A szklerózis multiplex patológiai alapjai:

A szklerózis multiplex mechanizmusai

A szklerózis multiplex patogenezise a gyulladásos mediátorok beindulásával és fennmaradásával jár, ami az oligodendrociták apoptózisához és az axon myelinhüvelyének károsodásához vezet.2 A myelin elengedhetetlen az egyik idegsejttestről a másikra történő impulzusvezetéshez.7 A csökkent vezetési képesség az érzékelés, a mozgás, a megismerés vagy más funkciók hiányosságait okozza attól függően, hogy mely idegek károsodtak.8 Remielinizáció történik; azonban a myelint érő ismételt támadások egymás után egyre kevésbé hatékony remielinizációhoz vezetnek, amíg a sérült axon körül hegszerű elváltozás, plakk nem alakul ki.2,8

Az aktív elváltozás a myelinvesztés olyan fokális területe, amelybe változó gyulladásos komponensek, myelinlebontó termékek, hegesedés (gliózis) és relatív axonális konzerváció szivárog.9 Az akut elváltozásokban megfigyelhető gyulladás idővel változik, és a beteg életkorával és a betegség időtartamával csökken.9 A betegség korai szakaszában ezek a fokális elváltozások elsősorban a WM-ben találhatók,2 a betegség előrehaladtával pedig az axonvesztéssel járó széles körű demielinizáció az agyban és a gerincvelőben mély szöveti atrófiát eredményez.2

Az oligodendrociták és axonok közvetlen károsodásának pontos mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de valószínűleg magában foglalja a differenciálódási klaszter (CD) 4+ és CD8+ T-sejtek aktivitását, a B-sejtek aktivitását, az antitesttermelést, az aktivált mikroglia és makrofágok, valamint a proinflammatorikus citokinek, például az interleukin-17, a tumor nekrózis faktor alfa és a nitrogén-oxid közvetett hatásait.1 A legújabb vizsgálatok eredményei jelentősen bővítették az MS patogeneziséről alkotott képet. Bár a korai elképzelések elsősorban a T-sejtek kölcsönhatására összpontosítottak, mint a CNS-en belüli gyulladásos károsodás kulcsfontosságú közvetítőire, az újonnan felmerülő bizonyítékok arra utalnak, hogy a B-sejtek és más immunsejtek is hasonlóan fontos szerepet játszanak.10,11 A B-sejtek MS-ben betöltött szerepét alátámasztja a B-sejtek CD20 felszíni markerét célzó monoklonális antitestekkel végzett klinikai vizsgálatok sikere, amelyek a B-sejtek CD20 felszíni markerét célozzák, hogy csökkentsék az új gyulladásos elváltozások kialakulását a relapszusos betegségben.1,10 Úgy tűnik, hogy az anti-CD20 terápia előnyei nem az antitestek csökkenéséhez kapcsolódnak, és az antitestek abnormális szintje továbbra is megmarad az agyi gerincvelői folyadékban, ami a B-sejtek antitest-független szerepére utal.11

Az MS immunpathogenezise feltehetően több összetett eseményt foglal magában, beleértve a myelinreaktív T-sejtek aktiválódását. Az adaptív immunrendszernek szüksége van limfocitákra, például CD4+ és CD8+ T-sejtekre és B-sejtekre, hogy felismerjék az idegen antigéneket és válaszoljanak rájuk.8,10 MS-ben a B-sejtek képesek lehetnek myelin peptid antigéneket prezentálni az autoreaktív T-sejteknek, ami azok aktivációját és proliferációját eredményezi.10 Újabban úgy tűnik, hogy a B-sejtek dinamikusabb, kétirányú cseréje lehetséges a CNS és a periféria között, mint a klonális expanzió, ami mindkettőben előfordul.11 A limfociták az agy-vér gát (BBB) megszakításán keresztül jutnak be a CNS-be, feltehetően egy felbujtó tényező, például egy vírus által.1,8 Történelmileg a gyulladásos kaszkád elindítását a CD4+ fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) II. osztályú korlátozott T-sejteknek tulajdonították2,8; azonban a CD8+ MHC I. osztályú korlátozott T-sejt-populációk valójában domináns klonális terjeszkedést mutatnak az SM-elváltozásokban.2

A limfociták bejutnak a CNS-be és gyulladásos kaszkádot indítanak el, ami citokinek és kemokinek felszabadulásához vezet. Egyesek proinflammatorikus hatást fejtenek ki, amelyek közvetlenül károsítják a neuronokat és az oligodendrocitákat, mások pedig olyan gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki, amelyek korlátozzák a károsodást.1 Emellett a B-sejtek hozzájárulhatnak a CNS károsodásához a myelinreaktív antitestek kiválasztása révén, amelyek a szöveti felületekhez való kötődés után elősegítik a neuronális struktúrák károsodását.10 A CNS-ben a kezdeti szöveti sérülés más immunmediátorok, köztük mikroglia, makrofágok és asztrociták toborzásával is jár, amelyek káros és védő hatásokat fejthetnek ki a mielinre és az axonokra.1,12 A makrofágok aktiválódva proinflammatorikus mediátorokat, például nitrogén-oxidot, citokineket, glutamátot és reaktív oxigén specieseket választanak ki.12 Ezzel szemben az axonok növekedéséhez és a remielinizációhoz a myelin törmelék makrofágok/mikroglia fagocitózisára van szükség.11 Az asztrociták proinflammatorikus mediátorokat szabadítanak fel1,9 , miközben hozzájárulnak a sejtek homeosztatikus funkcióihoz, például a BBB fenntartásához.1 A kettős mechanizmusok és számos ilyen gyulladásos komponens szerepe az SM-ben még nem teljesen tisztázott.1

Az MS elváltozások a betegség korai fázisaiban másképp alakulnak, mint a betegség krónikus fázisaiban.9 A korai vagy relapszusos betegségre jellemző akut aktív elváltozásokat a myelin törmeléket tartalmazó makrofágok infiltrálják.9 A progresszív betegségben krónikus elváltozások alakulnak ki, amelyek teljesen demyelinizált axonokból és az oligodendrociták jelentős elvesztéséből állnak, ami sebezhetővé teszi őket a gyulladásos mediátorokkal szemben.9 A mikrofágok és mikrogliák idővel csökkennek, míg az asztrociták gliális rostokat termelnek, hogy kitöltsék a demielinált elváltozást, ami egy gliális heget (plakkot) hagy maga után.9 Ez az asztrocita heg késztette Charcot-ot, az MS elváltozás első azonosítóját, hogy a betegséget sclerose en plakknak nevezze.9 A gyulladás, az MS patológiájának jellemzője, jelen van, de súlyossága az előrehaladott életkorral és a betegség időtartamával csökken.9 Továbbá a gyulladásos sejtek sűrű aggregátumai, amelyeket a B-sejtek elősegíthetnek, a CNS-en belül struktúrákban szerveződnek, és a nyirokcsomók jellegzetességeire hasonlítanak. Ezek a kompartmentális struktúrák, az úgynevezett tercier nyirokszervek továbbra is hozzájárulnak a gyulladásos neuronális axon- és szinaptikus pusztuláshoz a szklerózis multiplexes betegek agykéregében még a T-sejtes és B-sejtes gyulladás csökkenése után is.2,9-11 A gyulladás részben a zárt vagy helyreállított BBB mögött rekedhet, mivel a krónikus elváltozásokban néha perivaszkuláris gyulladásos infiltrátumokat azonosítanak.9 A gyulladásos válasz csökkenése után bekövetkező folytatódó axonális károsodás és neurodegeneráció arra utal, hogy más mechanizmusok, mint például a mitokondriális elégtelenség, fontos szerepet játszanak a neuronális károsodás állandósulásában az előrehaladott betegségben.9

Szürkeállomány és fehérállomány patológiája

Az MS-t klasszikusan fehérállomány betegségnek tekintik.13 Bár ma már ismert, hogy a GM fontos szerepet játszik a betegség lefolyásában, a WM-elváltozás progressziójának megértése értékes betekintést nyújt az elváltozások patológiai variabilitásába.

Az aktív WM-elváltozásokat jelenleg 4 immunmintázatba sorolják, amelyek mindegyike a károsodás különböző célpontját képviseli (2. táblázat).9 Minden minta egy külön patofiziológiai mechanizmust képvisel, amely makrofág-aktivációval és egyidejű myelinlebontással jár.9 Az I. és II. léziós mintázatban a demielinációt elsősorban a myelin komponensek közvetlen károsodása váltja ki, míg a III. és IV. léziós mintázatot a periaxonális myelin komponensek elvesztése és az oligodendrociták elhalása jellemzi.9 Mind a 4 léziós mintázat végül teljesen demielinizálódik és közös inaktív állapotba megy át.7

A myelin immunhisztokémia bevezetése óta az MS-hez társuló GM-patológiával kapcsolatos ismeretek jelentősen bővültek.13,14 Emellett az új mágneses rezonancia képalkotó (MRI) módszerek javították az in vivo kimutatását, bár a kérgi elváltozások többsége még mindig nem látható egyetlen MRI-technikával sem.9 A kérgi GM és a mély szürkeállomány (DGM) neurodegenerációjának megjelenése fontos korai esemény az SM patogenezisében.9,15,16 Nemcsak a GM patológiája rendkívül heterogén az egyes betegeknél,15 hanem a kérgi demielinizáció és neurodegeneráció kiterjedt, és a betegség minden fázisában jelentkezik.9,17-19 A CIS-ben és RRMS-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban csak GM-atrófiát észleltek a betegség korai szakaszában.16,20 Emellett a postmortem és klinikai MRI-vizsgálatok nem találtak összefüggést az agykérgi lézió térfogata és a WM-lézió térfogata között.21,22 A GM-léziók jelentősen különböznek a WM-lézióktól, és kevésbé vagy egyáltalán nem mutattak immunaktivációt.14 Így a GM demielinizáció és axonális degeneráció oka lehet egy független, elsődleges betegségfolyamat, amely a GM-ben keletkezik, vagy egy másodlagos betegségfolyamat, amelyet a WM károsodása okoz.9,13

Az utóbbi években a GM az MS-kutatás középpontjába került. A GM neurodegeneráció fontosabb lehet az MS fogyatékosság megértéséhez, mint a WM neurodegeneráció. A teljes agytérfogat és a fogyatékosság közötti kapcsolatot vizsgáló korai tanulmány szerint az MS-betegeknél alacsony volt a teljes agytérfogat (P = .003) és a GM-térfogat (P = .003). Nem volt szignifikáns tendencia az alacsony WM térfogat (P = .052) tekintetében a kontrollcsoporthoz képest.23 A GM térfogat összefüggött a progresszív klinikai MS érintettséggel és a magas EDSS (expanded disability status scale) pontszámmal (P <.01), ami azt jelzi, hogy a GM atrófia fontosabb lehet a klinikai progresszió szempontjából, mint a WM atrófia.23 A WM-elváltozások terhelését értékelő vizsgálatok hasonló eredményekre vezettek.

A kognitív funkciókat a WM-elváltozások terhelésével összefüggésbe hozó elsődleges kutatások szisztematikus áttekintésének és metaanalízisének eredményei szerény korrelációt azonosítottak az MS-betegeknél (r = -0,30; 95% CI, -0,34 -0,26) a teljes WM-elváltozás és a kognitív funkciók MRI-mérései között. Nem volt olyan, 100-nál több beteget vizsgáló tanulmány, amelynek eredményei erős korrelációt mutattak volna a WM-léziók és a kognitív funkció között.24 Az MS-betegek longitudinális MRI-vizsgálatában a klinikai állapotromlásban szenvedő betegeknél nem volt jelentős különbség a WM-léziók térfogatában a 3 éves követéskor, mint a klinikailag stabil betegeknél.25 A kérgi lézió térfogata a kiindulási és az utánkövetéskor korrelált az EDSS pontszámmal a kiinduláskor (r = .36; P ≤.001) és az idő múlásával (r = .51; P ≤.001).25 A WM károsodás független lehet a GM patológiás eseményeitől, és a WM változások jelenleg nem használhatók a klinikai gyakorlatban a kiterjedt GM betegségben szenvedő betegek megkülönböztetésére vagy a hosszú távú klinikai kimenetel előrejelzésére.22

A GM elváltozások és a fogyatékosság kapcsolatát vizsgáló több keresztmetszeti és longitudinális vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az agykérgi elváltozások összefüggnek a fizikai és kognitív károsodással.25-28 A DGM-ben a demielináció, az idegsejtek sorvadása, a neuronvesztés és az axonvesztés hozzájárulhat a klinikai fogyatékossághoz és a hosszú távú károsodáshoz az SM-ben szenvedő betegeknél.29 Nelson és munkatársai megkísérelték az agykérgi elváltozásokat altípusokba sorolni, hogy jobban megértsék a kognitív eredményekre gyakorolt hatásukat.28 Felfedezték, hogy az elváltozás mérete, nem pedig szövete jobban magyarázza a kognitív károsodással való összefüggést.28

A rossz láthatóság miatt a klinikai vizsgálatokban gyakran használják az agykérgi elváltozás értékelésének alternatívájaként az MRI agytérfogatot vagy agysorvadást. Számos keresztmetszeti vizsgálat eredményei összefüggést mutatnak a kiterjedt GM-atrófia és a kognitív és fizikai fogyatékosság között.23-33 Emellett a GM-atrófia és a DGM-atrófia között a betegség progressziójának számos mérőszámán robusztus összefüggést mutattak ki minden fenotípusban.34,35 Továbbá a GM-atrófia jelentős MRI-változónak bizonyult az EDSS mérése során.31

Különösen érdekes a kognitív működés és a GM neurodengeráció közötti kapcsolat. A DGM (pl. bazális ganglionok, caudate, thalamus, putamen, claustrum, hypothalamus és amygdala) szerepet játszik a kognitív funkciókban. Az egyes régiók sorvadása korrelál a kognitív károsodással. A thalamus és a putamen térfogatvesztése jelentősen hozzájárul az információfeldolgozás sebességéhez,36 a hippokampusz sérülése pedig szoros összefüggést mutat a vizuospatialis memória és a feldolgozási sebesség károsodásával.26 Az új adatok arra utalnak, hogy a DGM térfogatvesztése az MS progressziójának motorja lehet, különösen előrehaladott betegségben. Egy nagy multicentrikus vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a DGM térfogatvesztése minden klinikai fenotípusban gyorsabb volt, mint amit más agyi régiókban megfigyeltek, és a DGM térfogatvesztése volt az egyetlen régió, amely összefüggésbe hozható a fogyatékosság felhalmozódásával.35 Érdekes módon az egyes agykérgi területek és a klinikai fenotípusok atrófiájának aránya nem állt összefüggésben egymással.35 A WM nem mutatott jelentős térfogatvesztési arányt sem az egészséges kontrolloknál, sem bármely klinikai fenotípusnál.35

Azevedo és munkatársai olyan eredményekről számoltak be, amelyek azt jelezték, hogy a talamusz atrófia potenciális biomarkerként használható a neurodegeneráció értékelésére MS-betegeknél.37 A talamusz atrófia a betegség korai szakaszában jelentkezik, és jól korrelál a fizikai és kognitív károsodással; ez teszi vonzó, potenciális biomarkerré.37 A neurodegeneratív DGM atrófia a betegség során tovább folytatódik, és erős előrejelző potenciállal rendelkezhet a fogyatékosság és a kognitív károsodás tekintetében. A GM hátterében álló mechanizmusok ismerete és a betegség progressziójának azonosítása segíthet a prognosztikai biomarkerek azonosításában, és lehetővé teheti az egyénre szabott terápiát azoknál, akiknél agykérgi patológia alakul ki.

A GM degenerációja nemcsak az agyban, hanem az egész CNS-ben, beleértve a gerincvelőt is, előfordul. A gerincvelőben a GM és a WM atrófia korrelációját vizsgálták MS-betegeknél a fogyatékossággal együtt a betegség típusával.38 A GM atrófiától függetlenül a gerincvelő GM területei korrelálnak a fogyatékossággal, és jobban hozzájárulnak ahhoz, mint a WM térfogat vagy a GM térfogat.38 A gerincvelő károsodása kifejezettebb a progresszív MS-ben, mint a relapszusos MS-ben, és gyakrabban járul hozzá a betegek fogyatékosságához, mint a gerincvelői WM vagy az agyi GM-atrófia.38

Képalkotás

A MRI fontos szerepet játszott az MS természetes lefolyásának megértéséhez való hozzájárulásban az agyban és a gerincvelőben. Bár az MRI-értékelés az MS diagnózisának standard eszköze, a hagyományos MRI-módszerek (T1, T2, fluid attenuated inversion recovery) korlátokba ütköznek a GM-patológia vizualizációjának vizsgálatakor, mivel gyenge érzékenységgel és alacsony jel-zaj aránnyal rendelkeznek, ezért jellemzően az agyi atrófiát mérik.39,40 A kóros GM-léziók már korán jelen vannak az agyban, és egyértelmű kapcsolatban állnak a kognitív károsodással. Bár a GM-patológia egyre nyilvánvalóbbá vált, főként az új képalkotó technikák révén, ezek az új módszerek jelenleg nem kerültek be a betegellátás klinikai környezetébe.40

A GM-léziók vizualizálása mindig is kihívásnak számított. A GM-léziók általában kicsik és gyenge kontrasztfelbontásúak.25 Összességében az MRI érzékenysége sokkal alacsonyabb, mint a szövettani értékelés a GM-léziók esetében.41 Az elmúlt néhány évben 2 MRI impulzusszekvencia, a kettős inverziós helyreállítás (DIR) és a fázisérzékeny inverziós helyreállítás (PSIR) bevezetése javította az agykérgi elváltozások kimutatását az SM-betegeknél.28,39 A DIR-rel ötször annyi kérgi GM elváltozás mutatható ki, és a DIR és a PSIR kombinációjával megbízhatóbban kimutathatók ezek az elváltozások, mint önmagában a DIR-rel.28,39 A kérgi elváltozások kimutatása javult, és ma már ultranagymezős MRI-t használnak, ez azonban nem széles körben elérhető.39 E fejlesztések ellenére az agykérgi elváltozások értékelését nem építették be a diagnosztikai kritériumokba40 , és nem használják végpontként a kezelési vizsgálatokban.41 Emellett hiányoznak az agykérgi elváltozások standardizált képalkotó felvételei és elemzései.

Fogyatékosság progressziója

Noha a GM-atrófia betegség progressziójában betöltött szerepéről már számos információt publikáltak, a WM-atrófia még mindig értékes jelnek bizonyulhat a betegek értékelésében és a fogyatékosság progressziójában. A WM- és GM-paraméterek kombinációjának használata az egyes értékeléseknél átfogóbb képet adhat a szklerózis multiplex patológiájáról. Ennek bizonyítására Moccia és munkatársai egy 10 éves retrospektív kohorszvizsgálatot végeztek 149 újonnan diagnosztizált RRMS-ben szenvedő beteggel42 , és értékelték a GM és a normálisnak tűnő WM térfogatának arányát, a klinikai relapszus, a rokkantság progressziójának és az SPMS-re való átváltás előfordulását.42 A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az alacsony GM és a normális WM aránya az RRMS korai szakaszában a rokkantság progressziójának és a másodlagos progresszióra való átváltás 10 éves kockázatának előrejelzője. Ez arra utal, hogy a GM és a normál WM érintettségének mértéke változó, és azt a betegség alakulása határozhatja meg az SM korai szakaszától kezdve.42

Rudick és munkatársai 70 SM-beteget és 17 egészséges kontrollt vizsgáltak, hogy meghatározzák a teljes agy, a GM és a WM atrófia és az SM fogyatékosság progressziója közötti összefüggéseket.43 Az eredmények azt mutatták, hogy a teljes agy, a GM és a WM atrófia előre jelezte a fogyatékosság progresszióját a következő 6,6 év során, bár a GM atrófia aránya a vizsgálat 4 éve alatt a szklerózis multiplex funkcionális összetett (MSFC), nem pedig az EDSS pontszámmal volt összefüggésben. Bár az EDSS köztudottan érzékenyebb a járóképességre, a 4 éves adatok azt mutatják, hogy a GM-atrófia korrelált az MSFC-vel, de nem az EDSS-szel.43 Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a GM-atrófia korrelál a fogyatékosság progressziójával, és hogy az MSFC-t kell használni a fogyatékosság progressziójának meghatározására.

A neurológiai tartalék fenntartása

A neurológiai tartalék az agy azon képessége, hogy az MS betegség aktivitása által okozott atrófiát44 követően megőrizze a funkciót és funkcionális kompenzációt nyújtson, és magában foglalja az agyi tartalékot és a kognitív tartalékot. Mivel az új adatok egyre világosabbá teszik a GM és a WM károsodásának mértékét, amely az MS betegség korai szakaszában következik be,15,20,34 az agy térfogatának és funkciójának megőrzése egyre fontosabbá válik. A betegség progresszív szakasza előtt az agy kimeríti a neurológiai tartalékot. Ezért a korai diagnózis elengedhetetlen.44,45

Az agyi tartalék vagy agytérfogat az agy méretére és az információ feldolgozására rendelkezésre álló neuronok számára utal.44 Ez az agy öregedésével csökken, de ez a folyamat az MS-ben szenvedő betegeknél felgyorsul.44 Az agytérfogat változásait a betegség legkorábbi és későbbi szakaszában vizsgálták. Az agytérfogat csökkenését összefüggésbe hozták a fogyatékosság progressziójával és a kognitív károsodással.45

Az agyi tartalék koncepciója azt sugallja, hogy az agy képes kezelni a patológiát, mielőtt a klinikai tünetek megjelenéséhez szükséges kritikus küszöbértéket elérné, a kognitív tartalék azt javasolja, hogy az agykárosodás révén az agy aktívan, kognitív feldolgozással próbál megbirkózni, ami lehetővé teszi, hogy a magas kognitív tartalékkal rendelkező betegek jobban reagáljanak az agykárosodásra, mint az alacsonyabb kognitív tartalékkal rendelkezők.46 A kognitív tartalék megértése elemzési lehetőségeket nyitott meg a funkcionális képalkotó vizsgálatok és az agyi viselkedés életkorral bekövetkező változásainak további vizsgálata révén.46

Egy longitudinális vizsgálatban, amely a kognitív tartalékot figyelte MS-betegeknél, a kutatók azt mérték, hogy az agyi tartalék és a kognitív tartalék hogyan befolyásolja a szubkortikális szürkeállomány (SCGM) atrófiáját és a betegek kognitív hanyatlását.47 A vizsgálati populáció 71 MS-betegből és 23 kontrollból állt, akik mindannyian MRI- és kognitív vizsgálaton estek át a vizsgálat kezdetén és a 3 éves követési időszakban. Bár a memóriában nem észleltek hatást, az SCGM térfogata és a kognitív pontszámok alacsonyabbak voltak az SM-betegeknél a kontrollcsoporthoz képest (P ≤,001). Ezenkívül az alacsony kognitív tartalék (P = .002) összefüggött a kognitív feldolgozási sebesség csökkenésével az SM-betegeknél.47

Mivel a neurológiai tartalék egyre nagyobb jelentőséget kap az SM szélesebb körű kezelésében, az agy egészségének és a kognitív funkcióknak a fokozott hangsúlyozása nagyobb erőfeszítéseket eredményezhet a betegség korábbi diagnosztizálásában.

Következtetések

Jelentős előrelépés történt az SM patológiai folyamatainak megértésében és a betegség kezelésében. Bár az MRI hasznos diagnosztikai és megfigyelési eszközzé vált, még mindig sokat kell tanulni az MRI összefüggések és a klinikai rokkantság tekintetében. A jelenlegi klinikailag hasznos MRI-k alacsony érzékenységgel rendelkeznek a kérgi elváltozások kimutatására és korlátozott érzékenységgel, még a WM betegségben is. Emellett a továbbfejlesztett képalkotó technikák lehetővé tennék a korai gyulladásos agykérgi demielinizáció láthatóvá tételét és az egész agyi léziós terhelés jobb megértését. A betegség biomarkerének azonosítása lehetővé tenné a kezelés egyénre szabását, és végső soron javítaná a funkcionális eredményeket.

A patológia jobb megértése a finomított képalkotó technológiákkal párosulva hatékonyabb beavatkozásokat eredményezhet a célzott betegségmódosító terápiákból, azzal a céllal, hogy neuroprotekciót nyújtson, és késleltesse a betegség és a fogyatékosság progresszióját. A neurológiai tartalék fenntartása és a rendszeres megfigyelési stratégia elősegítheti az agy megőrzését az SM-ben. Mivel a nagyobb agytérfogat összefüggésbe hozható a pozitív kognitív funkciókkal, az egészséges életmód és a szabadidős tevékenységek védelmet nyújthatnak a kogníciót befolyásoló agytérfogat bármilyen lehangoló csökkenése ellen.

A társbetegségekre és az életmódbeli beavatkozásokra vonatkozó új kutatások további perspektívát kínálnak, és hozzájárulhatnak az MS kezelésének átfogóbb megközelítéséhez és az agy megőrzésének sikeréhez. A kiadvány következő cikke a társbetegségek szerepét vizsgálja az MS betegség lefolyásában és a fogyatékosságban, valamint az életmódbeli wellness stratégiák lehetséges előnyeit a kezelésben.

1. Duffy SS, Lees JG, Moalem-Taylor G. The contribution of immune and glial cell types in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Mult Scler Int. 2014;2014:285245. doi: 10.1155/2014/285245.
2. Lassmann H, van Horssen J. The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Lett. 2011;585(23):3715-3723. doi: 10.1016/j.febslet.2011.08.004.
3. Leray E, Moreau T, Fromont A, Edan G. Epidemiology of multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris). 2016;172(1):3-13. doi: 10.1016/j.neurol.2015.10.006.
4. Lemus HN, Warrington AE, Rodriguez M. Sclerosis multiplex: a betegség mechanizmusai és a myelin és axonális javítás stratégiái. Neurol Clin. 2018;36(1):1-11. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.002.
5. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278-286. doi: 10.1212/WNL.00000000000000000560.
6. Goldenberg MM. A szklerózis multiplex áttekintése. P T. 2012;37(3):175-184.
7. Mallucci G, Peruzzotti-Jametti L, Bernstock JD, Pluchino S. The role of immune cells, glia and neurons in white and gray matter pathology in multiple sclerosis. Prog Neurobiol. 2015;127-128:1-22. doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.02.003.
8. Garg N, Smith TW. A sclerosis multiplex immunpopatogenezisének, diagnózisának és kezelésének aktualizálása. Brain Behav. 2015;5(9):e00362. doi: 10.1002/brb3.362.
9. Popescu BF, Pirko I, Lucchinetti CF. A szklerózis multiplex patológiája: hol tartunk? Continuum (Minneap Minn). 2013;19(4 Multiple Sclerosis):901-921. doi: 10.1212/01.CON.0000433291.23091.65.
10. Negron A, Robinson RR, Stuve O, Forsthuber TG. A B-sejtek szerepe a sclerosis multiplexben: jelenlegi és jövőbeli terápiák. Cellular Immunology . doi: 10.1016/j.cellimm.2018.10.006.
11. Michel L, Touil H, Pikor NB, Gommerman JL, Prat A, Bar-Or A. B-sejtek a sclerosis multiplex központi idegrendszerében: trafficking and contribution to CNS-compartmentalized inflammation. Front Immunol. 2015;6:636. doi: 10.3389/fimmu.2015.00636.
12. Vogel DY, Vereyken EJ, Glim JE, et al. Macrophages in inflammatory multiple sclerosis lesions have an intermediate activation status. J Neuroinflammation. 2013;10:35. doi: 10.1186/1742-2094-10-35.
13. Calabrese M, Favaretto A, Martini V, Gallo P. Grey matter lesions in MS: from histology to clinical implications. Prion. 2013;7(1):20-27. doi:10.4161/pri.22580.
14. Geurts JJ, Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7(9):841-851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1.
15. Crespy L, Zaaraoui W, Lemaire M, et al. Prevalence of grey matter pathology inearly multiple sclerosis assessed by magnetization transfer ratio imaging. PLoS One. 2011;6(9):e24969. doi: 10.1371/journal.pone.0024969.
16. Dalton CM, Chard DT, Davies GR, et al. Early development of multiple sclerosis is associated with progressive grey matter atrophy in patients presenting with clinically isolated syndromes. Brain. 2004;127(pt 5):1101-1107.
17. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain. 2005;128(pt 11):2705-2712.
18. Klaver R, De Vries HE, Schenk GJ, Geurts JJ. Szürkeállomány-károsodás szklerózis multiplexben: patológiai szempontból. Prion. 2013;7(1):66-75. doi: 10.4161/pri.23499.
19. Chard D, Miller D. Grey matter pathology in clinically early multiple sclerosis: evidence from magnetic resonance imaging. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):5-11. doi: 10.1016/j.jns.2009.01.012.
20. Tiberio M, Chard DT, Altmann DR, et al. Gray and white matter volume changes in early RRMS: a 2 year longitudinal study. Neurology. 2005;64(6):1001-1007.
21. Calabrese M, Filippi M, Rovaris M, et al. Evidence for relative cortical sparing in benign multiple sclerosis: a longitudinal magnetic resonance imaging study. Mult Scler. 2009;15(1):36-41. doi: 10.1177/1352458508096686.
22. Bö L, Geurts JJ, van der Valk P, Polman C, Barkhof F. Lack of correlation between cortical demyelination and white matter pathologic changes in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2007;64(1):76-80. doi: 10.1001/archneur.64.1.76.
23. Sanfilipo MP, Benedict RH, Sharma J, Weinstock-Guttman B, Bakshi R. The relationship between whole brain volume and disability in multiple sclerosis: a comparison of normalized gray vs. white matter with misclassification correction. Neuroimage. 2005;26(4):1068-1077. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.03.008.
24. Mollison D, Sellar R, Bastin M, et al. The clinico-radiological paradox of cognitive function and MRI burden of white matter lesions in people with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017;12(5):e0177727. doi: 10.1371/journal.pone.0177727.
25. Calabrese M, Rocca MA, Atzori M, et al. A 3-year magnetic resonance imaging study of cortical lesions in relapse-onset multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;67(3):376-383. doi: 10.1002/ana.21906.
26. Roosendaal SD, Moraal B, Pouwels PJ, et al. Accumulation of cortical lesions in MS: relation with cognitive impairment. Mult Scler. 2009;15(6):708-14. doi: 10.1177/1352458509102907.
27. Mike A, Glanz BI, Hildenbrand P, et al. Identification and clinical impact of multiple sclerosis cortical lesions as assessed by routine 3T MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32(3):515-521. doi: 10.3174/ajnr.A2340.
28. Nelson F, Datta S, Garcia N, et al. Intracortical lesions by 3T magnetic resonance imaging and correlation with cognitive impairment in multiple sclerosis. Mult Scler. 2011;17(9):1122-1129. doi: 10.1177/1352458511405561.
29. Vercellino M, Masera S, Lorenzatti M, et al. Demyelination, inflammation, and neurodegeneration in multiple sclerosis deep gray matter. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68(5):489-502. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181a19a5a.
30. Fisniku LK, Chard DT, Jackson JS, et al. Gray matter atrophy is related to long-term disability in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2008;64(3):247-254. doi: 10.1002/ana.21423.
31. Tedeschi G, Lavorgna L, Russo P, et al. Brain atrophy and lesion load in a large population of patients with multiple sclerosis. Neurology. 2005;65(2):280-285.
32. Amato MP, Bartolozzi ML, Zipoli V, et al. Neocortical volume decrease in relapsing-remitting MS patients with mild cognitive impairment. Neurology. 2004;63(1):89-93.
33. Benedict RH, Ramasamy D, Munschauer F, Weinstock-Guttman B, Zivadinov R. Memory impairment in multiple sclerosis: correlation with deep grey matter and mesial temporal atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(2):201-206. doi: 10.1136/jnnp.2008.148403.
34. Fisher E, Lee JC, Nakamura K, Rudick RA. Szürkeállomány-atrófia sclerosis multiplexben: longitudinális vizsgálat. Ann Neurol. 2008;64(3):255-265. doi: 10.1002/ana.21436.
35. Eshaghi A, Prados F, Brownlee WJ, et al; MAGNIMS study group. A mély szürkeállomány térfogatvesztése hajtja a rokkantság romlását sclerosis multiplexben. Ann Neurol. 2018;83(2):210-222. doi: 10.1002/ana.25145.
36. Batista S, Zivadinov R, Hoogs M, et al. Basal ganglia, thalamus and neocortical atrophy predicting slowed cognitive processing in multiple sclerosis. J Neurol. 2012;259(1):139-146. doi: 10.1007/s00415-011-6147-1.
37. Azevedo CJ, Cen SY, Khadka S, et al. Thalamicus atrophia sclerosis multiplexben: a neurodegeneráció mágneses rezonancia képalkotó markere a betegség során. Ann Neurol. 2018;83(2):223-234. doi: 10.1002/ana.25150.
38. Schlaeger R, Papinutto N, Panara V, et al. Spinal cord gray matter atrophy correlates with multiple sclerosis disability. Ann Neurol. 2014;76(4):568-580. doi: 10.1002/ana.24241.
39. Jacobsen CO, Farbu E. MRI evaluation of grey matter atrophy and disease course in multiple sclerosis: an overview of current knowledge. Acta Neurol Scand Suppl. 2014;(198):32-36. doi: 10.1111/ane.12234.
40. MRI protokoll. The Consortium of Multiple Sclerosis Centers honlapja. mscare.org/MRI. Hozzáférés: 2019. február 26.
41. Giorgio A, De Stefano N. Az MRI hatékony alkalmazása a sclerosis multiplex diagnózisában és kezelésében. Neurol Clin. 2018;36(1):27-34. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.013.
42. Moccia M, Quarantelli M, Lanzillo R, et al. Grey:white matter ratio at diagnosis and the risk of 10-year multiple sclerosis progression. Eur J Neurol. 2017;24(1):195-204. doi:10.1111/ene.13183.
43. Rudick RA, Lee J-C, Nakamura K, Fisher E. Gray matter atrophy correlates with MS disability progression measured with MSFC but not EDSS. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):106-111. doi: 10.1016/j.jns.2008.11.018
44. Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S, et al. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016;9(suppl 1):S5-S48. doi: 10.1016/j.msard.2016.07.003.
45. De Stefano N, Airas L, Grigoriadis N, et al. Clinical relevance of brain volume measures in multiple sclerosis. CNS Drugs. 2014;28(2):147-156. doi: 10.1007/s40263-014-0140-z.
46. Stern Y. Kognitív tartalék. Neuropsychologia. 2009;47(10):2015-2028. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2009.03.004.
47. Modica CM, Bergsland N, Dwyer MG, et al. Cognitive reserve moderates the impact of subcortical gray matter atrophy on neuropsychological status in multiple sclerosis. Mult Scler. 2016;22(1):36-42. doi: 10.1177/1352458515579443.