Kilenc nemzetközi rákkutatóból és gyakorló onkológusból álló szakértői testület találkozott Bostonban, hogy megvitassa az ösztrogénellenes szerek múltbeli, jelenlegi és jövőbeli alkalmazását az emlőrák kezelésében. E sorozat első, a szimpózium előadásain alapuló cikke a tamoxifen alkalmazásának optimális időtartamával foglalkozott (1996. október). Ebben a hónapban a testület a tamoxifen nem rákellenes előnyeit, valamint az endometriumrák lehetséges kockázatát vizsgálja. A szimpóziumot a Zeneca Pharmaceuticals támogatta.
BOSTON – Ha mérlegeljük a tamoxifen (Nolvadex) terápia által nyújtott előnyöket az endometriumrák kiváltásának lehetséges kockázatával szemben, “a tamoxifen csontokra, lipidekre, túlélésre és a kontralaterális emlőrák csökkentésére gyakorolt előnyei messze felülmúlják az endometriumrák kockázatát” – mondta Dr. Vasilios Assikis, a Northwestern Egyetemről a tamoxifen kerekasztal beszélgetésen.
Bár a tamoxifen egy erős antiösztrogén, van egy “ösztrogén csiklandozása” is, amely pozitív hatást gyakorol a csontsűrűségre és a lipidszintekre, jegyezte meg V. Craig Jordan, PhD, DSc, a kerekasztal elnöke és a Northwestern Robert H. Lurie emlőrák-kutatási programjának igazgatója.
A csontok támogatása
Az 1980-as évek közepén végzett kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban, amelyben 140 csomó-negatív emlőrákos posztmenopauzális nő vett részt, dr. Jordan és akkori kollégái Wisconsinban azt találták, hogy az adjuváns tamoxifen (20 mg/nap 2 éven át) fenntartotta a csontsűrűséget az ágyéki gerincben (kettős foton abszorpcióméréssel meghatározva).
Az eredményeket 1993-ban ausztrál kutatók megerősítették, akik szintén kimutatták, hogy a tamoxifen fenntartotta a csontsűrűséget a combnyakon. “Ez tehát tovább erősítette azt az elképzelést, hogy a csontritkulásra hajlamos nők csontjaikat támogathatja a rákellenes terápia” – mondta Dr. Jordan.
A közelmúltban Koppenhágában végzett kétéves vizsgálat ismét kimutatta, hogy az ágyéki gerinc csontsűrűsége a tamoxifennel kezelt nőknél stabil marad, de a kontrolloknál csökken – tette hozzá.
A tamoxifen csontsűrűségre gyakorolt kedvező hatása olyannyira érdekesnek bizonyult, hogy dr. Jordan megjegyezte, hogy ez egy egész gyógyszercsoport kifejlesztését eredményezte, amelynek célja a csontritkulás megelőzése, és amely jelenleg klinikai vizsgálatokban van.
A lipidek története
A tamoxifen lipidekre gyakorolt hatását illetően Dr. Jordan és munkatársai kilenc klinikai vizsgálat áttekintése után arra a következtetésre jutottak, hogy “nem kétséges, hogy a tamoxifennek jótékony hatása van a koleszterinszint csökkentésére”. A Cancer Journal című folyóiratban 1996-ban közzétett áttekintésük szerint a tamoxifennel kezelt nőknél átlagosan 13%-kal csökkent az általános koleszterinszint, valamint 19%-kal az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) szintje, de nem változott a magas sűrűségű lipoprotein (HDL) szintje.
Ezek a lipidvizsgálatok képezték az alapját a későbbi vizsgálatoknak, amelyek a hosszú távú tamoxifen-terápia szív- és érrendszeri betegségekre gyakorolt hatását vizsgálták, mondta Dr. Jordan.
A randomizált skót vizsgálatban az első emlőrák kiújulásakor megkezdett 5 éves tamoxifen-terápia megfelezte a halálos szívinfarktusok arányát a menopauza utáni nőknél. A tamoxifennel kezelt 200 betegnél mindössze 10 halálos szívinfarktus következett be, míg a megfigyelésben részt vevő 251 betegnél 25 halálos kimenetelű volt – ez “figyelemre méltó különbség”, mondta Dr. Jordan.
A méhnyakrák kockázata eltúlzott
Dr. Assikis rámutatott, hogy az endometriumrákkal és a tamoxifennel kapcsolatos aggodalmak nagy része egy 1993-as eset-kontroll vizsgálatra vezethető vissza, amely a Yale-New Haven Tumor Regiszter adatain alapult. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a tamoxifen-terápia után kialakuló endometriumrákok nagyobb valószínűséggel magas fokú, rossz prognózisú daganatok.
Dr. Assikis azonban a tamoxifennel kezelt betegek mind a 350, a világirodalomban közölt endometriumrákos esetének áttekintése ellenkező következtetésre vezetett. “Az irodalom azt mondja nekünk, hogy a tamoxifennel kezelt betegeknél előforduló endometriumrák alacsony fokú, alacsony stádiumú betegség” – mondta Dr. Assikis.
Dr. Richard Barakat egyetértett, megjegyezve, hogy a Yale-New Haven Tumor Registry tanulmánya, mindössze 53 beteggel, nagyon kicsi volt, és a betegek közül csak 15 kapott tamoxifent. “Néhány további rákos megbetegedés bármelyik csoportban mindkét irányba befolyásolhatta volna az eredményeket” – mondta.”
A Memorial Sloan-Kettering Rákközpontban Dr. Barakat és munkatársai által végzett felülvizsgálat kimutatta, hogy a tamoxifennel kezelt nőknél kialakuló endometriumrákok többsége 1-es vagy 2-es fokozatú elváltozás. Ráadásul a tamoxifen-terápiában részesült emlőrákos betegeknél az endometriumrák okozta halálozási arány – 15% – megegyezik azzal, ami az összes endometriumrák esetében várható lenne.
“Egészen egyértelműen megállapíthatjuk, hogy a tamoxifen-asszociált endometriumrákok nem rendelkeznek rosszabb prognózissal, nem tűnik úgy, hogy agresszívebben viselkednének, mint a kertvégi endometriumrákok” – mondta Dr. Barakat.
Nincs kapcsolat a megnövekedett időtartammal
Dr. Assikis áttekintése nem talált kapcsolatot a napi tamoxifen adag vagy az alkalmazás időtartama és az endometriumrák között. “Ellentétben azzal, amit egyes kutatók állítottak, nem látjuk a 2 évnél hosszabb időtartamú endometriumrákról szóló jelentések gyakoriságának hatalmas növekedését” – mondta Dr. Assikis.
Azt is kiemelte, hogy egy nő relatív kockázata az endometriumrák kialakulására a tamoxifen szedése alatt alacsony, a becslések szerint 1000 nőév tamoxifenhasználatára két-három endometriumrák jut.
Dr. Assikis szerint az endometriumrák kialakulásának relatív kockázata a tamoxifen szedése alatt alacsony. Jordan hozzátette, hogy a tamoxifennel kezelt betegeknél jelentett endometriumrákok nagy része már meglévő daganatnak tűnik, és hogy a tamoxifen alkalmazása során észlelt megnövekedett endometriumrák-kockázat egy része a “kimutatási torzítás” eredménye lehet.
Mivel az orvosok jobban tudatában vannak a tamoxifent szedő nőknél az endometriumrák fokozott kockázatának, agresszívebbek lehetnek az ilyen rákok szűrésében és kimutatásában.
Egy 1993-ban bejelentett tamoxifen-vizsgálatban talált 16 endometriumrák közül 12 olyan nőknél fordult elő, akik kevesebb mint 2 éve szedték a gyógyszert, ami vagy már meglévő betegségre, vagy szokatlanul rövid lappangási időre utal.
A méhrák, a szív- és érrendszeri megbetegedések, valamint a kontralaterális emlőrák abszolút számának összehasonlítása segít a tamoxifen alkalmazásának előnyök-kockázatok arányát perspektívába helyezni, nyilatkozta Dr. Joseph Ragaz, a vancouveri University of British Columbia School of Medicine munkatársa.
“Mivel a méhrák előfordulása alacsony, a méhrák okozta halálesetek száma is meglehetősen alacsony” – mondta. “Tehát még ha ez a szám megduplázódna is a tamoxifen alkalmazása miatt, az abszolút számok még mindig meglehetősen alacsonyak lennének, és a méhrák okozta halálozás megnövekedett kockázata kicsi lenne.”
Mégis, folytatta, “a szív- és érrendszeri betegségek és a kontralaterális emlőrák okozta halálozások abszolút számai nagyon magasak”. Tehát még az ezekből a betegségekből eredő halálozási kockázat szerény mértékű csökkenése is a tamoxifen alkalmazásával a megmentett életek nagyon magas abszolút számát eredményezheti.”