Case Objectives
- Az antibiotikum-kezelés indikációinak megértése akut arcüreggyulladásban.
- Megismerni a helytelen antibiotikum-felírás lehetséges ártalmait az egyes betegek és a lakosság egésze számára.
- Áttekinteni a helytelen antibiotikum-használat csökkentésére irányuló minőségfejlesztési erőfeszítések hatékonyságára vonatkozó bizonyítékokat.
Case & Kommentár: 1. rész
Egy egészséges 53 éves nő felső légúti tünetekkel és lehetséges arcüreggyulladással jelentkezett háziorvosánál. Augmentint (amoxicillin-clavulanát) írtak fel neki. E terápia ellenére tünetei továbbra is fennálltak. Ezután azitromicint írtak fel neki.
A felső légúti fertőzés (URI) tünetei az alapellátó orvosok leggyakoribb panaszai közé tartoznak, 2002-ben 83,1 millió látogatás történt (1) , ebből 3,1 milliót végül akut sinusitisnek tulajdonítottak felnőtteknél.2 A sinusitis vírusos URI után vagy azzal együtt fordul elő. Az orrmelléküregeket (leggyakrabban az arcüregeket) bélelő légúti hám gyulladása a sinus ostiumok elzáródásához és a nyálka felhalmozódásához vezet az orrmelléküregekben. A szomszédos orrnyálkahártya is mindig begyullad. Ez a folyamat a fejfájás, orrdugulás és orrváladékozás, valamint arcfájdalom vagy -nyomás tipikus arcüregtüneteihez vezet, amelyeket néha tüsszögés, fogfájás vagy láz kísér.
A legtöbb akut arcüreggyulladásos esetet vírusok okozzák, és csak 0.A vírusos sinusitis eseteknek csak 5-2%-a alakul át bakteriális fertőzéssé.(3) A vírusos és bakteriális sinusitis megkülönböztetése klinikai alapon azonban nehéz, mivel nem találtak egyetlen olyan tünetet vagy fizikális vizsgálati eredményt, amely előre jelezné a bakteriális sinusitist. Az arcüreggyulladás tipikus tünetei – fejfájás és orrdugulás – nem jelzik megbízhatóan előre a bakteriális fertőzést, és a képalkotó vizsgálatok (mint például a CT-vizsgálat vagy az arcüregek egyszerű röntgenfelvétele) gyakran kórosak mind vírusos, mind bakteriális arcüreggyulladás esetén. 2001-ben a Centers for Disease Control and Prevention (CDC) azt ajánlotta, hogy akut bakteriális rhinosinususitis csak akkor diagnosztizálható, ha a betegnél három klinikai kritérium teljesül (4):
– Fájdalom vagy érzékenység az arcon vagy a fogakon.
– Mucopurulens orrváladék.
– A tünetek legalább 7 napja tartanak.
A tünetek romlása a kezdeti javulás után egyes vizsgálatokban mérsékelten előrejelzőnek tűnt a bakteriális fertőzésre. Az American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2007-es gyakorlati útmutatója általánosságban megerősítette a CDC irányelveit.5 Mindkét irányelv az amoxicillint ajánlja előnyben részesített kezdeti antibiotikumként, ha antibiotikum alkalmazása indokolt, mivel a bakteriális sinusitis legtöbb esetét Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae vagy Moraxella catarrhalis okozza.
Az irányelvek ellenére gyakori az akut sinusitis antibiotikumokkal történő túlkezelése. Egy 2007-es tanulmány szerint az akut sinusitis miatt ambulánsan felkeresett betegek 82,7%-ánál írtak fel antibiotikumot.2 Sok ilyen recept felírása szükségtelen, mivel a sinusitis esetek túlnyomó többsége vírusos eredetű – különösen, ha a tünetek 1 hétnél rövidebb ideje tartanak.
Ebben az esetben az alapellátó orvosnak meg kellett volna kérdeznie a beteget a tünetek időtartamáról, az orrváladék jellegéről és a fogfájás jelenlétéről, és meg kellett volna vizsgálnia, hogy van-e érzékenység az arcüregek felett. A fenti három klinikai kritérium fennállása esetén indokolt lett volna az antibiotikus kezelés amoxicillinnel. Ha az antibiotikumok nem indokoltak, a kezelésnek a tüneti kezelésre kellett volna összpontosítania, beleértve a dekongesztánsokat és a gyulladáscsökkentőket.
A betegnek Augmentint (amoxicillin-clavulanate) írtak fel kezdeti terápiaként. Bár ez a szer a második leggyakrabban felírt antibiotikum akut sinusitisre (az amoxicillin után) (2) , választása ebben a forgatókönyvben a nem megfelelő antibiotikum-használat egy másik aspektusát illusztrálja: széles spektrumú szerek felírása, amikor szűk spektrumú antibiotikumok javallottak. A széles spektrumú antibiotikumok használata jelentősen megnőtt az 1990-es években. A sinusitis esetében a széles spektrumú szerek felírása az 1991-es kevesebb mint 20%-ról (az antibiotikumot felíró esetek kevesebb mint 20%-áról) 1999-re több mint 40%-ra nőtt.(6) Mind az amoxicillin-clavulanate, mind az azithromycin széles spektrumú antibiotikumnak számít, és egyikről sem bizonyították, hogy az amoxicillinhez képest jelentősen hatékonyabb a sinusitis gyógyításában. Még ha az antibiotikumok alkalmazása indokolt is lett volna ebben az esetben – ami nem valószínű -, a kezelésnek amoxicillinből és tüneti terápiából kellett volna állnia. Egy második antibiotikum-kúra csak akkor lenne indokolt, ha rezisztens organizmussal való fertőzés gyanúja merülne fel, ami egy korábban egészséges, antibiotikum-használattal nem rendelkező beteg esetében valószínűtlen lenne.
Eljárás & Kommentár: Röviddel a második antibiotikum-kúra megkezdése után a beteg rosszul kezdte érezni magát. Néhány nappal később a lánya a földön fekve találta otthonában. A beteget a sürgősségi osztályra vitték kivizsgálásra. A kivizsgálás során élénk autoimmun hemolízis miatti mély vérszegénységet állapítottak meg nála. Úgy gondolták, hogy ez a kapott amoxicillin-clavulanát miatt következett be. Nagy dózisú immunszuppresszív terápiát kezdtek nála szteroidokkal.
Noha az antibiotikumok az orvosi gyakorlatba való bevezetésük óta tagadhatatlan előnyökkel járnak a betegek számára, e szerek nem megfelelő alkalmazása mind az egyénekre, mind a lakosság egészére nézve káros hatásokkal jár. Az olyan béta-laktám antibiotikumok, mint az amoxicillin, általában meglehetősen biztonságosak, de a felíróknak és a betegeknek tisztában kell lenniük a lehetséges mellékhatások széles skálájával, kezdve az olyan gyakori problémáktól, mint az antibiotikummal összefüggő hasmenés (amely az amoxicillin-clavulanát tipikus kúráját kapó betegek akár 34%-ánál is előfordulhat), az olyan ritka, de veszélyes reakciókig, mint a Clostridium difficile colitis, az anafilaxia vagy a beteg problémája: az autoimmun hemolízis. Számos antibiotikum okozhat gyógyszer-indukált autoimmun hemolitikus anémiát; a penicillinek esetében a mechanizmus általában a gyógyszer-specifikus IgG antitestek képződésén keresztül történik a beteg szérumában, ami direkt antiglobulin (Coombs) pozitív hemolitikus anémiát eredményez.(7) Az amoxicillint több mint 2 évtizeddel ezelőtt ismerték fel először az autoimmun hemolitikus anémia okaként.(8) Bár az enyhe esetek az antibiotikum megvonásával kezelhetők, a súlyos tüneteket okozó anaemia esetei nagy dózisú glükokortikoidokkal való kezelést igényelnek, mint ennél a betegnél.
Az antibiotikum-túlhasználat legfőbb populációs szintű hatása az antimikrobiális rezisztencia (AMR) széles körben elterjedt és növekvő problémája. Az AMR egyre súlyosbodó probléma számos baktérium, köztük a Staphylococcus aureus, a Streptococcus pneumoniae és az Escherichia coli-organizmusok körében, amelyek olyan gyakori klinikai szindrómákat okoznak, mint a cellulitis, a közösségben szerzett tüdőgyulladás és a húgyúti fertőzés. Az egykor a kórházakra korlátozódó, gyógyszerrezisztens kórokozók egyre gyakoribbá válnak a közösségi környezetben, és egyes adatok arra utalnak, hogy a korábbi antibiotikumos kezelés növelheti az egyes betegeknél annak valószínűségét, hogy gyógyszerrezisztens baktériummal fertőződnek meg.(9) Az AMR jelentős társadalmi költségeket okoz, mivel a gyógyszerrezisztens baktériumokkal való fertőzések megnövekedett morbiditással, mortalitással és egészségügyi kiadásokkal járnak.
Az antibiotikum-használat két mechanizmus révén vezet az AMR-hez: egyrészt a fogékony gazdaszervezet létrehozása az egyén normál baktériumflórájának megszüntetésével, másrészt az antibiotikum-rezisztenciát eredményező genetikai mutációkkal rendelkező baktériumtörzsek túlélését elősegítő szelekciós nyomás.(10) Az antibiotikum-felírás és az AMR kialakulása közötti szoros kapcsolat miatt kiterjedt nemzeti és nemzetközi erőfeszítések (11) irányultak az antibiotikum-felírás csökkentésére olyan állapotokban, ahol az antibiotikumok általában nem indokoltak. A CDC “Get Smart” kampánya kiemelkedő példa erre.(12) Ezeknek az erőfeszítéseknek a középpontjában az akut légúti fertőzések (ARI), beleértve az arcüreggyulladást is, antibiotikum felírásának csökkentése áll, mivel ezek a fertőzések ritkán bakteriális eredetűek.
Case & Kommentár: A beteg kórházi lefolyását többszervi elégtelenség, szeptikus sokk és spontán bélperforáció jellemezte, ami hemikolektómiát igényelt. A bél vizsgálata Aspergillust mutatott ki, ami disszeminált aspergillosis diagnózisához vezetett. Az agresszív gombaellenes kezelés ellenére a beteg végül belehalt a lehengerlő fertőzésbe és meghalt.
Ez a beteg tragikus kimenetelű betegséget szenvedett el, amely valószínűleg az antibiotikumok nem megfelelő felírásával függött össze. Bár ennek az esetnek a szövődményei és végső kimenetele rendkívül ritka, sajnos a nem megfelelő antibiotikum-felírás problémája továbbra is gyakori. Az elmúlt évtizedben az antimikrobiális rezisztenciával kapcsolatos hírverés és felvilágosítás hatására csökkent az antibiotikumok felírása az ARI esetében. A vírusfertőzések esetében azonban továbbra is magas a felírási arány: 2002-ben a nem specifikus ARI-ban szenvedő felnőttek közel felének még mindig antibiotikumot írtak fel. 13 Az antibiotikumok általános felírásának csökkentésében elért korlátozott sikereket ellensúlyozhatja a széles spektrumú antibiotikumok felírásának jelentős növekedése, amelyek használata az 1990-es években megduplázódott.(6)
A klinikusnak az antibiotikumok felírására vonatkozó döntése több tényező eredménye, beleértve a betegek tényezőit (a betegek gyakran számítanak arra, hogy antibiotikumokat írnak fel a légúti fertőzések kezelésére), az orvosok tényezőit (az orvosok gyakran heurisztikusan ítélik meg, hogy indokolt-e az antibiotikumok alkalmazása, ahelyett, hogy bizonyítékokon alapuló kritériumokra támaszkodnának) és az egészségügyi ellátórendszer tényezőit (az akut rendelések előzetes jóváhagyásának előírása kevesebb látogatást eredményezhet a légúti tünetek miatt, és ennek megfelelően kevesebb antibiotikumot írnak fel).(10) A nem megfelelő antibiotikum-felírás csökkentésére irányuló minőségfejlesztési (QI) erőfeszítések különböző módszereket alkalmaztak a betegek és a klinikusok oktatására az antibiotikum-felírás indikációiról. A klinikusok számára célzott visszajelzést is adtak a felírási gyakorlatukról. Több európai országban és az USA államaiban közösségi szintű kampányok folynak, amelyek a tömegmédia kommunikációját és más stratégiákat alkalmaznak a betegek és a klinikusok egyidejű megcélzására.
A közzétett minőségfejlesztési erőfeszítések áttekintése szerint ezek mérsékelten hatékonyak a helytelen felírás és a szükségtelen széles spektrumú antibiotikum-használat csökkentése terén.10, 14) Bár egyetlen stratégia sem tűnik egyedülállóan hatékonynak, az ígéretes stratégiák közé tartoznak a tömegmédia kampányok a célzott klinikai oktatással kombinálva és az explicit klinikai döntéstámogató algoritmusok használata annak jelzésére, hogy mikor megfelelő az antibiotikum-felírás. A döntéstámogató rendszer ebben az esetben nagyon hasznos lehetett volna. Egy ilyen rendszerben a klinikusnak meg kellett volna adnia a beteg tüneteit és jeleit, és a rendszer betegspecifikus kezelési javaslatokat adott volna. Egy nemrégiben végzett klaszteres randomizált vizsgálat, amely egy kézi számítógépes döntéstámogató rendszert használt a légúti fertőzések felírására, jelentős közösségi szintű csökkenést ért el az antibiotikum-használatban Utah és Idaho államban.(1)
A légúti tünetekre történő antibiotikum-felírást gyakran az orvosnak az a vágya vezérli, hogy reagáljon a beteg kifejezett (vagy hallgatólagos) antibiotikum-kérésére.(16) Kutatások azonban kimutatták, hogy még a kifejezetten antibiotikumot kérő betegek is elégedettek, ha a klinikusok közvetlenül foglalkoznak az aggályaikkal, elmagyarázva az antibiotikumok fel nem írásának indoklását, és helyette tüneti terápiát kínálnak.(17) Az antibiotikumok felírásának csökkentésére irányuló minőségbiztosítási erőfeszítések nem okoztak fokozott elégedetlenséget az ellátással kapcsolatban.(10)
Az eset tragikus klinikai kimenetele kétségtelenül ritka, de ha a helytelen antibiotikumok felírása ellenőrizetlenül folytatódik, a társadalmi költségek ugyanilyen drámaiak lehetnek. A meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) (18) által okozott fertőzések jelentős növekedése csak egy példa a gyógyszerrezisztens baktériumok klinikai következményeire – ez a probléma kétségtelenül súlyosbodni fog, ha a válogatás nélküli antibiotikum-használat folytatódik. Néhány siker ellenére a helytelen antibiotikum-felírás továbbra is széles körben elterjedt, és a klinikusoknak felelősséget kell vállalniuk a felírási gyakorlatuk javításáért. Bár a felszínen ez az eset inkább tűnik a “kaszkád iatrogenezis” (19) példájának, mint valódi orvosi hibának, a bizonyítékokon alapuló kezelési irányelvek be nem tartását egyre gyakrabban kezelik hibaként (20), a felelősség a klinikusokat terheli, hogy körültekintő antibiotikum-felírást gyakoroljanak annak érdekében, hogy a jövőben elkerüljék betegeikre gyakorolt jelentős egészségügyi következményeket.
Megoldás
- A nem megfelelő antibiotikum-felírás továbbra is gyakori, különösen az akut légúti fertőzések esetében.
- A klinikusoknak követniük kell a bizonyítékokon alapuló kezelési irányelveket a sinusitis esetében.
- A közösségi szintű kampányok és a klinikusok döntéstámogató rendszerei ígéretesnek tűnnek az antibiotikumok túlzott felírásának kezelésében.
Sumant Ranji, MD Assistant Clinical Professor, Division of Hospital Medicine University of California, San Francisco
Faculty Disclosure: Dr. Ranji kijelentette, hogy sem ő, sem családjának bármely közvetlen tagja nem áll pénzügyi megállapodásban vagy egyéb kapcsolatban az ebben az orvosi továbbképzésben tárgyalt kereskedelmi termékek gyártóival. Ezenkívül a kommentárja nem tartalmaz gyógyszeripari termékek vagy orvostechnikai eszközök vizsgálati vagy off-label alkalmazására vonatkozó információkat.
1. Woodwell DA, Cherry DK. National Ambulatory Medical Care Survey: 2002 summary. Adv Data. August 2004:1-44.
2. Sharp HJ, Denman D, Puumala S, Leopold DA. Az akut és krónikus rhinosinusitis kezelése az Egyesült Államokban, 1999-2002. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;133:260-265.
3. Piccirillo JF. Akut bakteriális sinusitis. N Engl J Med. 2004;351:902-910.
4. Hickner JM, Bartlett JG, Besser RE, et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinususitis in adults: background. Ann Intern Med. 2001;134:498-505.
5. Rosenfeld RM, Andes D, Bhattacharyya N, et al. Klinikai gyakorlati útmutató: felnőttkori sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;137(suppl 3):S1-S31.
6. Steinman MA, Gonzales R, Linder JA, Landefeld CS. Az antibiotikumok használatának változása a közösségi járóbeteg-rendelőben, 1991-1999. Ann Intern Med. 2003;138:525-533.
7. Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmun hemolitikus anémia. Am J Hematol. 2002;69:258-271.
8. Gmür J, Wälti M, Neftel KA. Amoxicillin-indukált immunhemolízis. Acta Haematol. 1985;74:230-233.
9. Moellering RC Jr, Graybill JR, McGowan JE Jr, Corey L és az Amerikai Mikrobiológiai Társaság. Antimikrobiális rezisztencia megelőzésére irányuló kezdeményezés–an update: proceedings of an expert panel on resistance. Am J Infect Control. 2007;35:S1-S23; kvíz S4-S6.
10. Ranji SR, Steinman MA, Shojania KG, et al. Antibiotic Prescribing Behavior; vol 4. In: Shojania KG, McDonald KM, Wachter RM, Owens DK, szerk. Closing the Quality Gap: A Quality Improvement Strategies kritikai elemzése. Technikai áttekintés 9. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2006. AHRQ kiadványszám: 04-0051-4.
11. Goossens H, Guillemot D, Ferech M, et al. Nemzeti kampányok az antibiotikum-használat javítására. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62:373-379.
12. Interagency Task Force on Antimicrobial Resistance. Közegészségügyi cselekvési terv az antimikrobiális rezisztencia leküzdésére. Centers for Disease Control and Prevention Web site. Elérhető a következő címen: http://www.cdc.gov/drugresistance/actionplan/html/index.htm.
13. Roumie CL, Halasa NB, Grijalva CG, et al. Trends in antibiotic prescribing for adults in the United States–1995 to 2002. J Gen Intern Med. 2005;20:697-702.
14. Steinman MA, Ranji SR, Shojania KG, Gonzales R. Improving antibiotic selection: a systematic review and quantitative analysis of quality improvement strategies. Med Care. 2006;44:617-628.
15. Samore MH, Bateman K, Alder SC, et al. Clinical decision support and appropriateness of antimicrobial prescribing: a randomized trial. JAMA. 2005;294:2305-2314.
16. Wilson AA, Crane LA, Barrett PH, Gonzales R. A közvélemény hiedelmei és az antibiotikumok használata akut légúti megbetegedések esetén. J Gen Intern Med. 1999;14:658-662.
17. Mangione-Smith R, McGlynn EA, Elliott MN, Krogstad P, Brook RH. Az észlelt szülői elvárások és a gyermekorvosok antimikrobiális felírási magatartása közötti kapcsolat. Pediatrics. 1999;103:711-718.
18. Klevens RM, Morrison MA, Nadle J, et al. Invazív meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus fertőzések az Egyesült Államokban. JAMA. 2007;298:1763-1771.
19. Hofer TP, Hayward RA. A megkérdőjelezhető klinikai döntésekből származó rossz eredmények megelőzhető orvosi hibák? A kaszkád iatrogenezis esete. Ann Intern Med. 2002;137:327-333.
20. Wachter RM, Foster NE, Dudley RA. A Medicare döntése a kórházi hibák kifizetésének visszatartásáról: az ördög a részletekben rejlik. Jt Comm J Qual Patient Saf. 2008;34:116-123.