Abstract
Háttér. Az emlőrák májmetasztázis az elsődleges daganat hematogén terjedése. Lehet azonban izolált recidíva kifejeződése is. A sebészi reszekció gyakran lehetséges, de ellentmondásos. Módszerek. Hat év alatt 29, izolált emlőrákos májmetasztázis miatt műtétileg kezelt nőbetegről számolunk be. A műtét előtt minden áttét reszekálhatónak tűnt. A májáttétet 55 (medián, tartomány 1-177) hónappal az elsődleges műtét után diagnosztizálták. Eredmények. Az áttétek teljes reszekcióját 21 esetben végezték el. Az intraoperatív stádiumbeosztás 14 esetben nem erősítette meg a műtét előtti radiológiai leleteket, ami általában nem vezetett a műtéti alkalmatlansághoz. Az egyéves túlélési arány 86% volt a reszekált betegeknél és 37,5% a nem reszekált betegeknél. Jelentős prognosztikai tényezők voltak az R0 reszekció, az alacsony T- és N-stádium, valamint a primer tumor alacsony fokú szövettana, a májmetasztázisok kisebb száma és az elsődleges műtét és a májmetasztázisok megjelenése közötti hosszabb időintervallum. Következtetések. Az áttétek teljes reszekciója a betegek háromnegyedénél volt lehetséges. A vizsgált tényezők közül néhány prognosztikai értéket mutatott, ezért a jövőben befolyásolhatja a reszekció indikációját.
1. Bevezetés
A metasztázis a rákos betegek leggyakoribb halálozási oka . Az emlőrák a véráram útján terjedhet és májmetasztázisokat okozhat. Ez egyszerre vagy évtizedekkel az elsődleges daganat után keletkezhet. Az áttétek gyakran az emlőrák kiújulásának egyetlen jele. A hivatkozások szerint az emlőrákos betegek 2-12%-ának van májáttétje , amely azonban egyes esetekben elszigetelt lehet. A reszekálható kolorektális májmetasztázisban szenvedő betegeknél a sebészi reszekció az egyetlen gyógyító módszer, ha kizárják a további, nem reszekálható extrahepatikus daganatot. A hivatkozások 30-47%-os 5 éves túlélési arányról számolnak be ezeknél a betegeknél. A műtéti kezelést ezért a vastagbélrákra vonatkozó német S3-irányelvek ajánlják. Ezzel ellentétben az emlőrákos betegek izolált májmetasztázisaira vonatkozó adatok nem ilyen egyértelműek.
A nem kolorektális, nem neuroendokrin májmetasztázisok reszekciójáról szóló első tanulmány megjelenése után számtalan hasonló tanulmány következett . E tanulmányok közös nevezője a daganatos entitások széles skálája, beleértve az emlőrákos betegeket is. Az emlőrák azonban a vizsgált tumorok között csak kis hányadot képvisel, és viszonylag jó prognózisúnak mondható. A jelentések szerint a túlélési arányok megegyeznek a vastagbélmetasztázisokéval . Ennek logikus következménye volt tehát, hogy a közelmúltban megnőtt az emlőrákos betegek izolált metasztázisainak májresectiójával foglalkozó publikációk száma , amelyekben azonban az esetsorozatok eredményeit csupán összeállították, míg a valószínű prognosztikai tényezőket csak néha vizsgálták.
Amint azt egy korábbi tanulmány kimutatta, a nőgyógyászati rákokból származó reszekálható májmetasztázisokkal rendelkező betegek a műtéti kezelés előnyeit élvezik az intraoperatívan nem reszekálható metasztázisokkal rendelkező betegekhez képest . A jelen tanulmány célja az volt, hogy bizonyítsa ezt a túlélési előnyt az izolált májmetasztázisok reszekcióját követően kizárólag emlőrákos betegek esetében, valamint hogy azonosítsa azokat a preoperatív és intraoperatív tényezőket, amelyek befolyásolhatják a reszekciót követő túlélési arányokat.
2. Betegek és módszerek
A hat év alatt (2001 februárjától 2007 januárjáig) kezelt betegek a prospektívan indított adatbázisból (Access for Windows; Version 2002, © Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) kerültek ki, beleértve a Saar-vidéki Egyetemi Kórházban májműtéten átesett összes beteget. Az értékelési időszak alatt 29 műtétet végeztek 24, mellrák izolált májmetasztázisában szenvedő betegnél. Három betegnél két műtéti beavatkozásra volt szükség, egy betegnél pedig háromra. A betegek életkora (tartomány 38-77 év), testtömegindexük (tartomány 18,2-32,0) kg/m2 volt a májműtét időpontjában. A T- és N-stádiumokat, valamint az elsődleges daganat besorolását és az áttétek számát az 1. táblázat tartalmazza.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Hisztopatológiai T- és N-stádium, valamint az elsődleges emlőrák osztályozása és az áttétek száma a műtétek során.
A lokális reszekálhatóság a klinikánkon részben nem végzett komputertomográfiás vagy mágneses rezonancia tomográfiás preoperatív lelet alapján minden betegnél lehetségesnek tűnt. A szokásos preoperatív kritériumokat, mint a megmaradt parenchymaszövet, legalább egy tumormentes májér, és a máj hilus infiltrációjának hiánya, figyelembe vettük. A lokoregionális kiújulást vagy további távoli áttétet a májműtétet megelőző újbóli stádiumbeállítással zárták ki: klinikai vizsgálat, ultrahang, és néha mammográfia, valamint csontszcintigráfia és az agy és a mellkas CT/MRI vizsgálata.
A primer műtét és a májműtét közötti medián intervallum 55 (tartomány 1-177) hónap volt. Csak két betegnél volt szinkron metasztázis az emlőrákból. Bilobáris metasztázis nyolc esetben fordult elő. Öt esetben volt recidiváló májmetasztázis, és nyolc betegnél volt műtétileg kezelt lokoregionális tumorrecidíva. Korábbi kemoterápiás kezelést 26 esetben végeztek. Vizsgálati csoportunkban nem kezdeményeztek neoadjuváns kezelést a májműtétet megelőzően az áttét kicsinyítésére. Posztoperatív hormon- és/vagy kemoterápiás kezelést csak a műtéti feltárást követő palliatív esetekben javasoltunk. A májrezekciót követő adjuváns kezelést a további kezelést végző nőgyógyász vagy onkológus határozta meg.
A műtétet általános érzéstelenítésben végeztük, és perioperatív antibiotikumos profilaktikus kezelést alkalmaztunk. Intraoperatív ultrahangvizsgálatot minden esetben alkalmaztunk a máj vizuális és tapintásos vizsgálata mellett. Az intraoperatív vérveszteség szabályozására az intraoperatív leleteknek megfelelően szelektív érszorítást vagy Pringle-manővert alkalmaztunk. A parenchimaszövetet boncolóeszközzel reszekálták, miközben elzárták az érrendszeri struktúrákat és az epevezetékeket. A májrezekciót követően a posztoperatív megfigyelés az intenzív osztályon szokásos volt.
Minden statisztikai számítást a SAS szoftver 9.2-es kiadásával végeztünk (© SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). A túlélési arányokat a logrank-teszttel hasonlították össze. A többszörös regresszióelemzést Cox-regresszióval végeztük. A két csoport halálozási arányait rögzített időpontokban Fisher egzakt tesztjével hasonlítottuk össze. A 0,05-nél kisebb értékű teszteredményeket statisztikailag szignifikánsnak, a 0,05 és 0,10 közötti értékű eredményeket statisztikailag csak kis mértékben szignifikánsnak tekintettük.
3. Eredmények
Az összes áttét eltávolítása 21 esetben (72%) volt lehetséges, a műtét medián időtartama 144 (tartomány 28-285) perc volt. Hét esetben Couinaud szegmensei szerinti anatómiai reszekciót, tizenkét esetben pedig atipikus reszekciót végeztek. Két betegnél a két műtéti módszer kombinációját alkalmazták. Kiterjedt reszekció (≥3 májszegmens) hat esetben vált szükségessé. Nyolc műtét exploratív laparotómiával végződött nem reszekálható májmetasztázis és/vagy peritoneális karcinózis miatt. Az intraoperatív lelet 14 esetben (48%) különbözött a műtét előtti radiológiai leletektől. E 14 beteg közül azonban csupán 8 betegnél (57%) volt nem reszekálható tumor és/vagy peritoneális karcinózis; a többi esetben a májmetasztázis eltérő mintázata még reszekálható volt. A becsült vérveszteség mediánja 200 (tartomány 50-1500) ml volt, és hét betegnél volt szükség perioperatív vérátömlesztésre (24%). A posztoperatív tartózkodás átlagosan 7 (tartomány 3-29) nap volt. A 30 napos és a kórházi mortalitás 0% volt. A műtétet követően egy súlyos szövődmény lépett fel epeúti szivárgás formájában, és két esetben regisztráltak kisebb szövődményt húgyúti fertőzéssel és epehólyaggyulladással. A szövettani vizsgálat három betegnél mutatott ki pozitív reszekciós határokat.
Az átlagos követési idő 22 (tartomány 2-65) hónap volt, beleértve a 24 betegből 12 halálesetet. Az egyéves túlélési arány 86% volt azoknál a betegeknél, akiknél májrezekciót végeztek, és 37,5% az intraoperatívan nem operálhatónak ítélt betegeknél. A két- és ötéves túlélési arány 81%, illetve 33% volt a májrezekciót végző betegeknél. A túlélési arány mindkét betegcsoportban az 1. ábrán Kaplan-Meier-diagram formájában látható.
A betegek teljes túlélése májrezekció (fehér) és csak sebészi feltárás (fekete) után.
A reszekált betegek átlagos túlélési aránya 53 hónap volt, míg a reszekció nélküli betegeké csak 7,5 hónap. A logrank-teszt enyhén szignifikáns különbséget mutatott (). A két alcsoport túlélési rátái összehasonlításban 6 hónap után () nem mutattak szignifikáns különbséget; 12 hónap után azonban statisztikailag szignifikánsan magasabb túlélési rátát regisztráltak a reszekált betegeknél (), valamint 18 és 24 hónap után ( és , illetve ), Fisher pontos tesztjével.
A logrank-teszt bizonyította, hogy a teljes minta túlélési rátája függött a T- () és N-stádiumtól (), valamint a primer tumor szövettani osztályozásától (). Az N-stádium és a szövettani osztályozás a reszekált betegek alcsoportjában is jelentősen befolyásolta a túlélést (N-stádium: ; osztályozás: ). A korábbi lokoregionális kiújulás () és a kemoterápia () nem befolyásolta a túlélési arányt. A betegek életkora () és testtömegindexe () nem volt szignifikáns befolyásoló tényező. A logrank-teszt azonban azt mutatta, hogy az elsődleges emlőrák reszekciója és a máj reszekciója közötti időbeli intervallum tendenciaszerűen szignifikáns prognosztikai tényező ().
R0 reszekció () és az áttétek száma () további szignifikáns befolyásoló tényezők voltak. A bilobáris metasztázisok (), az intraoperatívan eltérő, de még reszekálható metasztatikus eloszlás () és a reszekció kiterjedése () nem mutatott szignifikáns befolyást. Még a perioperatív vérátömlesztés sem volt hatással a túlélési arányra ().
A többszörös Cox-regressziós elemzés kimutatta, hogy a túlélési arány elsősorban az elsődleges emlőrák osztályozásától (hazard ratio 19,763, ) és kismértékben az áttétek műtét előtt meghatározott számától (hazard ratio 1.503, ), míg a többi változónak nem volt további szignifikáns hatása.
4. Megbeszélés
A metasztázisok teljes reszekciója betegeink háromnegyedénél volt lehetséges halálozás nélkül és alacsony morbiditás mellett. A kizárólag műtéti feltárások magas számát az intraoperatívan talált, a preoperatív diagnosztikából nem ismert, nem reszekálható metasztázishoz vezető további metasztázisok vagy peritoneális carcinosisok okozták. Ez gyakori jelenség a májsebészetben; a legtöbb hivatkozás csupán a májmetasztázisok reszekciójáról számol be. A modern képalkotó technikák, például a többszeletes CT vagy a kontrasztanyaggal megerősített MRI következetes alkalmazásának kötelezőnek kell lennie, hogy minimálisra csökkentsük a sebészi feltárás kockázatát csak manapság, ami a mi vizsgálati populációnkban nem volt standard. Eredményeinkkel összhangban van egy referencia, amelyben 66%-os reszekciós arányt közölnek . Egy másik tanulmányban a májmetasztázis gyógyító szándékú reszekciója kilencven emlőrákos betegből csak kilencnél volt lehetséges (10%). Ezt a sorozatot azonban a megfelelő betegek műtét előtti kiválasztása nélkül kapták . A metasztázisok eloszlásának intraoperatív eltérése (jelen vizsgálatban az esetek 48%-ában) nem zárja ki általában a reszekálhatóságot. A betegek közel felénél még mindig lehetséges volt a teljes metasztázisrezekció. A korszerű képalkotó technikák rutinszerű alkalmazása mellett az intraoperatív ultrahanggal kombinált staging laparoszkópiát is fontolóra kell venni a kizárólag sebészi feltárás kockázatának további csökkentése érdekében, még az emlőrákos májmetasztázisos betegeknél is, ahogyan azt a közelmúltban megállapították .
A reszekált betegeink 1, 2 és 5 éves túlélési aránya (86%, 81% és 33%) jól korrelál az emlőrákban sebészileg kezelt májmetasztázisokról az elmúlt 20 év során publikált 1, 2 és 5 éves túlélési arányokkal: 77-100%, 50-86%, illetve 9-61%. A vastagbélrák májmetasztázisainak túlélési aránya hasonló . A jelen betegkollektíva átlagos teljes túlélési aránya szintén egybeesik a nem kolorektális, nem neuroendokrin tumorok májmetasztázisának reszekciójáról szóló hivatkozásokban szereplő 32-45 hónapos, beleértve az emlőrákot és a mellrákot is, 26-63 hónapos túlélési rátával . Az emlőrák májmetasztázisának reszekcióját követő posztoperatív előny talán jobban tükröződik a betegségmentes túlélésben. Ennek a végpontnak a hiánya a jelen tanulmány korlátja, amely a retrospektív elemzés hiányos adataiból adódik. A legújabb tanulmányok 14-34 hónapos átlagos betegségmentes túlélési arányról számoltak be, 43-58 hónapos teljes túlélési arány mellett.
A jelen R0 reszekált betegek sorozata szignifikánsan magasabb túlélési arányt mutatott a csak sebészi feltárást végző betegekhez képest. Ezt megfigyelték a nem kolorektális, nem neuroendokrin tumorokkal, köztük emlőrákkal és emlőrákkal kapcsolatos vizsgálatokban is . Összességében ez nem meglepő a csak a reszekció/exploráció előtti és utáni eltérő tumortömegek miatt. A szakirodalom közelmúltbeli áttekintése kimutatta a reszekció előnyét emlőrák májmetasztázisában, a medián túlélés 38 hónap volt, szemben a csak kemoterápiával kezelt betegek 18 hónapos túlélésével . Ennek az áttekintésnek a fő korlátja a reszekciós populációban is kiválasztott betegekből áll. Egy prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat e tekintetben még hiányzik. Általánosságban elmondható, hogy az emlőrák májmetasztázisban szenvedő betegek prognózisa 6-14 hónapos medián túléléssel rossz .
A primer emlőrák műtétje és a májmetasztázis reszekciója közötti medián időintervallum 55 hónap volt a mi betegeinknél, és ezzel ismét jól korrelál az ismert hivatkozásokkal, amelyek 36-41 hónapot jelentenek a nem kolorektális nem neuroendokrin tumoros betegeknél, beleértve az emlőrákot is, és 19-75 hónapot az emlőrákos betegeknél . Ennek az intervallumnak a hossza önmagában kissé jelentős prognosztikai tényező a mi betegeinknél, összhangban az emlőrákról és a nem kolorektális nem neuroendokrin tumorokról, beleértve az emlőrákot és a vastagbélrákot is, ismert adatokkal, még ha ezt a szempontot nem is írták le a fent idézett hivatkozások némelyikében.
Ez az időintervallum az emlőrák helyi kiújulásának prognózisát is befolyásolja.
A túlélési arány további jelentős befolyásoló tényezői voltak ebben a vizsgálatban az elsődleges emlőrák T- és N-stádiuma. Az elsődleges tumorstádiumokra vonatkozó adatokat azonban a hivatkozásokban ellentmondásosan tárgyalják . Egyrészt az elsődleges daganat jó szövettani besorolása statisztikailag a legkedvezőbb prognosztikai tényezőnek bizonyult, mint itt is kimutatták, amit már az emlőrák lokoregionális kiújulásának vizsgálataiban is megfigyeltek . Másrészt vannak olyan hivatkozások, amelyekben a primer emlőrák osztályozását irrelevánsnak nyilvánították a májáttétek esetében .
A primer emlőrák hormonreceptor-státusa egyes vizsgálatokban relevánsnak tűnik , míg más szerzők elutasítják . Sajnos erre a kérdésre a mi vizsgálati csoportunk esetében nem tudunk választ adni. Korlátozott adataink ezen a ponton a primer emlőrák különböző intézményekben történő kezeléséből és az elsődleges műtét és a májműtét közötti akár 17 éves intervallumból származnak. Bár az emlőrák májmetasztázisban szenvedő betegek túlélését befolyásolja az emlőrák altípusa, a legrövidebb a tripla negatív emlőrákban szenvedő betegeknél , az elsődleges emlőrák receptorstátusa nem feltétlenül azonos az áttétekben. A receptorkonverzió viszonylag ritka, de előfordul, különösen a májmetasztázisokban . A májmetasztázisban fejlődő emlőrákos betegek receptorstátusa ezért nem jó indikátor a májrezekcióra jelöltek kiválasztására. Továbbá az emlőrák metasztázis helyétől függően különböző expressziós mintázatok léteznek különböző immunhisztokémiai fenotípusokkal . Másrészt az emlőrák biológiai altípusai hajlamosak arra, hogy bizonyos testhelyeken először távoli áttéteket adjanak .
A metasztázisok száma prognosztikailag releváns tényezőnek bizonyult vizsgálatunkban. Az áttétek számának és méretének hatására vonatkozó jelentések ellentmondásosak . A reszekció mértéke és az intraoperatívan eltérő metasztáziseloszlás nem volt prognosztikai jelentőségű betegeinknél, ha a reszekció lehetséges volt. Egyes hivatkozások pontosan az ellenkezőjét állítják a kolorektális műtéteknél a reszekció mértékét illetően . A perioperatív vértranszfúziónak nem volt prognosztikai jelentősége a mi vizsgálatunkban és egy további vizsgálatban sem .
Amíg egy korábbi tanulmány szerint a helyi kiújulás anamnézise nem jelentett különbséget betegeink prognózisában, addig egy korábbi tanulmány szerint a prognózisra nézve ez is hátrányosnak bizonyult . Vannak azonban az emlőrák helyi kiújulásos betegek között kedvezőbb prognózissal rendelkező alcsoportok , így valószínűsíthető a betegek szelekciója a jelen vizsgálatban. Összességében a helyi kiújulásban szenvedő betegek 3 és 5 éves túlélési aránya 67, illetve 42%, és e betegek 57%-ánál alakulnak ki áttétek . Tanulmányunk eredményeivel ellentétben a májmetasztázis kiújulását korábban negatív prognosztikai tényezőként írták le .
Az ezzel a témával foglalkozó összes tanulmány általános problémája az inhomogén és kis vizsgálati csoportok, amelyek korlátozzák az erős üzeneteket, mint a mi eredményeinkben. Az alapul szolgáló daganatok eltérő tumorbiológiája, a primer emlőrák és a májmetasztázis közötti eltérő kórtörténet és időintervallum, beleértve a megelőző endokrin kezelés és a kemoterápia eltéréseit, valamint a különböző sebészeti megközelítések elkerülhetetlenül inhomogenitáshoz vezetnek. Vannak tanulmányok, amelyek szerint a metasztatektómia előtti kemoterápiára adott válasz a fő prognosztikai tényező, amely meghatározza a kedvező kimenetelt. Az R1/2 reszekciót végző betegek aránya változó a referenciákban. Az egyik tanulmányban az ilyen betegek nagy százalékát, akár 33%-os májmetasztázis kiújulást állapítottak meg . Az inhomogén és kis vizsgálati populációkkal kapcsolatos fent említett probléma tovább fokozódik, ha figyelembe vesszük az olyan alternatív kezeléseket, mint a transzarteriális kemoembolizáció és a rádiófrekvenciás abláció .
Az emlőrákot általában szisztémás betegségnek tekintik, ami magyarázza a nőgyógyászok és onkológusok tartózkodó álláspontját a helyi kezeléssel kapcsolatban. Az emlőrák izolált májmetasztázisainak reszekcióját követően a kiválasztott betegek jobb túlélési esélyei a kemoterápiához képest javítják ezt a kezelési irányvonalat. A máj reszekcióját követő adjuváns kezeléssel kombinálva az eredmények hasonlóak a vastagbélrák májáttéteknél tapasztaltakhoz . Ebben az összefüggésben fontos megemlíteni, hogy az emlőrákos májáttétes betegek átlagos túlélési aránya 6-14 hónap . Ezért az a véleményünk, hogy az emlőrák kiújulásának gyanúja esetén az újbóli stagingnek a májra kell összpontosítania, tekintettel arra, hogy a tumor kiújulása várható és a műtéti kezelés indikált lehet.
A tanulmány eredményei azt mutatják, hogy az izolált emlőrák májmetasztázisban szenvedő betegek egy kiválasztott csoportja számára előnyös a teljes sebészi reszekció. Ezt az előnyt alacsony morbiditás és mortalitás nélkül érték el. Ezen túlmenően számos prognosztikai tényezőt azonosítottak. Tudomásunk szerint a primer emlőrák osztályozása izolált májmetasztázisban először bizonyult erős prognosztikai tényezőnek.
5. Következtetés
A mellrák májmetasztázisának eltávolítása megvalósítható és biztonságos kiválasztott betegeknél. Vizsgálati csoportunkon belül számos pre- és intraoperatív prognosztikai tényezőt találtunk a kedvező kimenetelre vonatkozóan. Ezek közül néhány egyidejű, néhány pedig ellentétes a korábban említettekkel, de az R0 reszekció elérése az egyetlen jól dokumentált, konzisztens prognosztikai tényező. Az emlőrák májmetasztázisainak számát és méretét vagy az elsődleges emlőrák figyelembe vett jellemzőit illetően nincsenek specifikus korlátok, ha az R0 reszekció elérhetőnek tűnik. A májrezekciónak részét kell képeznie a kiválasztott, emlőrákos májmetasztázisban szenvedő betegek multimodális kezelésének, mivel a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest jobb kimenetelű, annak ellenére, hogy prospektív, randomizált értékelés még várat magára. A neoadjuváns, valamint az adjuváns hormon- és/vagy kemoterápiát a tervezett műtét kapcsán meg kell vitatni a kimenetel további javítása érdekében.
Érdekellentét
A szerzők kijelentik, hogy a cikk publikálásával kapcsolatban nem áll fenn érdekellentét.
A szerzők hozzájárulása
Malte Weinrich és Christel Weiß egyenlő mértékben járultak hozzá a munkához.
Köszönet
A szerzők köszönetüket fejezik ki B. Kopp asszonynak (Általános, Viszcerális, Ér- és Gyermeksebészeti Osztály, Saar-vidéki Egyetemi Kórház, Homburg/Saar, Németország) a máj-adatbank frissítéséért.