockázati információ közvetlenül a betegséghez (fertőzéshez) és nem az egyénhez kapcsolódna. A betegség természetével kapcsolatos potenciális pszichoszociális kockázatok nem lennének nagyobbak, mint más, nem genetikai kórokozók vizsgálatánál.
Kiegészítő információk
A farmakogenetikai vizsgálat olyan kockázati információkat tárhat fel, amelyek nem kapcsolódnak vagy nem informatívak a jelenlegi kezeléssel kapcsolatban.3,7,8 Bár lehetséges az öröklött változatok kimutatása a tumorszöveti mintákban, ezek a szerzett mutációkhoz képest ritkák lesznek, és megkülönböztetésükhöz megerősítő vizsgálatra lenne szükség. A farmakogenetikai vizsgálatból a prognózisra vonatkozó információk is kiderülhetnek, de ezek az információk általában a kezelési lehetőségek szempontjából relevánsak lesznek, mint a HER2/NEU-amplifikáció vizsgálatánál.19
Az öröklött változások vizsgálata ezzel szemben jelentős kockázatot jelenthet a járulékos információk tekintetében. Például a guanin nukleotidkötő fehérje béta polipeptid 3 (GNB3) génjének egy variánsa előre jelezheti az antidepresszánsokra adott választ.21 Bár a GNB3 vizsgálata segíthet a gyógyszer kiválasztásában, információt szolgáltathat az esszenciális magas vérnyomás22 és a 2-es típusú cukorbetegség kockázatáról is.23 A dopaminreceptor D2 (DRD2) gén A1/A2 variánsa összefüggésbe hozható a bupropionra és a nikotinpótló terápiára adott válasszal24; emellett egyes vizsgálatok szerint összefüggés áll fenn az alkoholizmus kockázatával.25 Az APOE gén E4 variánsa összefüggésbe hozható a warfarin26 és a sztatin27 hatására adott válasszal, valamint az Alzheimer-kór28 és a szívkoszorúér-betegséggel.29 Az ezekben a példákban szereplő kiegészítő információk nemkívánatosak vagy megbélyegzőek lehetnek, és okot adhatnak a vizsgálat mellőzésére – vagy akár bizonyos génváltozatok kizárására a vizsgálati panelekből, kivéve, ha a farmakogenetikai információt a biztonságos vagy hatékony gyógyszeres terápia szempontjából kritikusnak tartják. Nem világos, hogy a farmakogenetikai tesztek mekkora hányada fog ilyen információt szolgáltatni, és nagyrészt még nem is vizsgálták meg. Egy tanulmány azonban arról számolt be, hogy a 42 vizsgált örökletes farmakogenetikai variáns több mint egyharmada a farmakogenetikai indikációhoz nem kapcsolódó betegséghez kapcsolódott.30
A járulékos információk legnagyobb kockázata valószínűleg a prospektív farmakogenetikai profilok esetében jelentkezik. Ez a vizsgálati megközelítés számos génvariáns mérését foglalja magában a jövőbeli kezelési döntések megalapozása érdekében, ami felerősíti a járulékos kockázati információk lehetőségét. Ráadásul a járulékos információk ártalma a vizsgálat elvégzése után bármikor bekövetkezhet, míg az előnyök csak a jövőben, egy előre meg nem határozott időpontban jelentkeznek, amikor a profilból származó információkat felhasználják a gyógyszeres kezelés tájékoztatására.
A járulékos információk lehetősége fontos a farmakogenetikai vizsgálatokra vonatkozó gyakorlati irányelvek és a tájékozott beleegyezési eljárások meghatározásakor. Tágabb értelemben a klinikailag releváns kiegészítő információk lehetőségének vizsgálata a farmakogenetikai tesztek értékelésének fontos eleme, annak biztosítása érdekében, hogy a döntéshozók számára rendelkezésre álljanak az e teszt tulajdonságára vonatkozó információk. A kiegészítő információk érvényességét és hasznosságát a tervezett farmakogenetikai információ érvényességével és hasznosságával szemben kell mérlegelni. Ha a járulékos betegségasszociációkat alátámasztó bizonyítékok gyengék, a kérdés nem biztos, hogy jelentős aggodalomra ad okot a kezelés kiválasztásának irányítására vagy a mellékhatások megelőzésére irányuló tesztelés előnyeinek fényében. A gondos vizsgálat különösen fontos, amikor egy variáns felvételét javasolják egy farmakogenetikai profilba.
Tájékoztatott beleegyezés/genetikai tanácsadás
A betegek által a megfelelő tájékoztatáson alapuló beleegyezéshez szükséges információk köre a vizsgálat lehetséges kockázatainak függvénye. Az öröklött variációk vizsgálatánál a járulékos kockázati információk lehetősége fontos tényezővé válik a tájékozott beleegyezés megfelelő terjedelmének mérlegelése során. Ha a vizsgálat valószínűleg a vizsgálat céljától független, klinikailag fontos kockázatokat tár fel, megfontolandó a kifejezett és formális tájékozott beleegyezési eljárás, míg ilyen információ hiányában a farmakogenetikai vizsgálatnak az ellátásra vonatkozó általános beleegyezés keretében történő elvégzése ésszerű lehet.
A tájékozott beleegyezés kérdésére épül az a kérdés, hogy ki a legalkalmasabb arra, hogy tájékoztassa a betegeket a farmakogenetikai vizsgálatokkal kapcsolatos kockázatokról és előnyökről.
A farmakogenetikai vizsgálatok valószínűleg sok klinikai környezetben nem lennének megvalósíthatók, ha a genetikai tanácsadás rutinszerűen ajánlott vagy kötelező lenne; valószínűleg visszavetné az igénybevételt, növelné a költségeket, és tovább terhelné az amúgy is korlátozott számú munkaerőt. Egyes vizsgálatok azonban olyan összetett kockázati információkat generálhatnak, amelyek a tájékozott beleegyezés biztosításához részletes, a vizsgálatot megelőző tanácsadást igényelnének. Ez az aggodalom hangsúlyozza annak szükségességét, hogy bizonyos tesztek esetében fontolóra kell venni a hivatalos tanácsadási követelményeket annak érdekében, hogy a kockázatokról megfelelően tájékoztassák a beteget; a tanácsadást genetikai szakemberek vagy más, a farmakogenetikai tesztek bevezetésének részeként megfelelő szakmai képzésben részesült klinikusok nyújthatják.8 .
A farmakogenetikai tesztek időzítése
A jelenlegi ellátás javítására használt tesztek esetében a tesztek időzítése elsősorban a tesztelési protokoll hatékonyságának kérdéseként merül fel, különösen az, hogy a tesztek átfutási ideje elég gyors-e a kezelési döntések megalapozásához. A prospektív farmakogenetikai profilalkotás esetében azonban az időzítésnek szélesebb körű vonatkozásai vannak. Több lehetséges forgatókönyv is elképzelhető: a farmakogenetikai profil rutinszerűen elvégezhető a gyermekgyógyászati ellátás részeként; felajánlható a rutinszerű felnőtt alapellátás részeként; vagy felajánlható, amikor az egyén először igényel olyan gyógyszeres terápiát, amelynél a farmakogenetikai vizsgálat valószínűleg hasznos lehet.
A gyermekek farmakogenetikai profilalkotása különös etikai aggályokat vet fel a korai vizsgálat előnyeivel kapcsolatban, azonnali előny hiányában és a járulékos információk lehetőségeivel kapcsolatban.31 A genetikai vizsgálatokat általában nem ajánlják gyermekek esetében, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a gyermek közvetlen egészségét fenyegető kockázatokat, nagyrészt azért, mert a gyermek nem tud teljes mértékben részt venni a tájékozott beleegyezési folyamatban.32 Egy krónikus betegségben szenvedő gyermek nagyobb hasznot húzhat a prospektív farmakogenetikai vizsgálatból, mint egy egészséges gyermek. Ha a gyermek számára gyógyszeres kezelésre van szükség, a jelenlegi ellátás szempontjából releváns farmakogenetikai vizsgálat lehet az előnyben részesített lehetőség.31
Mellett számos vállalat kínál farmakogenetikai profilkészítést közvetlenül a fogyasztóknak, lehetővé téve a fogyasztók számára, hogy eldönthessék, mikor a legmegfelelőbb számukra a vizsgálat. Az e cégek által biztosított rugalmasság és a lehetőség ellenére, hogy a beteg magánéletének védelme érdekében a vizsgálatot anélkül lehet elvégezni, hogy az eredmények bekerülnének az orvosi nyilvántartásba, a tesztek értelmezése és a gyógyszeres kezelés megfelelő beállítása szakmai szakértelmet, illetve további klinikai mérések figyelembevételét igényli. Ezért a közvetlenül a fogyasztónak történő tesztelés előnyeit ellensúlyozhatja a teszteredmények korlátozott alkalmazása.
Teszteredmények tárolása/visszakeresése/hordozhatósága
A farmakogenetikai információk tárolása, visszakeresése és hordozhatósága szintén nagyobb gondot jelent az öröklött variánsok farmakogenetikai tesztelése esetén, különösen a jövőbeni ellátás érdekében elrendeltek esetében, mint a szerzett variánsok esetében. Minél inkább a kezelés előtt történik a vizsgálat, annál nagyobb szükség van egy hatékony és biztonságos tárolási és visszakeresési rendszerre. Mivel az öröklött variánsokra vonatkozó információk felhasználása az egyén egész életére kiterjed, az egyén farmakogenetikai profilját biztonságosan kell tárolni, de szükség esetén könnyen elő kell hívni. A farmakogenetikai vizsgálatoknak a rutinszerű megelőző ellátás részeként való alkalmazásának előfeltétele egy hatékony megoldás mind a visszakeresésre, mind a magánélet védelmére.
A farmakogenetikai vizsgálatok eredményei a beteg egészségügyi nyilvántartásának részévé válnak, és az ezen információkhoz való hozzáférést az egészségügyi magánélet védelmére vonatkozó törvények védik, beleértve az egészségügyi biztosítás hordozhatóságáról és elszámoltathatóságáról szóló törvényt és bármely vonatkozó állami törvényt vagy rendeletet. Általában a beteget ellátó több szolgáltató osztja meg ezeket az információkat. Például amikor egy cukorbeteg beteget érelégtelenség miatt kezelnek, az alapellátó, az endokrinológus és a kardiológus valószínűleg mind hozzáfér a beteg adataihoz és információihoz. Megfelelő módon sem az Egészségbiztosítási hordozhatósági és elszámoltathatósági törvény, sem a legtöbb állami törvény nem tiltja az orvosi információk megosztását a kezelő szolgáltatók között; a farmakogenetikai vizsgálatok előnyei csökkenne, ha azok nem lennének könnyen elérhetők, amikor gyógyszereket írnak fel.
Ezek következtében a hordozhatóság fontos szempont az öröklött variánsok farmakogenetikai vizsgálatából származó információk tekintetében mind a jelenlegi, mind a jövőbeli ellátás szempontjából. Ezen információk előnyei részben abból származnak, hogy számos olyan gyógyszerosztályra vonatkoznak, amelyekre a betegnek élete során szüksége lehet; a farmakogenetikai információk nem közzététele vagy lekérdezhetetlensége felesleges vizsgálatokat vagy kedvezőtlen válaszokat eredményezhet, ha más orvosok nem tudnak a beteg genetikai hajlamáról. Ez a helyzet akkor állhat elő, ha farmakogenetikai vizsgálatot rendelnek el egy adott klinikai helyzet kezelésének segítésére, és a vizsgálati eredmény nem áll egy másik kezelőorvos rendelkezésére egy későbbi állapot esetén. A beteg nem biztos, hogy tudja, hogy tájékoztatnia kell a második orvost a farmakogenetikai teszt eredményéről, mivel nem biztos, hogy tisztában van annak jelentőségével egy másik gyógyszercsoportra vonatkozóan.
A farmakogenetikai információk hordozhatóságának megkönnyítésére az egyik megközelítés olyan mechanizmusok kidolgozása lenne, amelyek megkönnyítik a betegek számára ezen információk magukkal vitelét. A digitális elektronikus nyilvántartást mágnescsíkos kártyán vagy jelszóval védett, de a beteg engedélyével rendelkező egészségügyi szakemberek számára hozzáférhető online adatbázisban lehetne tárolni.
Egy másik megközelítés a gyógyszertári gyakorlatot foglalná magában. A gyógyszerészek hozzáférése a betegek farmakogenetikai információihoz biztosíthatná ezen információk felülvizsgálatát a receptek kiváltása előtt.33 A gyógyszerészek már most is fontos szerepet játszanak a gyógyszeres terápia biztonságának biztosításában azáltal, hogy egy új gyógyszer felírásakor felmérik a lehetséges káros kölcsönhatásokat, és tájékoztatást nyújtanak a megfelelő helyettesítésről a gyógyszerallergiás betegek és a kerülendő kísérő gyógyszerek esetében. Néhány klinikai környezetben a gyógyszerészek tevékenységi köre kibővült az alternatív terápiák azonosításával a költségek csökkentése vagy a biztonság növelése érdekében (pl. gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások elkerülése), valamint más szolgáltatásokkal, mint például az összetett gyógyszeres kezelésben részesülő betegek esetmenedzsmentje.34,35 A gyógyszerészek néhány környezetben szélesebb körű közegészségügyi feladatokat is átvettek, beleértve a védőoltások biztosítását, az egészségügyi szűrést (pl. vérnyomás, csontsűrűség), és néhány államban a sürgősségi fogamzásgátlás alkalmazására vonatkozó vényírási jogosultságot. Annak ellenére, hogy egyes intézményekben – főként fekvőbeteg-ellátásban – sikeresen működik a kiterjesztett gyógyszerészi gyakorlat, a gyógyszerész és az orvos közötti megfelelő együttműködési partnerség struktúrája még nem jól meghatározott, és a farmakogenetikai tesztek használatának növekedésével további vizsgálatot igényel.36
.