5.1 Kardiovaszkuláris trombotikus események
A több COX-2 szelektív és nem szelektív NSAID akár három évig tartó klinikai vizsgálatai kimutatták a súlyos kardiovaszkuláris (CV) trombotikus események, köztük a szívinfarktus (MI) és a stroke fokozott kockázatát, amelyek végzetesek lehetnek. A rendelkezésre álló adatok alapján nem egyértelmű, hogy a CV trombotikus események kockázata minden NSAID esetében hasonló. Úgy tűnik, hogy a súlyos CV trombotikus események relatív növekedése a kiindulási értékhez képest, amelyet az NSAID-használat okoz, hasonló az ismert CV-betegséggel vagy CV-betegség kockázati tényezőivel rendelkezők és a nem rendelkezők esetében. Az ismert CV-betegséggel vagy kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél azonban a megnövekedett kiindulási arány miatt magasabb volt a súlyos CV-trombotikus események abszolút előfordulása. Egyes megfigyeléses vizsgálatok azt találták, hogy a súlyos CV trombotikus események megnövekedett kockázata már a kezelés első heteiben elkezdődött. A CV trombotikus kockázat növekedését a nagyobb dózisoknál figyelték meg a legkövetkezetesebben.
A NASAID-kezelésben részesülő betegeknél a nemkívánatos CV esemény lehetséges kockázatának minimalizálása érdekében a lehető legrövidebb ideig a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni. Az orvosoknak és a betegeknek a kezelés teljes időtartama alatt ébernek kell lenniük az ilyen események kialakulására, még korábbi CV-tünetek hiányában is. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos CV események tüneteiről és az azok bekövetkezése esetén teendő lépésekről.
Nincs egységes bizonyíték arra, hogy az aszpirin egyidejű alkalmazása mérsékli a NSAID-kezeléssel járó súlyos CV trombotikus események fokozott kockázatát. Az aszpirin és egy NSAID, például a diklofenák egyidejű alkalmazása növeli a súlyos gasztrointesztinális (GI) események kockázatát.
Szívkoszorúér-bypass műtét (CABG) utáni állapot
Két nagy, kontrollált, klinikai vizsgálatban a CABG műtétet követő első 10-14 napban a fájdalom kezelésére alkalmazott COX-2 szelektív NSAID esetében a miokardiális infarktus és a stroke gyakoriságának növekedését találták .
Post-MI betegek
A dán nemzeti regiszterben végzett megfigyeléses vizsgálatok kimutatták, hogy az MI utáni időszakban NSAID-okkal kezelt betegeknél a kezelés első hetétől kezdődően megnőtt az újrafarktus, a CV-vel kapcsolatos halálozás és a teljes halálozás kockázata. Ugyanebben a kohorszban a halálozás előfordulása az MI utáni első évben 100 személyévre vetítve 20 volt az NSAID-kezelt betegeknél, szemben a nem NSAID-kezelt betegeknél 100 személyévre vetítve 12-vel. Bár a halálozás abszolút aránya némileg csökkent az MI-t követő első év után, az NSAID-használók megnövekedett relatív halálozási kockázata legalább a követés következő négy évében is fennállt.
Kerülendő a diklofenák-nátrium helyi oldat alkalmazása friss MI-ben szenvedő betegeknél, kivéve, ha az előnyök várhatóan meghaladják az ismétlődő CV trombotikus események kockázatát. Ha a diklofenák-nátrium helyileg alkalmazható olyan betegeknél, akiknek nemrégiben volt MI-jük, figyelni kell a betegeket a kardiális iszkémia jeleire.
5.2 Gyomor-bélrendszeri vérzés, fekély és perforáció
A NSAID-ok, beleértve a diklofenákot is, súlyos gyomor-bélrendszeri (GI) mellékhatásokat okoznak, beleértve a nyelőcső, gyomor, vékonybél vagy vastagbél gyulladásos vérzését, fekélyét és perforációját, ami végzetes lehet. Ezek a súlyos nemkívánatos események bármikor, figyelmeztető tünetekkel vagy anélkül is előfordulhatnak a NSAID-okkal kezelt betegeknél. Csak minden ötödik betegnél, akinél NSAID-kezelés hatására súlyos felső gasztrointesztinális mellékhatás alakul ki, jelentkeznek tünetek. Az NSAID-ok által okozott felső GI-fekély, súlyos vérzés vagy perforáció a 3-6 hónapig kezelt betegek körülbelül 1%-ánál, és az egy évig kezelt betegek körülbelül 2-4%-ánál fordult elő. Azonban még a rövid távú NSAID-terápia sem kockázatmentes.
A GI vérzés, fekély és perforáció kockázati tényezői
A peptikus fekélybetegség és/vagy GI vérzés előzményével rendelkező, NSAID-ot szedő betegeknél több mint 10-szeresére nőtt a GI vérzés kialakulásának kockázata az ilyen kockázati tényezőkkel nem rendelkező betegekhez képest. A NSAID-okkal kezelt betegeknél a GI-vérzés kockázatát növelő egyéb tényezők közé tartozik az NSAID-terápia hosszabb időtartama; orális kortikoszteroidok, aszpirin, véralvadásgátlók vagy szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k) egyidejű alkalmazása; dohányzás; alkoholfogyasztás; idősebb kor; és rossz általános egészségi állapot. A legtöbb forgalomba hozatal utáni, halálos kimenetelű GI-eseményről szóló jelentés idős vagy legyengült betegeknél történt.
Az előrehaladott májbetegségben és/vagy koagulopátiában szenvedő betegeknél emellett fokozott a GI-vérzés kockázata.
Stratégiák a GI-kockázatok minimalizálására NSAID-kezelt betegeknél
A lehető legrövidebb ideig a legkisebb hatásos adagot használja.
Kerülje egynél több NSAID egyidejű alkalmazását.
Kerülje az alkalmazást magasabb kockázatú betegeknél, kivéve, ha az előnyök várhatóan ellensúlyozzák a vérzés fokozott kockázatát. Az ilyen betegek, valamint az aktív GI-vérzésben szenvedő betegek esetében fontolja meg az NSAID-okon kívüli alternatív terápiák alkalmazását.
A NSAID-terápia során továbbra is ügyeljen a GI-fekély és a vérzés jeleire és tüneteire.
Súlyos GI mellékhatás gyanúja esetén azonnal kezdje meg az értékelést és a kezelést, és hagyja abba a diklofenák-nátrium helyi oldat alkalmazását, amíg a súlyos GI mellékhatás kizárásra nem kerül.
A szívprofilaxis céljából alkalmazott kis dózisú aszpirin egyidejű alkalmazása esetén fokozottan ellenőrizze a betegeket a GI vérzésre utaló jelek tekintetében .
5.3 Hepatotoxicitás
A szájon át szedhető diklofenák-tartalmú készítmények klinikai vizsgálataiban a diklofenák-kezelés során a körülbelül 5700 beteg kb. 2%-ánál figyeltek meg valamikor az AST (SGOT) jelentős emelkedését (azaz az ULN 3-szorosát meghaladó értéket) (az ALT-t nem minden vizsgálatban mérték).
Egy nagy, nyílt, kontrollált vizsgálatban, amelyben 3700 beteget kezeltek szájon át szedhető diklofenákkal 2-6 hónapig, a betegeket először 8 hét múlva, majd 1200 beteget 24 hét múlva ismét ellenőriztek. Az ALT és/vagy AST jelentős emelkedése a 3700 beteg kb. 4%-ánál fordult elő, és a 3700 beteg kb. 1%-ánál volt jelentős emelkedés (az ULN 8-szorosánál nagyobb). Ebben a nyílt vizsgálatban a diklofenákot kapó betegeknél más NSAID-okhoz képest nagyobb gyakorisággal figyelték meg az ALT vagy AST határeseti (az ULN 3-szorosánál kisebb), mérsékelt (az ULN 3-8-szorosa) és kifejezett (az ULN 8-szorosánál nagyobb) emelkedését. A transzaminázok emelkedését gyakrabban észlelték osteoarthritisben szenvedő betegeknél, mint a rheumatoid arthritisben szenvedőknél.
A transzaminázok majdnem minden jelentős emelkedését azelőtt észlelték, hogy a betegek tüneteket mutattak volna. A diklofenakkal végzett kezelés első 2 hónapja alatt az összes vizsgálatban 51 beteg közül 42-nél fordultak elő kóros vizsgálatok, akiknél jelentős transzamináz-emelkedés alakult ki.
A forgalomba hozatal utáni jelentésekben a gyógyszer okozta májtoxicitás eseteit a kezelés első hónapjában, néhány esetben pedig a kezelés első 2 hónapjában jelentették, de a diklofenakkal végzett kezelés során bármikor előfordulhat. A forgalomba hozatal utáni felügyelet súlyos májreakciókról számolt be, beleértve a májnekrózist, sárgaságot, fulmináns hepatitist sárgasággal és anélkül, valamint májelégtelenséget. E bejelentett esetek közül néhány halálos kimenetelű vagy májátültetéshez vezetett.
Egy európai retrospektív, populáción alapuló, esetkontrollos vizsgálatban 10 esetben a diklofenakkal összefüggő gyógyszer okozta májkárosodás jelenlegi használatához képest a diklofenak nem használatához képest statisztikailag szignifikánsan 4-szeres korrigált esélyhányaddal társult a májkárosodás. Ebben a konkrét vizsgálatban a diklofenákhoz társuló májkárosodás 10 esetének teljes száma alapján a kiigazított esélyhányados tovább nőtt a női nem, a 150 mg-os vagy annál nagyobb adagok és a 90 napnál hosszabb ideig tartó alkalmazás esetén.
Az orvosoknak a transzaminázokat a kezdeti időpontban és rendszeresen meg kell mérniük a diklofenákkal hosszú távú kezelésben részesülő betegeknél, mert súlyos májkárosodás alakulhat ki megkülönböztető tünetekkel járó prodroma nélkül. Az első és a későbbi transzamináz-mérések optimális időpontja nem ismert. A klinikai vizsgálati adatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a diklofenák kezelés megkezdése után 4-8 héten belül ellenőrizni kell a transzaminázokat. Súlyos májreakciók azonban bármikor előfordulhatnak a diklofenák-kezelés során. Ha a kóros májvizsgálatok továbbra is fennállnak vagy súlyosbodnak, ha májbetegségnek megfelelő klinikai tünetek és/vagy tünetek alakulnak ki, vagy ha szisztémás manifesztációk jelentkeznek (pl., eozinofília, kiütés, hasi fájdalom, hasmenés, sötét vizelet stb.), a diklofenák-nátrium helyi oldat alkalmazását azonnal abba kell hagyni.
Tájékoztassa a betegeket a májtoxicitás figyelmeztető jeleiről és tüneteiről (pl. hányinger, fáradtság, letargia, hasmenés, viszketés, sárgaság, érzékenység a jobb felső kvadránsban és “influenzaszerű” tünetek). Ha májbetegségnek megfelelő klinikai tünetek és tünetek alakulnak ki, vagy ha szisztémás manifesztációk jelentkeznek (pl. eozinofília, kiütés stb.), azonnal hagyja abba a diklofenák-nátrium helyi oldat alkalmazását, és végezze el a beteg klinikai értékelését.
A diklofenák-nátrium topikális oldattal kezelt betegeknél a májjal kapcsolatos nemkívánatos esemény lehetséges kockázatának minimalizálása érdekében a lehető legrövidebb ideig a legkisebb hatásos adagot alkalmazza. Legyen óvatos, amikor a diklofenák-nátrium helyi oldatot olyan gyógyszerekkel együtt írja fel, amelyekről ismert, hogy potenciálisan májkárosító hatásúak (pl. paracetamol, antibiotikumok, antiepileptikumok).
5.4. Hipertónia
A NSAID-ok, beleértve a diklofenákot is, újonnan kialakuló magas vérnyomáshoz vagy a már meglévő magas vérnyomás súlyosbodásához vezethetnek, amelyek mindegyike hozzájárulhat a CV események fokozott előfordulási gyakoriságához. Az angiotenzin konvertáló enzimet (ACE) gátlót, tiazid diuretikumokat vagy hurokdiuretikumokat szedő betegeknél a NSAID-ok szedése esetén romolhat a válasz ezekre a terápiákra .
A vérnyomás (BP) szoros monitorozása az NSAID-kezelés megkezdésekor és a terápia teljes időtartama alatt.
5.5 Szívelégtelenség és ödéma
A Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration meta-analízise a randomizált, kontrollált vizsgálatokból kimutatta, hogy a COX-2 szelektívvel kezelt betegeknél és a nem szelektív NSAID-kezelésben részesülő betegeknél a szívelégtelenség miatti kórházi kezelések körülbelül kétszeresére nőttek a placebóval kezelt betegekhez képest. A szívelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett dán nemzeti regiszteres vizsgálatban az NSAID-használat növelte az MI, a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés és a halálozás kockázatát.
Egyebekben NSAID-okkal kezelt betegeknél folyadékvisszatartást és ödémát figyeltek meg. A diklofenák alkalmazása tompíthatja az ezen állapotok kezelésére alkalmazott számos terápiás szer CV hatását (pl. diuretikumok, ACE-gátlók vagy angiotenzinreceptor-blokkolók ) .
A diklofenák-nátrium helyi oldat alkalmazását súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél kerülni kell, kivéve, ha az előnyök várhatóan meghaladják a szívelégtelenség súlyosbodásának kockázatát. Ha a diklofenák-nátrium helyi oldatot súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél alkalmazzák, figyelni kell a betegeket a szívelégtelenség súlyosbodásának jelei miatt.
5.6 Vese-toxicitás és hiperkalémia
Vese-toxicitás
A NSAID-ok hosszú távú alkalmazása vese papilláris nekrózist és egyéb vesekárosodást eredményezett.
Vesei toxicitást észleltek olyan betegeknél is, akiknél a vese prosztaglandinok kompenzáló szerepet játszanak a vese perfúzió fenntartásában. Ezekben a betegekben egy NSAID adása dózisfüggően csökkentheti a prosztaglandinképződést és másodlagosan a vese véráramlását, ami nyílt vese dekompenzációt idézhet elő. Ennek a reakciónak a legnagyobb kockázata a csökkent vesefunkciójú, dehidratált, hipovolémiás, szívelégtelenségben szenvedő, májelégtelenségben szenvedő, diuretikumok és ACE-gátlók vagy ARB-k szedő, valamint az idős betegeknél áll fenn. Az NSAID-terápia abbahagyását általában a kezelés előtti állapot helyreállítása követte.
A diklofenák-nátrium helyileg alkalmazott oldat előrehaladott vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált klinikai vizsgálatokból származó információk. A diklofenák-nátrium helyileg alkalmazott oldat veseműködési hatásai felgyorsíthatják a veseelégtelenség progresszióját a már fennálló vesebetegségben szenvedő betegeknél.
A diklofenák-nátrium helyileg alkalmazott oldat alkalmazása előtt dehidratált vagy hipovolémiás betegeknél korrigálni kell a térfogatállapotot. Vese- vagy májkárosodásban, szívelégtelenségben, dehidratációban vagy hipovolémiában szenvedő betegeknél a diklofenák-nátrium helyi oldat alkalmazása során ellenőrizni kell a vesefunkciót . Kerülje a diklofenák-nátrium helyi oldat alkalmazását előrehaladott vesebetegségben szenvedő betegeknél, kivéve, ha az előnyök várhatóan meghaladják a vesefunkció romlásának kockázatát. Ha a diklofenák-nátrium helyi oldatot előrehaladott vesebetegségben szenvedő betegeknél alkalmazzák, figyelje a betegeket a vesefunkció romlásának jeleire.
Hyperkalémia
A szérum káliumkoncentrációjának emelkedéséről, beleértve a hiperkalémiát is, számoltak be NSAID-ok alkalmazása során, még egyes vesekárosodással nem rendelkező betegeknél is. Normális vesefunkciójú betegeknél ezeket a hatásokat hyporeninémiás-hypoaldosteronismus állapotnak tulajdonították.
5.7 Anafilaxiás reakciók
A diklofenákot anafilaxiás reakciókkal hozták összefüggésbe diklofenákkal szemben ismert túlérzékenységgel rendelkező és nem rendelkező betegeknél, valamint aszpirinérzékeny asztmás betegeknél .
Anafilaxiás reakció esetén sürgősségi segítséget kell kérni.
5.8 Aszpirinérzékenységgel összefüggő asztma súlyosbodása
Asztmás betegek egy alcsoportjánál előfordulhat aszpirinérzékeny asztma, amely magában foglalhatja az orrpolipokkal szövődményes krónikus orrmandulagyulladást; súlyos, potenciálisan halálos hörgőgörcsöt; és/vagy aszpirin és más NSAID-ok iránti intoleranciát. Mivel az aszpirin és más NSAID-ok közötti keresztreaktivitásról számoltak be ilyen aszpirinérzékeny betegeknél, a diklofenák-nátrium helyi oldat ellenjavallt az aszpirinérzékenység ezen formájával rendelkező betegeknél . Ha a diklofenákot már meglévő asztmás betegeknél alkalmazzák (ismert aszpirinérzékenység nélkül), figyelni kell a betegeket az asztma jeleinek és tüneteinek változására.
5.9. Súlyos bőrreakciók
A NSAID-ok, beleértve a diklofenákot is, súlyos bőrreakciókat okozhatnak, mint például hámló dermatitisz, Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és toxikus epidermális nekrolízis (TEN), amelyek végzetesek lehetnek. Ezek a súlyos események figyelmeztetés nélkül is bekövetkezhetnek. Tájékoztassa a betegeket a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és a bőrkiütés vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor hagyja abba a diklofenák-nátrium helyi oldat alkalmazását. A diklofenák-nátrium helyi oldat ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek korábban súlyos bőrreakciói voltak NSAID-okkal .
Ne alkalmazzon diklofenák-nátrium helyi oldatot nyílt bőrsebekre, fertőzésekre, gyulladásokra vagy hámló bőrgyulladásra, mivel ez befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását és tolerálhatóságát.
5.10 A magzati ductus arteriosus korai záródása
A diklofenák a magzati ductus arteriosus korai záródását okozhatja. Terhes nőknél a terhesség 30. hetétől (harmadik trimeszter) kezdve kerülni kell az NSAID-ok, beleértve a diklofenák-nátrium helyi oldatot is, alkalmazását .
5.11 Hematológiai toxicitás
NSAID-kezelésben részesülő betegeknél vérszegénység fordult elő. Ennek oka lehet okkult vagy durva vérveszteség, folyadékvisszatartás vagy az eritropoézisre gyakorolt, még nem teljesen leírt hatás. Ha a diklofenák-nátrium helyi oldattal kezelt betegnél a vérszegénység bármely jelét vagy tünetét észleli, ellenőrizze a hemoglobint vagy a hematokritot.
A NSAID-ok, beleértve a diklofenákot is, növelhetik a vérzéses események kockázatát. Az olyan társbetegségek, mint a véralvadási zavarok, a warfarin, más véralvadásgátlók, trombocitaellenes szerek (pl. aszpirin), szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k) és szerotonin noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) egyidejű alkalmazása növelheti ezt a kockázatot. Figyelje ezeket a betegeket a vérzés jelei miatt.
A diklofenak trombocita funkcióra gyakorolt hatását 10 egészséges személyen vizsgálták, akiknek naponta négyszer 80 cseppet adtak 7 napon keresztül. A trombocita-aggregációban egyhetes kezelést követően nem volt jelentős változás .
5.12 A gyulladás és a láz elfedése
A diklofenák gyulladást és esetleg lázat csökkentő farmakológiai aktivitása csökkentheti a diagnosztikus jelek hasznosságát a fertőzések felismerésében.
5.13 Laboratóriumi monitorozás
Mert mivel súlyos GI vérzés, májtoxicitás és vesekárosodás figyelmeztető tünetek vagy jelek nélkül is előfordulhat, fontolja meg a hosszú távú NSAID kezelésben részesülő betegek rendszeres időközönkénti CBC és kémiai profil ellenőrzését .
5.14 Napozás
Tájékoztassa a betegeket, hogy kerüljék a természetes vagy mesterséges napfénynek való kitettséget a kezelt térd(ek)en, mert állatokon végzett vizsgálatok szerint a helyi diklofenák-kezelés az ultraibolya fény által kiváltott bőrdaganatok korábbi kialakulását eredményezte. A diklofenák-nátrium helyileg alkalmazott oldat lehetséges hatása a bőr ultraibolya-károsodásra adott válaszára emberben nem ismert.
5.15 Szemmel való érintkezés
A diklofenák-nátrium helyi oldat szemmel és nyálkahártyával való érintkezése kerülendő. Tájékoztassa a betegeket, hogy ha szembe kerül, azonnal mossa ki a szemet vízzel vagy sóoldattal, és forduljon orvoshoz, ha az irritáció egy óránál tovább tart.
5.16 Szájon át szedhető nem szteroid gyulladáscsökkentők
A szájon át szedhető nem szteroid gyulladáscsökkentők diklofenák-nátrium helyi oldattal való egyidejű alkalmazása a végbélvérzés nagyobb arányát, gyakoribb rendellenes kreatinin-, karbamid- és hemoglobinszint-emelkedést eredményezett. Ezért ne alkalmazzon kombinált terápiát diklofenák-nátrium helyileg alkalmazott oldattal és orális NSAID-okkal, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot, és végezzen rendszeres laboratóriumi vizsgálatokat. orális NSAID-ok és diklofenák-nátrium helyileg alkalmazott oldat egyidejű alkalmazása a rektális vérzés nagyobb arányát, gyakoribb kóros kreatinin-, karbamid- és hemoglobinszint-eltéréseket eredményezett. Ezért ne alkalmazzon kombinált terápiát diklofenák-nátrium helyi oldattal és szájon át szedhető NSAID-dal, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot, és végezzen rendszeres laboratóriumi értékeléseket.