Feliratkozás
Kattintson ide az e-mail értesítések kezeléséhez
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Back to Healio
Az Amerikai Szemészeti Akadémia számos adagolási és szűrési ajánlást tett közzé a hidroxiklorokvinre vonatkozóan a lehetséges retinatoxicitás elkerülése érdekében, mégis egyes betegeknél a gyógyszer helytelen adagolása és a nem megfelelő szűrés miatt a hidroxiklorokvin retinopátia következtében még mindig maradandó látásvesztés következik be.
A Plaquenil (hydroxychloroquine, Sanofi-Aventis), egy malária elleni gyógyszer, amelyet a szisztémás lupus erythematosus és a rheumatoid arthritis kezelésére is alkalmaznak, reumatológusok és belgyógyászok által alkalmazott adagolásának süteményvágásos megközelítése a hydroxychloroquine (HCQ) retinopátia fokozott kockázatához vezethet, az OSN Retina/Vitreous Section szerkesztője, Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA.
“A Plaquenil 200 mg-os tablettákban kerül forgalomba, és sok orvos csak úgy kapásból mindenkinek napi kétszer 200 mg-ot ad. És úgy érzik, hogy jó ellátást nyújtanak, ha eszükbe jut, hogy évente vagy még gyakrabban elküldik ezt a beteget egy “szemorvoshoz”, anélkül, hogy tudnák, milyen szűrésre van szükség, vagy hogy az a szemorvos tudja-e, mit kell tennie. A szűrés jó, de jelentősen csökkenthetnék a megbetegedés valószínűségét vagy azt, hogy ezeknek a betegeknek ténylegesen abba kell hagyniuk a gyógyszer szedését, ha eleve megfelelően adagolnák ezeket a betegeket” – mondta.”
Kép: USC Roski Eye Institute
AAO felülvizsgált irányelvek
Az AAO 2016-ban tette közzé a klorokin és a hidroxiklorokin adagolási és szűrési ajánlásait, felülvizsgálva a korábbi, 2011-ben közzétett ajánlásokat. Az AAO által javasolt jelenlegi maximális napi HCQ-dózis 5 mg/ttkg valós testtömeg-kilogramm. A 2011-es irányelvek az ideális testsúly 6,5 mg/kg-os maximális dózist javasoltak.
A 2011-es és a jelenlegi ajánlások közötti legnagyobb különbség az, hogy a betegeket az ideális testsúlyuk helyett a valós testsúlyuk alapján kell adagolni. Az ideális testsúlyra vonatkozó adagolási irányelvek egy sor cikken alapultak, amelyeket patkányokon és “néhány vézna majmon” végzett tudományos kísérletekről írtak közel fél évszázaddal ezelőtt, Dr. Michael Marmor, a Stanford Egyetem szemészprofesszora és az AAO irányelveket 2016-ban felülvizsgáló bizottság elnöke szerint.
“Ezek a cikkek arra a következtetésre jutottak, hogy a HCQ nem kötődik a zsírszövethez. Ezért tehát a szervezetben a hatékony súlyát a nem zsíros szövetekből kellene mérni, ami többé-kevésbé az ideális súlyt jelenti” – mondta Marmor. Más bizonyítékok azonban egyértelműen azt mutatják, hogy a HCQ-hoz hasonló, hosszú távon klorokint szedő majmoknál a toxicitás mintázata olyan károsodást okoz a sejtjeikben, amely teljesen eltér az emberi betegségtől – mondta.
Más szóval, az állatkísérletek erősek és hasznosak lehetnek, de nem bizonyítják az emberi betegséget, mondta.
“Ha figyelmesen elolvassuk azokat a régi HCQ-vizsgálatokat, valójában azt mutatják, hogy a HCQ elsősorban a pigmentált (melanotikus) szövetekhez, a mirigyszövetekhez és a májhoz kötődik, és nagyjából ennyi. Nem nagyon kötődik izomhoz, agyhoz vagy bármi máshoz, beleértve a zsírt is. Nem arról van szó, hogy nem kötődik csak a zsírban, hanem arról, hogy nem kötődik sok mindenhez. Ezek a kísérletek nem túl meggyőzőek az ideális testsúly használatával kapcsolatban” – mondta Marmor. “És most van egy nagy humán demográfiai vizsgálatunk, amely összehasonlítja a valós és az ideális testsúlyú adagolás előrejelző értékét. Következtetés: A valós súly jobb.”
2011-ig lényegében nem léteztek jó demográfiai tanulmányok erről a gyógyszerről, mivel a toxicitás felhalmozódásához évek kellenek, és nincsenek olyan érzékeny tesztek, mint az OCT a korai retinakárosodás felismerésére. Addig a toxicitás kimutatásának egyetlen módja az volt, hogy a szemfenéken kerestek egy bikaszemet, ami ma már visszafordíthatatlan károsodásnak számít – mondta Marmor. A helyzet azonban mostanra megváltozott.
A valós testtömeg
Az új tudományos bizonyítékok alapján, amelyeket Marmor és Dr. Ronald B. Melles a JAMA Ophthalmology című szaklapban publikált, egyértelmű volt, hogy új adagolási irányelvekre van szükség, mondta Marmor.
“Csaknem 2500 betegünk volt, akik több mint 5 éven át használták a gyógyszert, akiknél OCT-vel, valamint látómezővel és autofluoreszcenciával tudtuk dokumentálni a toxicitást különböző betegeknél. Ezt valóban dokumentálni tudtuk” – mondta.
A vizsgálat kimutatta, hogy a valós testsúly minden beteg esetében jobban előre jelezte a toxicitás kockázatát, mint az ideális testsúly. Továbbá a társszerzők azt találták, hogy a toxicitás előfordulása a valós testsúlyos adagoláshoz viszonyítva független volt a testalkattól, míg az ideális testsúly szerint adagolt vékony egyéneknél sokkal nagyobb volt a toxicitás kialakulásának kockázata.
“Ha a valós testsúlyt használjuk a dózis kiszámításához, a kockázat pontosan ugyanaz, akár 90 fontot, akár 250 fontot nyomunk. Számomra így kellene működnie a gyógyszer-előrejelzésnek” – mondta Marmor. “Kevesebbet adni a nehéz betegeknek úgy, hogy a dózist a testmagasság alapján számoljuk ki, nincs értelme, még ha ‘biztonságosabb’ is – úgy adunk gyógyszereket, hogy hatékony dózis legyen a fedélzeten, függetlenül attól, hogy a beteg milyen súlyú.”
Az ideális testsúlyon alapuló adagolást Marmor szerint teljesen el kell vetni, mert régi tudományon alapult, amelyet félreértelmeztek és terjesztettek a szakirodalomban.
“A szemészetnek most jó humán bizonyítékai vannak, amelyek szerint jobb előrejelzés jön a valós súlyból, és mindannyiunknak a bizonyítékokon alapuló orvoslást kellene gyakorolnunk. Ha valaki előáll egy új, összehasonlítható sorozattal, ami azt mutatja, hogy az ideális súly vagy egy másik képlet jobb, rendben, akkor váltok. De a legjobb bizonyítékokat kell használnunk” – mondta.”
Jobb adagolási gyakorlat
“Sok betegünket túladagolják. Egy 2018-ban az Arthritis Research & Therapy című szaklapban megjelent tanulmány szerint már a normál testtömegindexű betegek körülbelül egyharmada túladagolt az ideális testsúlyon alapuló adagolással. A frissített adagolási irányelvekkel a valós testtömeg alapján számolva azonban a normál testtömegindexű egyének több mint felét túladagolták. Ezért az új irányelv alapján több betegnek kell csökkenteni az adagolást” – mondta Dr. Judy E. Kim, az OSN Retina/Vitreous igazgatótanácsának tagja.
“Ez azt jelenti, hogy a HCQ-szűrés során minden látogatás alkalmával meg kell kérdeznünk betegeink testsúlyát, és a valós testsúly alapján kell kiszámítanunk a biztonságos adagot, még azoknál is, akikről korábban azt gondoltuk, hogy az ideális testsúly alapján a biztonságos tartományban vannak. Az ideális testsúlyról a valós testsúlyra való áttérés valójában megkönnyíti ezt a számítást. Ez további kutatásokat is igényel annak érdekében, hogy megtaláljuk a módját annak, hogy az orvosok következetes emlékeztetőket kapjanak a pontos adagolásra, például elektronikus egészségügyi nyilvántartásokon keresztül, valamint kutatásokat a biztonságos és hatékony adagolás eldöntésére” – mondta.”
A dózis mellett a HCQ hosszú ideig tartó használata is nagyobb kockázatot jelenthet a betegeknél a retinatoxicitás kialakulására. Egyéb kockázati tényezők, mint például az alapul szolgáló makulopátia, a vesebetegség és a tamoxifen alkalmazása szintén növelik a toxicitás kockázatát, mondta Kim.
A korábbi kockázati tényezők, mint például az életkor, a májbetegség és az elhízás azonban nem kerültek be a felülvizsgált ajánlásokba, mondta.
A HCQ retinatoxicitás kialakulásának legjelentősebb kockázati tényezője az AAO irányelvei szerint, ha a betegnek a szükségesnél nagyobb dózist adnak hosszú ideig.
A helyes dózis kiszámítása a valós testsúly alapján nem nehéz, de a HCQ tabletták csak 200 mg-os tablettákban kaphatók. “Ha egy betegnek 265 mg HCQ-ra van szüksége, hogyan lehet a gyógyszert pontosan felírni egy betegnek?” kérdezte Marmor.
“Valójában ez nagyon egyszerű, mert a gyógyszer lassan stabilizálódik a szervezetben, így nem kell minden nap pontosan ugyanazt az adagot bevenni. Mindössze annyit kell tennie, hogy kiszámítja a heti adagot; más szóval, ha napi 265 mg-ot szeretne, akkor megszorozza héttel, hogy megkapja a heti adagot. Ezután elosztja 200-zal, és ez megmondja, hogy hány tablettát kell bevennie a héten (ebben az esetben kilencet) – könnyű kiszámolni, hogy mely napokon vegyen be két tablettát, és mely napokon egyet. Ha páratlan szám jön ki, kerekítse le az egyik vagy a másik napot. A mi példánkban a páciens a hét 5 napján egy tablettát, a hét 2 napján pedig kettőt szedne” – mondta.”
A szemészorvosnak csak egy viszonylag stabil HCQ-szintet kell megállapítania a vérben, így “nagyon könnyű a megfelelő és pontos adagot adni az embereknek” – mondta Marmor.
Toxicitás kockázata
Az AAO szerint a valós testsúly alapján megfelelő adagot szedő betegeknél a HCQ retinatoxicitás kialakulásának kockázata a használat első 5 évében kevesebb mint 1%, a használat első 10 évében pedig kevesebb mint 2%. A kockázat 20 év használat után közel 20%-ra emelkedik, de egy olyan betegnél, aki 20 év után normálisnak szűri ki magát, csak 4% a kockázata annak, hogy a következő évben toxicitássá alakul át.
A HCQ retinopátia jellemzően tünetmentes a betegség korai szakaszában lévő betegeknél, egy 2015-ben az Indian Journal of Ophthalmology-ban megjelent tanulmány szerint, amelyet Hemang K. Pandya, MD és munkatársai, ezért fontos a betegek folyamatos szűrése a tünetek megfigyelése érdekében.
A betegség előrehaladtával azonban a látásélesség, a perifériás látás és az éjszakai látás romlásához vezethet. Amikor a betegek klasszikus bikaszem-szerű makulopátiával jelentkeznek, a tanulmány szerint a betegség általában előrehaladott állapotban van, és visszafordíthatatlan károsodást okozott.
“Ha valaki ezt a gyógyszert szedi, és rosszul, túl sokáig vagy túl nagy dózisban szedi, akkor a makula atrófiája alakul ki, kezdetben a makula központját körülvevő gyűrűszerű mintázatban. Ha továbbra is szedi, és nem hagyja abba, akkor továbbra is progresszív károsodást okoz, amely a makula központját érinti, hasonlóan ahhoz a típusú sorvadáshoz, amelyet a száraz, korral járó makuladegeneráció, a geográfiai atrófia előrehaladott formája esetén tapasztalunk. Hasonlóan a száraz AMD-hez, bármilyen károsodást is kapunk ezen a ponton, az visszafordíthatatlan” – mondta Moshfeghi.
Mégis a súlyos károsodás tovább fog fejlődni és súlyosbodni, még akkor is, ha a gyógyszert abbahagyják.
A megfelelő szűrési gyakorlat
A HCQ retina toxicitásából eredő kiterjedt és visszafordíthatatlan károsodás miatt a megfelelő szűrési gyakorlat kiemelt jelentőségűvé válik.
A szemészorvosoknak Humphrey látótérvizsgálatot és OCT-t kell használniuk – és ha rendelkezésre áll, a szemfenéki autofluoreszcencia is segíthet – a HCQ-toxicitás jeleinek felismerésére, mondta Moshfeghi.
“A lényeg az, hogy minden vizit alkalmával számos vizsgálatot használunk. Azért tesszük ezt, mert meg akarjuk próbálni a toxicitás lehető legkorábbi jeleit kiszűrni. Ha csak egy vizsgálatot végeznénk, például egy OCT-t, amely nagyon specifikus a toxicitás kimutatására, akkor lehet, hogy az életkorral kapcsolatos problémákat látnánk, amelyek csak HCQ-toxicitásnak tűnnek. Vagy egy terepvizsgálatot, amely nagyon érzékeny, lehet, hogy nem megbízhatóan végeztek el. Nem akarja szükségtelenül leállítani a gyógyszert, mert lehet, hogy ez az egyetlen gyógyszer, amely segít az adott beteg reumatológiai állapotában, például lupuszban vagy reumatoid artritiszben. És ami még fontosabb, a Plaquenilnek kevesebb szisztémás mellékhatása van, mint a lupusz kezelésére használt más gyógyszereknek, így valódi előnye van annak, hogy addig használja, amíg csak lehet. Magas küszöböt akarunk, amikor azt mondjuk, hogy abba kell hagyni ezt a gyógyszert” – mondta.”
Azzal, hogy ismerjük a különböző etnikumok toxicitási tünetei közötti különbségeket, a HCQ-toxicitás validálása és jeleinek megtalálása segíthet, mielőtt visszafordíthatatlan károsodást okozna, mondta Dr. Brian Toy, a USC Roski Szemészeti Intézet munkatársa.
Az ázsiai betegeknél például széles látómezejű képalkotást kell alkalmazni a kaukázusi betegeknél alkalmazott kisebb látómezejű képalkotás mellett. Az ázsiai betegeknél a toxicitás a kaukázusi betegekhez képest általában kicsit távolabb kezdődik a foveától, gyakran az árkádok régiójában, ezért széles látómezejű képalkotó vizsgálatra van szükség, mondta Toy.
“A széles látómezejű szemfenéki autofluoreszcencia és az OCT hasznos lehet a toxicitás kimutatásában ázsiai betegeknél, akiknél a pericentralis mintázat előfordulhat. Szintén szükséges a Humphrey-féle 24-2-es látótér a 10-2-es mellett. Ez jelentősen megnövelheti a vizsgálati időt, de ha a betegeknek egyszer elmondják, hogy mire való, általában nincs vele semmi bajuk” – mondta.
A jelek könnyen elkerülhetik a figyelmet az ázsiai betegeknél, ha nem használnak széles látótéri vizsgálatot, értett egyet Moshfeghi, és ha a szemészek nem ismerik az AAO legújabb irányelveit, nem biztos, hogy tudják, hogy a vizsgálatra szükség van.
“Ha csak azt csináljuk, amit korábban javasoltak, például amit a rezidensképzésben tanultunk, a 10-2 Humphrey látómezőt, az csak a beteg látásának középső 10°-át vizsgálja. Ha ezt egy ázsiai betegnél csinálod, akinek valóban van károsodása, akkor sokszor nem veszed észre. Ezt nem tanították meg a rezidensi vagy ösztöndíjas éveiben, mert ez egy új irányelv – ehelyett 24-2-es látótérvizsgálatot kell végezni ezeknél a betegeknél” – mondta.
A látótérvizsgálatok elvégzése hosszú időt vesz igénybe, és nehéz lehet a betegek számára. A hagyományos 10-2-es vizsgálat szemenként legalább 15 percet vesz igénybe, és ha ehhez jön a 24-2, akkor a páciens egy órán keresztül vagy még tovább végezheti a vizsgálatokat, mondta Marmor.
“Mire ezt elvégezzük, az emberek elalszanak, dühösek, és készek kisétálni. Ez nem működik. Létezik azonban a helyszíni tesztnek egy SITA Fast nevű változata. A SITA Fast feleannyi ideig tart, és még a legtöbb glaukómás ember is rájön, hogy ez körülbelül ugyanolyan jó teszt. Így az ázsiai betegeim esetében mind a 10-2, mind a 24-2 SITA Fast-ot elvégzem; mindkét mező elvégzése nem vesz több időt igénybe, mint a standard 10-2” – mondta Marmor.
Elektronikus egészségügyi nyilvántartás használata
A HCQ-t szedő betegek folyamatos szűrésének szükségessége miatt Toy szerint fontos, hogy a betegek ne veszítsék el a beutalást. Az elektronikus egészségügyi nyilvántartás érdekes eszköz lehet a szűrések nyomon követésére és a megfelelő adagolás használatának biztosítására, mondta.
“A rendszer lehetővé teszi számunkra, hogy nyilvántartást készítsünk a HCQ-t szedő betegekről, hogy nyomon követhessük, mikor kell bejönniük a szűrésre. Úgy gondolom, ez különösen hasznos az AAO ajánlásának megvalósításában, miszerint a szűrést az első 5 évben el kell halasztani, amikor kicsi a toxicitás kialakulásának kockázata, de nem akarjuk, hogy a betegek 10-15 évre elveszítsék a követést” – mondta Toy.”
A szűrési arányok javítása érdekében Toy és kollégái a Cernerrel együttműködve fejlesztik EMR-jüket. A programozók azon dolgoznak, hogy a HCQ-t felíró beteg EMR-jébe beépítsenek egy automatikus dózisellenőrzőt, amely automatikusan kiszámítja a megfelelő gyógyszeradagot a beteg valós súlya alapján.
A második ötlet az, hogy a Los Angeles megyei egészségügyi rendszerben nyilvántartást alakítsanak ki a jelenleg HCQ-t szedő betegekről, hogy nyomon követhessék őket a jövőbeli szűrési igények miatt. Az IRIS regiszterhez hasonlóan ez is tartalmazna egy műszerfalat, amelyet a szemészorvosok fel tudnának hívni, hogy automatikusan ütemezzék a betegeket a jövőbeli szűrővizsgálatokra, mondta.
“A harmadik dolog a munkafolyamatok szabványosítása. Azt hiszem, minden klinika esetében, de különösen a mi megyei klinikánk esetében, ahol korlátozottak az erőforrásaink a technikusok és a berendezések tekintetében, optimalizálnunk kell az erőforrások felhasználását. Ezért elfogadtunk egy telemedicinális megközelítést, ahol a beteg OCT vizsgálatra, látótérvizsgálatra és fényképezésre érkezik, anélkül, hogy az adott vizit során látná a szolgáltatót. A vizsgálati eredményeket az egyik retinaorvosunk értelmezi, és a dózisra és a nyomon követésre vonatkozó ajánlásokat elküldhetjük az orvos kollégáinknak” – mondta Toy.
Toy elmondta, hogy a szűréseket kiértékelik, és időpontot adnak azoknak a betegeknek, akiknél a HCQ-toxicitás kialakulásának jelei mutatkoznak.
A HCQ retinopátia szűrésének javítását jobb oktatással és a reumatológusokkal és belgyógyászokkal való jobb kommunikációval lehet elérni, mondta Kim.
“El kell juttatnunk az üzenetünket másoknak az értekezleteiken és folyóirataikban. Levelet kell küldenünk nekik, miután kiértékelték a betegeiket” – mondta.
A toxikusság szempontjából nagyobb kockázatnak kitett betegek felvilágosítása a szemvizsgálatok és a nyomon követés fontosságáról szintén hasznos lehet. Bár az első 5 évben általában nem szükséges a nyomon követés, Kim elmondta, hogy a magasabb kockázatú betegeket, például azokat, akik tamoxifent kapnak, vagy akiknek makulopátiájuk vagy vesebetegségük van, az ajánlott 5 évnél hamarabb is ki fogják vizsgálni.
Progresszív betegség
A Marmor által az idei Association for Research in Vision and Ophthalmology találkozón bemutatott új adatok azt mutatják, hogy ha egy betegnél a HCQ toxicitása miatt a retina pigment epithelium (RPE) károsodik, a betegség progressziója soha nem áll meg. A korai toxicitásban szenvedő betegek esetében, még mielőtt a bikaszem észlelhető lenne, a betegség stabilizálódik, és a látásvesztés kockázata alacsony. A gyógyszert le lehet állítani, és minden rendben lesz, mondta.”
“De ha már van RPE-károsodás, ha már van némi bizonyíték a bikaszemre, ezek a betegek soha nem hagyják abba a rosszabbodást, és erre nem számítottunk. Azt gondoltuk, hogy talán néhány évbe telik majd, de nem így történt. Ez egy progresszív betegség. Valami destabilizálódik, és soha nem hagyja abba a rosszabbodást” – mondta Marmor.
A megfelelő adagolással és megfelelő szűréssel elkerülhető a HCQ toxicitása, mondta.
“A bikaszem retinopátia olyan csapás, amelyet a lepra és a bárányhimlővel együtt kellene felszámolni. Ha szűrjük az embereket, soha nem szabadna látni. Ez súlyos károsodás” – mondta Marmor. – Robert Linnehan
- Jorge AM, et al. Arthritis Res Ther. 2018;doi:10.1186/s13075-018-1634-8.
- Marmor MF, et al. Ophthalmology. 2016;doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
- Melles RB, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
- Melles RB, et al. Ophthalmology. 2015;doi:10.1016/j.ophtha.2014.07.018.
- Modi YS, et al. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;doi:10.3928/23258160-20160229-02.
- Pandya HK, et al. Indian J Ophthalmol. 2015;doi:10.4103/0301-4738.167120.
- Pham B, et al. A hydroxychloroquine retinopathia hosszú távú progressziója a gyógyszer elhagyásával. Presented at: Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting; April 29-May 3, 2018; Honolulu.
- Saurabh K, et al. Indian J Ophthalmol. 2018;doi:10.4103/ijo.IJO_787_17.
- Bővebb információ:
- Judy E. Kim, MD, elérhető a Medical College of Wisconsin, 925 N. 87th St, Milwaukee, WI 53226; e-mail: [email protected].
- Michael Marmor, MD, elérhető a Byers Eye Institute, 2452 Watson Court, Palo Alto, CA 94303-3216; e-mail: [email protected].
- Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA, elérhető a USC Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, 1450 San Pablo St, 4th Floor, Los Angeles, CA 90033; e-mail: [email protected].
- Brian Toy, MD, elérhető a Keck Medicine of USC, Ophthalmology, HC4 4900 1450 San Pablo St., Health Sciences Campus, Los Angeles, CA 90033; e-mail: [email protected].
Disclosure:
Click here to read the 
, “Should a patient with signs of retinal toxicity be taken off HCQ completely, or are a reduced dose and additional screening more appropriate?”
Feliratkozás
Kattintson ide az e-mail értesítések kezeléséhez
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Vissza a Healio oldalra