KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
Actonel affinitással rendelkezik a csontban lévő hidroxiapatit kristályokhoz és antireszorpciós szerként hat. Celluláris szinten az ACTONEL gátolja az oszteoklasztokat. Az oszteoklasztok normálisan tapadnak a csontfelszínhez,de csökkent aktív reszorpcióra utaló jeleket mutatnak (például a fodros határ hiánya).patkányokon, kutyákon és kismalacokon végzett hisztomorfometria kimutatta, hogy az ACTONEL-kezelés csökkenti a csontforgalmat (aktiválási gyakoriság, azaz a csontátalakító helyek aktiválódásának sebessége) és a csont reszorpcióját a csontátalakító helyeken.
Farmakodinamika
Az ACTONEL-kezelés csökkenti a csontforgalom emelkedett ütemét, amely jellemzően a posztmenopauzális csontritkulásban megfigyelhető. Klinikai vizsgálatokban az ACTONEL adagolása posztmenopauzában lévő nőknek a csontforgalom biokémiai markereinek csökkenését eredményezte, beleértve a vizeletdeoxipiridinolin/kreatinin és a vizelet kollagén keresztkötésű N-telopeptidjét (a csontfelszívódás markerei) és a szérum csontspecifikus alkalikus foszfatázt (a csontképződés markere). Az 5 mg-os dózisban a deoxipiridinolin/kreatinin csökkenése a kezelést követő 14 napon belül nyilvánvalóvá vált. A csontképződési markerek változása később volt megfigyelhető, mint a reszorpciós markerek változása, ahogy az várható volt, a csontreszorpció és a csontképződés összekapcsolt jellege miatt; a csontspecifikus alkalikus foszfatáz körülbelül 20%-os csökkenése a kezelést követő 3 hónapon belül volt nyilvánvaló. A csontforgató markerek a kezelés hatodik hónapjára érték el a kiindulási értékek alatti 40%-os mélypontot, és a kezelés folytatásával akár 3 évig is stabilak maradtak. A csontforgalom már 14 napon belül csökken, és a kezelés után körülbelül 6 hónapon belül maximálisan csökken, egy olyan új, stabil állapot elérésével, amely jobban megközelíti a menopauza előtti nőknél megfigyelhető csontforgalom mértékét. Egy 1 éves vizsgálatban, amelyben a posztmenopauzában lévő nők csontritkulásának kezelésére szolgáló ACTONEL napi és heti vagy heti adagolási rendjét hasonlították össze, az ACTONEL napi 5 mg és heti egyszeri 35 mg ACTONEL 60%-kal, illetve 61%-kal csökkentette a vizeletben keresztkötődött kollagén Ntelopeptid mennyiségét. Ezenkívül a szérum csontspecifikus alkalikus foszfatáz is 42%-kal, illetve 41%-kal csökkent az ACTONEL napi 5 mg-os és az ACTONEL 35 mg-os, hetente egyszeri adagolású csoportokban. Amikor a posztmenopauzában lévő, csontritkulásban szenvedő nőket 1 éven keresztül napi 5 mg ACTONEL-lel vagy havi két egymást követő napon 75 mg ACTONEL-lel kezelték, a vizeletben a kollagén keresztkötésű N-telopeptid 54%-kal, illetve 52%-kal csökkent, a szérum csontspecifikus alkalifoszfatáz pedig 36%-kal, illetve 35%-kal. Egy 1 éves vizsgálatban, amelyben az ACTONEL 5 mg naponta és az ACTONEL 150 mg havonta egyszeri adagját hasonlították össze posztmenopauzális csontritkulásban szenvedő nőknél, a vizeletben a kollagén keresztkötésű N-telopeptid 52%-kal, illetve 49%-kal csökkent, és a szérum csontspecifikus alkalikus foszfatáz 31%-kal, illetve 32%-kal csökkent.
Osteoporosis férfiaknál
A csontritkulásban szenvedő férfiakkal végzett 2 éves vizsgálatban a heti egyszeri ACTONEL 35 mg-os kezelés a kiindulási értékhez képest 16%-os átlagos csökkenést eredményezett a placebóhoz képest (placebo 20%; ACTONEL 35 mg 37%) a csontreszorpciót jelző vizelet kollagén keresztkötésű N-telopeptid, 45% (placebo -6%;ACTONEL 35 mg 39%) a csontreszorpciót jelző szérum C-telopeptid, és 27% (placebo -2%;ACTONEL 35 mg 25%) a csontképződést jelző szérum csontspecifikus alkalikus foszfatáz esetében.
Glükokortikoidok által kiváltott csontritkulás
A glükokortikoid-kezeléssel járó csontritkulás a gátolt csontképződés és a fokozott csontfelszívódás eredményeként alakul ki, ami nettó csontvesztést eredményez. Az ACTONEL csökkenti a csontreszorpciót anélkül, hogy közvetlenül gátolná a csontképződést.
A glükokortikoidok okozta csontritkulás kezelésében és megelőzésében végzett két egyéves klinikai vizsgálatban az ACTONEL 5 mg a kezelés megkezdését követő 3-6 hónapon belül 50%-55%-kal, illetve 25%-30%-kal csökkentette a vizeletben a kollagén keresztkötésű N-telopeptidet (a csontreszorpció markere) és a szérum csontspecifikus alkalikus foszfatázt (a csontképződés markere).
Paget-kór
A csontok Paget-kórja krónikus, fokális csontrendszeri rendellenesség, amelyet nagymértékben fokozott és rendellenes csontátalakulás jellemez. A túlzott oszteoklasztikus csontreszorpciót oszteoblasztikus újcsontképződés követi, ami a normális csontarchitektúra dezorganizált, megnagyobbodott és meggyengült csontszerkezettel való felváltásához vezet.
A 2 hónapig napi 30 mg ACTONEL-lel kezelt pagetikus betegeknél a csontforgalom a betegek többségénél normalizálódott, amit a szérum alkalikus foszfatáz (a csontképződés markere), valamint a vizelet hidroxiprolin/kreatinin és dezoxipiridinolin/kreatinin (a csontrezorpció markerei) jelentős csökkenése bizonyított.
Farmakokinetika
Az abszorpció
A szérum- és vizeletadatok egyidejű modellezése alapján a csúcsfelszívódás egy orális adag után körülbelül 1 órával (T ) következik be, és az egész felső gyomor-bél traktusban történik. A dózis felszívódó része a vizsgált tartományban (egyszeri adag, 2,5 mg-tól 30 mg-ig; többszörös adag, 2,5 mg-tól 5 mg-ig) független a dózistól. A szérumban a napi adagolást követő 57 napon belül állandósult állapotok figyelhetők meg. A 30 mg-os tabletta átlagos abszolút orális biohasznosulása 0,63% (90% CI: 0,54%-0,75%)és az oldatéhoz hasonló.
Étkezés hatása
A 30 mg-os adag (három 10 mg-os tabletta) felszívódásának mértéke 0,5 órával reggeli előtt beadva 55%-kal csökken az éhgyomri állapotban történő adagoláshoz képest (10 órával az adagolás előtt vagy után 4 órával nem volt étel vagy ital). A reggeli előtt 1 órával történő adagolás 30%-kal csökkenti a felszívódás mértékét az éhgyomri állapotban történő adagoláshoz képest. A reggeli előtt 0,5 órával vagy a vacsora (esti étkezés) után 2 órával történő adagolás hasonló mértékű felszívódást eredményez. Az ACTONEL akkor hatékony, ha legalább 30 perccel a reggeli előtt adják be.
eloszlás
A risedronát átlagos eloszlási térfogata stabil állapotban 13,8 L/kg emberben. A gyógyszer humán plazmaprotein kötődése körülbelül 24%. Preklinikai vizsgálatok patkányokon és kutyákon intravénásan adagolt risedronát egyszeri adagokkal azt mutatják, hogy a dózis kb. 60%-a a csontban oszlik el, a fennmaradó rész a vizelettel ürül. Patkányokon többszöri orális adagolást követően a risedronát felvétele a lágyszövetekben 0,001% és 0,01% között volt.
Metabolizmus
Nincs bizonyíték a risedronát szisztémás metabolizmusára.
Kiválasztás
Fiatal, egészséges alanyoknál a risedronát felszívódott dózisának körülbelül a fele 24 órán belül kiválasztódott a vizelettel, és egy intravénás adag 85%-a 28 nap alatt a vizelettel visszanyerték. A szérum- és vizeletadatok egyidejű modellezése alapján az átlagos veseürítés 105 ml/perc (CV = 34%) és az átlagos teljes ürítés 122 ml/perc (CV = 19%) volt, a különbség elsősorban a nem veseürítést vagy a csontokhoz való adszorpció miatti ürítést tükrözi. A renális clearance nem koncentrációfüggő, és lineáris kapcsolat van a renális clearance és a kreatinin clearance között. A fel nem szívódott gyógyszer változatlanul távozik a széklettel. Csontopéniás posztmenopauzában lévő nőknél a terminális exponenciális felezési idő 561 óra volt, az átlagos vese clearance 52 ml/perc (CV = 25%) és az átlagos teljes clearance73 ml/perc (CV = 15%).
Specifikus populációk
Pediatric
AACTONEL nem javallott gyermekbetegeknél .
Nemek
A szájon át történő beadást követő biológiai hasznosulás és farmakokinetika hasonló férfiaknál és nőknél.
Geriátriai
A biológiai hasznosulás és a diszpozíció hasonló idős (60 évnél idősebb) és fiatalabb alanyoknál. Nincs szükség az adagolás módosítására.
Rasszus
A faji hovatartozás miatti farmakokinetikai különbségeket nem vizsgálták.
Veseelégtelenség
A risedronát változatlan formában elsősorban a vesén keresztül ürül. A normális vesefunkciójú személyekhez képest a risedronát veseürítése körülbelül 70%-kal csökkent olyan betegeknél, akiknek kreatinin clearance-értéke körülbelül 30 ml/perc. Az ACTONEL alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml/perc) klinikai tapasztalat hiányában nem ajánlott. A 30 ml/min-nél nagyobb vagy azzal egyenlő kreatinin-clearance-szal rendelkező betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására.
Májelégtelenség
Nem végeztek vizsgálatokat a risedronát biztonságosságának vagy hatásosságának értékelésére májkárosodásban szenvedő betegeknél. A risedronát nem metabolizálódik patkány-, kutya- és emberi májkészítményekben. Jelentéktelen mennyiségű (az intravénás adag kevesebb, mint 0,1%-a) gyógyszer kiválasztódik az epével patkányoknál. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az adagolás módosítására.
Kölcsönhatások
Specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek. A risedronát nem metabolizálódik és nem indukálja vagy gátolja a máj mikroszomális gyógyszer-metabolizáló enzimeit (CytochromeP450) .
Toxikológia és/ vagy farmakológia állatoknál
A risedronát erős antiosteoklaszt, antiresorptív hatást mutatott ovariektomizált patkányokban ésminisertésekben. A csonttömeg és a biomechanikai szilárdság dózisfüggően nőtt a napi orális dózisok mellett, a humán ajánlott 5 mg-os orális dózis 4, illetve 25-szöröséig patkányoknál és kismalacoknál.A risedronátkezelés fenntartotta a BMD és a csonterősség közötti pozitív korrelációt, és nem volt negatív hatással a csont szerkezetére vagy mineralizációjára. Ép kutyákban a risedronát az emberi napi 5 mg/napos adag 0,5-1,5-szeresének megfelelő orális dózisban pozitív csontegyensúlyt idézett elő a csontátalakító egység szintjén.
A humán napi adag körülbelül ötszörösével kezelt kutyákban a risedronát az orsócsont törésgyógyulásának késleltetését okozta. A törésgyógyulás megfigyelt késése hasonló a többi biszfoszfonáthoz. Ez a hatás nem jelentkezett a humán napi adag kb. 0,5-szeresének megfelelő dózisnál.
A Schenk-patkányvizsgálat, amely a növekvő patkányok epifízisének szövettani vizsgálatán alapul a gyógyszeres kezelés után, kimutatta, hogy a risedronát nem zavarta a csont mineralizációját még a legnagyobb vizsgált dózisnál sem, ami kb. 3500-szorosa volt a legalacsonyabb antireszorpciós dózisnak ebben a modellben (1,5 mcg/kg/nap) és kb. 800-szorosa az emberi napi 5 mg-os dózisnak. Ez azt jelzi, hogy a terápiás dózisban alkalmazott ACTONEL nem valószínű, hogy csontritkulást idéz elő.
A fent megadott adagolási szorzók az ajánlott 5 mg/nap emberi dózison alapulnak, és a testfelület (mg/m2 ) alapján vannak normalizálva.
Klinikai vizsgálatok
Posztmenopauzában lévő nők csontritkulásának kezelése
A napi 5 mg ACTONEL törési hatékonyságát a posztmenopauzában lévő csontritkulás kezelésében 2 nagy, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban bizonyították, amelyekbe összesen közel 4000 posztmenopauzában lévő nőt vontak be hasonló protokollok alapján. A multinacionális vizsgálatot (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) elsősorban Európában és Ausztráliában végezték; a második vizsgálatot Észak-Amerikában végezték (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). A betegeket korábbi csigolyatörés radiográfiás bizonyítéka alapján választották ki, tehát már kialakult betegséggel rendelkeztek.A VERT MN-ben 4, a VERT NA-ban 2,5 csigolyatörés volt a vizsgálatba való belépéskor, a kiindulási BMD-szintek széles skálája mellett. E vizsgálatokban minden beteg 1000 mg/nap kalcium-kiegészítést kapott. Az alacsony 25-hidroxi-vitamin D3-szinttel rendelkező betegek (kb. 40nmol/L vagy kevesebb) szintén kiegészítő D-vitamint kaptak 500 nemzetközi egység/nap.
A csigolyatörésekre gyakorolt hatás
A korábban nem deformált csigolyák töréseit (új törések) és a már meglévő csigolyatörések súlyosbodását radiográfiailag diagnosztizálták; e törések egy része tüneteket is mutatott (azaz klinikai törések). A gerincröntgenvizsgálatokat évente ütemezték, és a prospektívan tervezett elemzések a beteg első diagnosztizált töréséig eltelt időn alapultak. A vizsgálatok elsődleges végpontja az új és súlyosbodó csigolyatörések előfordulása volt a 0 és 3 év közötti időszakban. A napi 5 mg ACTONEL szignifikánsan csökkentette az új és súlyosbodó csigolyatörések és az új csigolyatörések előfordulását mind a VERT NA, mind a VERT MN esetében minden időpontban (3. táblázat).A vizsgálatba lépéskor 2 vagy több csigolyatöréssel rendelkező betegek alcsoportjában tapasztalt kockázatcsökkenés hasonló volt a teljes vizsgálati populációban tapasztaltakhoz.
3. táblázat: Az ACTONEL hatása a csigolyatörések kockázatára
| Törést szenvedett betegek aránya (%)a | ||||
| VERT NA | Placebo N = 678 |
ACTONEL 5 mg N = 696 |
Abszolút kockázatcsökkenés (%) | Relatív kockázatcsökkenés (%) |
| Újabb és rosszabbodás | ||||
| 01 év | 7.2 | 3.9 | 3.3 | 49 |
| 02 év | 12.8 | 8.0 | 4.8 | 42 |
| 03 Years | 18.5 | 13.9 | 4.6 | 33 |
| Új | ||||
| 01 Év | 6.4 | 2.4 | 4.0 | 65 |
| 02 Év | 11.7 | 5.8 | 5.9 | 55 |
| 03 Years | 16.3 | 11.3 | 5.0 | 41 |
| VERT MN | Placebo N = 346 |
ACTONEL 5 mg N = 344 |
Abszolút kockázat Csökkenés (%) | Relatív kockázatcsökkenés (%) |
| Újabb és rosszabbodás | ||||
| 01 év | 15.3 | 8.2 | 7.1 | 50 |
| 02 Év | 28.3 | 13.9 | 14.4 | 56 |
| 03 Years | 34.0 | 21.8 | 12.2 | 46 |
| Új | ||||
| 01 Év | 13.3 | 5.6 | 7.7 | 61 |
| 02 Év | 24.7 | 11.6 | 13.1 | 59 |
| 03 Years | 29.0 | 18.1 | 10.9 | 49 |
| aKaplan-Meier módszerrel számítva. | ||||
Effect On Osteoporosis-Related Nonvertebral Fractures
A VERT MN és VERT NA esetében prospektívan tervezett hatékonysági végpontot határoztak meg, amely a csontvázcsontok csontritkulással összefüggésbe hozhatónak elfogadott, allradiográfiailag igazolt töréseiből állt.Az ezeken a helyeken bekövetkező töréseket együttesen csontritkulással összefüggő nem csigolyatöréseknek nevezték.A napi 5 mg ACTONEL jelentősen csökkentette a nem csigolyatöréssel összefüggő csontritkulással összefüggő törések előfordulását 3 év alatt a VERT NA-ban (8% versus 5%; a relatív kockázat csökkenése 39%), a VERT MN-ben pedig 16%-ról 11%-ra csökkentette a törések előfordulását. A vizsgálatok kombinálásával a relatív kockázat 36%-os csökkenése mellett 11%-ról 7%-ra csökkent. Az 1. ábra mutatja az összesített eredményeket, valamint az egyes csontvázterületekre vonatkozó eredményeket az egyesített tanulmányok esetében.
1. ábra: Nem gerinctelen csontritkulással összefüggő törések kumulatív előfordulása 3 év alatt
Kombinált VERTMN és VERT NA
Effect On Bone Mineral Density
A 4 randomizált vizsgálat eredményei, (VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) posztmenopauzális csontritkulásban szenvedő nőkön végzett, placebóval kontrollált vizsgálatok azt mutatják, hogy a napi 5 mg ACTONEL növeli a BMD-t a gerincnél, a csípőnél és a csuklónál a placebóval tapasztalt hatásokhoz képest. A 4. táblázat mutatja a BMD jelentős növekedését az ágyéki gerincnél, a combnyaknál, a combtrochanternél és az orsócsont közepénél ezekben a vizsgálatokban a placebóhoz képest. Mindkét VERT-vizsgálatban (VERT MN és VERT NA) az ACTONEL 5 mg naponta az ágyéki gerinc BMD-jének növekedését eredményezte, amely a kezelés 3 éve alatt progresszív volt, és statisztikailag szignifikáns volt a kiindulási értékhez és a placebóhoz képest 6 hónap után és minden későbbi időpontban.
4. táblázat: A BMD átlagos százalékos növekedése a kiindulási értékhez képest az ACTONEL5 mg-ot vagy placebót szedő betegeknél a végponton
| VERT MNb | VERT NAb | BMD MNc | BMD NAc | |||||
| Placebo N = 323 |
5 mg N = 323 |
Placebo N = 599 |
5 mg N = 606 |
Placebo N = 161 |
5 mg N = 148 |
Placebo N = 191 |
5 mg N = 193 |
|
| Lumbális gerinc | 1.0 | 6.6 | 0.8 | 5.0 | 0.0 | 4.0 | 0.2 | 4.8 |
| Femorális nyak | -1.4 | 1.6 | -1.0 | 1.4 | -1.1 | 1.3 | 0.1 | 2.4 |
| Femorális trochanter | -1.9 | 3.9 | -0.5 | 3.0 | -0.6 | 2.5 | 1.3 | 4.0 |
| Midshaft Radius | -1.5* | 0.2* | -1.2* | 0.1* | ND | ND | ||
| aA végpont értéke a vizsgálat utolsó időpontjában mért érték minden olyan beteg esetében, akiknél a BMD-t ekkor mérték; egyébként a vizsgálat utolsó időpontját megelőző utolsó BMD-értéket kell használni. bA vizsgálatok időtartama 3 év volt. cA vizsgálatok időtartama 1,5-2 év volt. * A VERT MN (placebo, N = 222; 5 mg, N = 214) és a VERT NA (placebo, N = 310; 5 mg, N = 306) vizsgálatokban a központok egy alcsoportjában megmérték a középső orsócsont BMD-jét. ND = analysis not done |
||||||||
Az ACTONEL 35 mg heti egyszeri adagolása (N = 485) nem bizonyult gyengébbnek a napi 5 mg ACTONEL-nél (N = 480) egy 1 éves, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban, amelyet posztmenopauzában lévő, csontritkulásban szenvedő nőkön végeztek. A vizsgálatot befejezők elsődleges hatékonysági elemzése során a lumbális gerinc BMD-jének átlagos növekedése a kiindulási értékhez képest 1 év alatt 4,0% (3,7, 4,3; 95%-os konfidenciaintervallum) volt a napi 5 mg-os csoportban (N = 391) és 3,9% (3,6, 4,3; 95%-os CI) a heti egyszeri 35 mg-os csoportban (N = 387), és a napi 5 mg és a heti egyszeri 35 mg közötti átlagos különbség 0,1% (-0,4, 0,6; 95%-os CI) volt. A szándékosan kezelt elemzés eredményei az utolsó megfigyelés továbbvitelével összhangban voltak a befejezettek elsődleges hatékonysági elemzésével. A 2 kezelési csoport hasonló volt a BMD növekedése tekintetében is más csontvázhelyeken.
A csontritkulásban szenvedő posztmenopauzális nőkön végzett kettős vak, multicentrikus vizsgálatban az ACTONEL 75 mg-os kezelés havi két egymást követő napon (N = 616) nem bizonyult rosszabbnak a napi 5 mg ACTONEL-nél (N = 613). A befejezők elsődleges hatékonysági elemzésében a lumbális gerinc BMD-értékének átlagos növekedése a kiindulási értékhez képest 1 év után 3,6% (3,3, 3,9; 95%-os CI) volt a napi 5 mg-os csoportban (N = 527) és 3,4% (3,1, 3,7; 95%-os CI) a 75 mg-os, havi két napon át alkalmazott csoportban (N = 524), a csoportok közötti különbség 0,2% (-0,2, 0,6; 95%-os CI) volt. Az utolsó megfigyeléssel továbbvitt szándékos kezelési elemzés eredményei összhangban voltak a befejezők elsődleges hatékonysági elemzésével. A 2 kezelési csoport hasonló volt a BMD növekedése tekintetében is más csontvázhelyeken.
Az ACTONEL 150 mg havonta egyszer (N = 650) nem bizonyult rosszabbnak a napi 5 mg ACTONEL-nél (N = 642) egy 1 éves, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban, amelyet posztmenopauzában lévő, csontritkulásban szenvedő nőkön végeztek. Az elsődleges hatékonysági elemzést az összes randomizált betegen végezték el a kiindulási és a kiindulás utáni BMD-értékekkel (módosított kezelési szándékú populáció), az utolsó megfigyelés továbbvitelével.Az ágyéki gerinc BMD-értékének átlagos növekedése a kiindulási értékhez képest 1 év után 3,4% (3,0, 3,8; 95% CI) volt a napi 5 mg-os csoportban (N = 561) és 3,5% (3,1, 3,9; 95% CI) a havi egyszeri 150 mg-os csoportban (N = 578), a csoportok közötti átlagos különbség -0,1% (-0,5, 0,3; 95% CI) volt. A kitöltőkre vonatkozó elemzés eredményei összhangban voltak az elsődleges hatékonysági elemzéssel. A 2 kezelési csoport hasonló volt a BMD növekedését tekintve más csontrendszeri helyeken is.
Hisztológia/Hisztomorfometria
A végponton 110 posztmenopauzában lévő nőtől vettek csontbiopsziát. A betegek 2-3 évig kaptak placebót vagy napi ACTONEL-t (2,5 mg vagy 5 mg). A szövettani értékelés (N = 103) az ACTONEL-kezelt nőknél nem mutatott ki csontritkulást, csökkent csontmineralizációt vagy egyéb, a csontra gyakorolt káros hatást. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az ACTONEL alkalmazása során képződő csont normál minőségű. A hisztomorfometriai paramétert, a mineralizáló felületet, a csontforgalom indexét 21 placebóval kezelt és 23 ACTONEL 5 mg-mal kezelt beteg kiindulási és kezelés utáni biopsziás mintái alapján vizsgálták. A mineralizáló felszín mérsékelten csökkent az ACTONEL-kezelt betegeknél (százalékos változás mediánja: placebo, -21%; ACTONEL 5 mg, -74%), összhangban a kezelés csontforgalomra gyakorolt ismert hatásaival.
A magasságra gyakorolt hatás
A két 3 éves csontritkulás-kezelési vizsgálatban az állómagasságot évente mértük stadiométerrel.Mind az ACTONEL-, mind a placebóval kezelt csoportban csökkent a magasság a vizsgálatok során. Az ACTONEL-t kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a magasságvesztés, mint a placebót kapó betegeknél. AVERT MN-ben az éves magasságváltozás mediánja -2,4 mm/év volt a placebocsoportban, szemben a napi 5 mg ACTONEL-t kapó csoport -1,3 mm/év értékével. A VERT NA-ban az éves magasságváltozás mediánja -1,1 mm/év volt a placebocsoportban, szemben a napi 5 mg ACTONEL-t kapó csoport -0,7 mm/év értékével.
Posztmenopauzában lévő nők csontritkulásának megelőzése
A napi 5 mg ACTONEL biztonságosságát és hatékonyságát a posztmenopauzában lévő csontritkulás megelőzésére egy 2 éves, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban bizonyították, amelyben 383 posztmenopauzában lévő nő (életkor 42 és 63 év között) vett részt a menopauza után három évvel (ACTONEL 5 mg,N = 129). Ebben a vizsgálatban minden beteg 1000 mg/nap kiegészítő kalciumot kapott. A BMD növekedése már 3 hónappal az ACTONEL-kezelés megkezdése után megfigyelhető volt. Az ACTONEL 5 mg naponta szignifikáns átlagos BMD-növekedést eredményezett az ágyéki gerincnél, a combnyakon és a trochanterben a placebóhoz képest a vizsgálat végén (2. ábra). A napi 5 mg ACTONEL hatékony volt azoknál a betegeknél is, akiknél a kiindulási BMD az ágyéki gerincoszlopon alacsonyabb volt (több mint 1 SD-vel a menopauza előtti átlag alatt), és akiknél a kiindulási BMD az ágyéki gerincoszlopon normális volt. A csont ásványi sűrűsége a disztális orsócsontnál mind azACTONEL-, mind a placebóval kezelt nőknél csökkent az 1 éves kezelést követően.
2. ábra: A BMD változása a kiindulási értékhez képest
2 éves prevenciós vizsgálat
A posztmenopauzális osteoporosis megelőzésére szolgáló heti egyszeri ACTONEL 35 mg biztonságosságát és hatékonyságát egy 1 éves, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 278 beteggel bizonyították(ACTONEL 35 mg, N = 136). Minden beteg napi 1000 mg elemi kalciumot és 400 nemzetközi egység D-vitamint kapott. Az elsődleges hatékonysági mérőszám a lumbalis gerinc BMD-jének százalékos változása volt a kiindulási értékhez képest 1 év kezelés után a LOCF (last observation carriedforward) alkalmazásával. Az ACTONEL 35 mg heti egyszeri adagolása a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns átlagos különbséget eredményezett az ágyéki gerinc BMD-jében +2,9%-kal (placebo -1,05%; risedronát +1,83%).Az ACTONEL 35 mg heti egyszeri adagolása szintén statisztikailag szignifikáns átlagos különbséget mutatott a placebóhoz képest a teljes proximális combcsont BMD-jében +1,5%-kal (placebo -0,53%; risedronát +1,01%), a combnyakon +1,2%-kal (placebo -1,00%; risedronát +0%).22%), és trochanter +1,8% (placebo -0,74%; risedronát+1,07%).
Hormonpótló terápiával kombinált alkalmazás
A napi 5 mg ACTONEL és a konjugált ösztrogén 0.napi 625 mg (N = 263) és az önmagában alkalmazott konjugált ösztrogén (N = 261) hatásait hasonlították össze egy 1 éves, randomizált, kettős vakvizsgálatban 37 és 82 év közötti nőkön, akik átlagosan 14 éve voltak posztmenopauzában. A vizsgálat BMD-eredményeit az 5. táblázat tartalmazza.
5. táblázat A BMD százalékos változása a kiindulási értékhez képest 1 éves kezelés után
| Estrogen 0.625 mg N = 261 |
ACTONEL 5 mg + ösztrogén 0,625 mg N = 263 |
|
| Lumbális gerinc | 4.6 ± 0.20 | 5.2 ± 0.23 |
| Femorális nyak | 1.8 ± 0.25 | 2.7 ± 0.25 |
| Femorális trochanter | 3.2 ± 0.28 | 3.7 ± 0.25 |
| Midshaft radius | 0.4 ± 0.14 | 0.7 ± 0.17 |
| Distális sugár | 1.7 ± 0.24 | 1,6 ± 0,28 |
| A feltüntetett értékek a kiindulási értékhez viszonyított százalékos változás átlagai (±SEM). | ||
Hisztológia/Hisztomorfometria
A végponton 53 posztmenopauzás nőtől vettek csontbiopsziát. A betegek 1 éven keresztül naponta egyszer kaptakACTONEL 5 mg-ot és ösztrogént vagy csak ösztrogént. A szövettani értékelés (N = 47)azt mutatta, hogy az ACTONEL plusz ösztrogénnel kezelt betegek csontja normális lamellaszerkezetű és normális mineralizációjú volt. Az ACTONEL plusz ösztrogénnel kezelt 12 beteg és az ösztrogén-egyedüli kezeléssel kezelt 12 beteg kiindulási és kezelés utáni biopsziás mintái alapján értékelték a csontforgalom mérésére szolgáló hisztomorfometriai paramétert, a mineralizáló felszínt. A mineralizáló felület mindkét kezelési csoportban csökkent (százalékos változás mediánja: ACTONEL plusz ösztrogén, -79%; ösztrogén egyedül, -50%), összhangban ezeknek a szereknek a csontforgalomra gyakorolt ismert hatásaival.
Férfiak csontritkulással
A heti egyszeri 35 mg ACTONEL hatását a BMD-re egy 2 éves, kettős vak, placebokontrollos, multinacionális vizsgálatban vizsgálták 285 csontritkulásos férfin (ACTONEL, N = 192). A betegek átlagéletkora 61 év volt (36 és 84 év között), és 95%-uk fehér bőrű volt. A kiinduláskor a gerinc T-pontszámának átlaga -3,2, a combnyak T-pontszámának átlaga -2,4 volt. A vizsgálatban részt vevő valamennyi betegnél vagy 1) a BMD T-pontszám legfeljebb -2 volt a combnyakon és legfeljebb -1 a lumbális gerincen, vagy 2) a BMD T-pontszám legfeljebb -1 volt a combnyakon és legfeljebb -2,5 a lumbális gerincen. Minden beteg 1000 mg/nap kalciumot és 400-500 nemzetközi egység D-vitamint kapott naponta. Az ACTONEL 35 mg hetente egyszeri adagolása 2 év kezelés után jelentős átlagos növekedést eredményezett a BMD-ben az ágyéki gerincnél, a combnyakon, a trochanternél és a teljes csípőnél a placebóval összehasonlítva (kezelési különbség: ágyéki gerinc, 4,5%; combnyak, 1,1%; trochanter, 2,2%; teljes proximalfemur, 1,5%).
Glükokortikoidok által kiváltott csontritkulás
Csontsűrűség
Két 1 éves, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban olyan betegeknél, akik 7 vagy annál nagyobb mennyiséget szedtek.5 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű mennyiséget kaptak, kimutatták, hogy a napi 5 mg ACTONEL hatékony volt a glükokortikoidok által kiváltott csontritkulás megelőzésében és kezelésében olyan férfiak és nők esetében, akik glükokortikoidterápiát kezdtek vagy folytattak. Az ACTONEL terápia hatékonyságát a glükokortikoidok okozta csontritkulásban egy éven túl nem vizsgálták.
A prevenciós vizsgálatba 228 beteget vontak be (ACTONEL 5 mg, N = 76) (18-85 évesek), akik közül mindegyikük glükokortikoidterápiát (átlagos napi adag prednizon 21 mg) kezdett az előző 3 hónapon belül (átlagos alkalmazási időtartam a vizsgálatot megelőzően 1 hónap.8 hónap) reumatikus, bőr- és tüdőbetegségek miatt.Az átlagos lumbális gerinc BMD értéke a kiinduláskor normális volt (átlagos T-score -0,7). A vizsgálatban minden beteg 500 mg/nap kiegészítő kalciumot kapott. A kezelés harmadik hónapjára és az egész éves kezelés alatt a placebocsoportban a BMD csökkent az ágyéki gerincben, a combnyakon és a trochanterben, míg az ACTONEL 5 mg-os csoportban a BMD megmaradt vagy nőtt. Minden egyes csontvázhelyen statisztikailag szignifikáns különbség volt a placebocsoport és az ACTONEL 5 mg-os csoport között minden időpontban (3., 6., 9. és 12. hónap). A kezelési különbségek a kezelés folytatásával nőttek. Bár az ACTONEL 5 mg-os csoportban a BMD nőtt a disztális orsócsontnál a placebocsoporthoz képest, a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. A placebo és az ACTONEL 5 mg közötti különbség 1 év után 3,8% volt az ágyéki gerincnél, 4,1% a combnyaknál és 4,6% a combnyaknál, amint azt a 3. ábra mutatja. Az eredmények ezeken a csontrendszeri helyeken hasonlóak voltak az általános eredményekhez, amikor a férfiak és a posztmenopauzában lévő nők alcsoportjait külön-külön elemezték, de a premenopauzában lévő nőkét nem. Az ACTONEL hatásos volt az ágyéki gerincnél, a combnyaknál és a trochanternél, függetlenül az életkortól (65 évnél fiatalabb, illetve 65 évnél nagyobb vagy azzal egyenlő), a nemtől, a korábbi és az egyidejű glükokortikoid adagtól, illetve a kiindulási BMD-től. Pozitív kezelési hatásokat figyeltek meg olyan betegeknél is, akik glükokortikoidokat szedtek külföldön különböző reumatológiai betegségek miatt, amelyek közül a leggyakoribbak a rheumatoid arthritis, a temporalis arthritis és a polymyalgia rheumatica voltak.
A hasonló felépítésű kezelési vizsgálatba 290 beteget vontak be (ACTONEL 5 mg, N = 100) (19 és 85 év közöttiek), akik reumatikus, bőr- és tüdőbetegségek miatt folyamatosan és hosszú távon (6 hónapnál hosszabb ideig) glükokortikoidokat alkalmaztak (a vizsgálatot megelőzően 60 hónapig; a prednizon átlagos napi adagja 15 mg). A kiindulási átlagos ágyéki gerinc BMD értéke alacsony volt (1.63 SD-vel a fiatal egészségpopuláció átlaga alatt), a betegek 28%-a több mint 2,5 SD-vel az átlag alatt. A vizsgálatban minden beteg 1000 mg/nap kalciumot és 400 nemzetközi egység/nap D-vitamint kapott.
A kezelés 1 éve után a placebocsoport BMD-értéke a kiindulási szinthez képest 1%-on belül volt az ágyéki gerincnél, a combnyakon és a trochanternél. Az ACTONEL 5 mg növelte a BMD-t az ágyéki gerincnél (2,9%), a combnyakon (1,8%) és a trochanternél (2,4%). Az ACTONEL és a placebo közötti különbség2,7% volt az ágyéki gerincnél, 1,9% a combnyaknál és 1,6% a trochanternél, amint az a 4. ábrán látható. A különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak az ágyéki gerincnél és a combnyaknál, de a combtrochanternél nem. Az ACTONEL hasonlóan hatott az ágyéki gerinc BMD-értékére, függetlenül az életkortól (65 évnél fiatalabb és 65 évnél idősebb vagy azzal egyenlő), a nemtől és a vizsgálat előtti glükokortikoid adagtól. Pozitív kezelési hatásokat figyeltek meg a reumatológiai betegségek széles skálája miatt glükokortikoidokat szedő betegeknél is, amelyek közül a leggyakoribbak a rheumatoid arthritis, az arteritis temporalis és a polymyalgia rheumatica voltak.
3. ábra: A BMD változása a kiindulási értékhez képest a glükokortikoidterápiát nemrégiben kezdő betegeknél
4. ábra: A BMD változása a kiindulási értékhez képest a hosszú távú glükokortikoidterápiában részesülő betegeknél
Vertebralis törések
A glükokortikoidterápiát kezdő betegek prevenciós vizsgálatában a csigolyatörések előfordulása 1 év alatt a placebocsoportban mért 17%-ról 6%-ra csökkent az ACTONEL-csoportban. A glükokortikoidokat folytató betegek kezelési vizsgálatában a csigolyatörések előfordulása a placebocsoportban 15%-ról 5%-ra csökkent az ACTONEL-csoportban (5. ábra). A csigolyatörések előfordulásának statisztikailag szignifikáns csökkenése a kombinált vizsgálatok elemzésében 11%-os abszolút kockázatcsökkenésnek és 70%-os relatív kockázatcsökkenésnek felelt meg. Valamennyi csigolyatörést radiográfiailag diagnosztizálták; e törések egy része tünetekkel is társult (azaz klinikai törések).
5. ábra: A csigolyatörések előfordulása a glükokortikoidterápiát kezdő vagy folytató betegeknél
Hisztológia/Hisztomorfometria
A végponton 40 glükokortikoidterápiában részesülő betegből csontbiopsziát vettek. A betegek 1 éven keresztül placebót vagy napi ACTONEL-t (2,5 mg vagy 5 mg) kaptak. A szövettani értékelés (N = 33)azt mutatta, hogy az ACTONEL-kezelés során képződött csont normális lamellás szerkezetű és normális mineralizációjú volt, csont- vagy csontvelő-rendellenesség nem volt megfigyelhető. Az ACTONEL 5 mg-mal kezelt 10 beteg kiindulási és kezelés utáni biopsziás mintái alapján értékelték a csontforgalom mérésére szolgáló hisztomorfometriai paramermineralizációs felületet. A mineralizáló felszín 24%-kal csökkent (százalékos változás mediánja) ezeknél a betegeknél. Csak kevés placebóval kezelt betegnek volt mind az alap-, mind a kezelés utáni biopsziás mintája, ami kizárta az érdemi mennyiségi értékelést.
A Paget-kór kezelése
Az ACTONEL hatékonyságát 2 klinikai vizsgálatban bizonyították 120 férfi és 65 nő bevonásával. Egy kettős vak, aktívan kontrollált vizsgálatban közepesen súlyos vagy súlyos Paget-kórban szenvedő betegek (a szérumalkalin-foszfatáz szintje legalább a normális felső határérték 2-szerese), a betegeket 2 hónapon keresztül napi 30 mg ACTONEL-lel vagy 6 hónapon keresztül napi 400 mg Didronellel (etidronát-dinátrium) kezelték. A 180. napon az ACTONEL-lel kezelt betegek 77%-ánál (43/56) normalizálódott a szérum alkalifoszfatáz szintje, szemben a Didronellel kezelt betegek 10,5%-ával (6/57) (p kevesebb mint 0,001). Az 540. napon, 16 hónappal a terápia abbahagyása után, a rendelkezésre álló adatokkal rendelkező ACTONEL-kezelt betegek 53%-a (17/32) és a Didronel-kezelt betegek 14%-a (4/29) biokémiai remisszióban maradt.
Az aktívan kontrollált vizsgálat első 180 napja alatt az ACTONEL-kezelésben részesülő betegek 85%-ánál (51/60) a szérum alkalikus foszfatázexcesszió (a mért szint és a normál tartomány középpontja közötti különbség) a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os csökkenést mutatott 2 hónapos kezelés után, szemben a Didronel-kezelt csoport 20%-ával (12/60) 6 hónapos kezelés után (p kisebb, mint 0.).001).A szérum alkalikus foszfatáz feleslegének időbeli változása (6. ábra) csak a 30 napos kezelés után volt szignifikáns, a szérum alkalikus foszfatáz feleslegének 36%-os csökkenése ebben az időpontban, szemben a Didronel-kezeléssel ugyanebben az időpontban tapasztalt mindössze 6%-os csökkenéssel (p kevesebb mint 0,001).01).
6. ábra: A szérum-alkalifoszfatáz-felesleg átlagos százalékos változása a kiindulási értékhez képest látogatásonként
Az ACTONEL-kezelésre adott válasz hasonló volt az enyhe vagy nagyon súlyos Paget-kóros betegeknél. A6. táblázat a szérum alkalikus foszfatáz feleslegének átlagos százalékos csökkenését mutatja a kiindulási értékhez képest a 180. napon az enyhe, közepes vagy súlyos betegségben szenvedő betegeknél.
6. táblázat A teljes szérum-alkalifoszfatáz-többlet átlagos százalékos csökkenése a kiindulási értékhez képest a 180. napon a betegség súlyossága szerint
| ACTONEL 30 mg | Didronel 400 mg | |||||
| Alcsoport: | n | Baseline Serum AP (U/L)* | Mean % Reduction | n | Baseline Serum AP (U/L)* | Mean % Reduction |
| nagyobb, mint 2, kevesebb, mint 3x ULN | 32 | 271.6 ± 5.3 | -88.1 | 22 | 277.9 ± 7.45 | -44.6 |
| nagyobb vagy egyenlő mint 3, kisebb mint 7x ULN | 14 | 475.3 ± 28.8 | -87.5 | 25 | 480,5 ± 26,44 | -35,0 |
| nagyobb vagy egyenlő, mint 7x ULN | 8 | 1336.5 ± 134.19 | -81.8 | 6 | 1331.5 ± 167.58 | -47.2 |
| *A feltüntetett értékek átlag ± SEM; ULN = a normálérték felső határa. | ||||||
Az ACTONEL-terápiára adott válasz hasonló volt a korábban antipagetikus terápiában részesült és a korábban nem részesült betegek között. Az aktívan kontrollált vizsgálatban 4 beteg, akik korábban nem reagáltak 1 vagy több kúra antipagetikus terápiára (kalcitonin, Didronel), reagált a napi 30 mg ACTONEL-kezelésre (a kiindulási értékhez képest legalább 30%-os változással definiálva). E betegek mindegyike legalább90%-kal csökkentette a szérum alkalikus foszfatáz feleslegét a kiindulási értékhez képest, 3 betegnél pedig normalizálódott a szérum alkalikus foszfatáz szintje.
A csont hisztomorfometriáját 14 betegnél vizsgálták csontbiopsziával: 9 betegnél pagetikus csontelváltozásból, 5 betegnél pedig nem pagetikus csontból vették a biopsziát. A csontbiopsziás eredmények a nem pagetikus csontban nem mutattak ki csontelmeszesedést, a csont remodelling károsodását vagy a csontforgalom jelentős csökkenésének indukálását az ACTONEL-lel kezelt betegeknél.