Táblázat II.
| közepes kockázati tényezők | magas kockázati tényezők |
| mélyvizenyős invázió | Lymphnode metastasis |
| Largetumor mérete | Parametrialinvolvement |
| Lymphovascularis space invasion | Pozitív tumor reszekciós margó |
A GOG 71 egy randomizált klinikai vizsgálat volt, amely az extrafazális méheltávolítást és a megfigyelést hasonlította össze terjedelmes (>4 cm) IB stádiumú rákokban a definitív sugárterápiát (RT) követően. Azt mutatta, hogy a terjedelmes daganatoknak előnyös volt az extrafasciális hysterectomia, és a kombinált megközelítés (RT + műtét) nagyobb helyi kontrollt biztosított, de nem volt túlélési előny.
GOG 92 (6) a műtéti eltávolítást követő adjuváns sugárterápia szerepét vizsgálta. Olyan IB stádiumú méhnyakrákos betegeket vontak be a vizsgálatba, akiknél korábban radikális méheltávolítás történt kismedencei lymphadenectomiával és negatív nyirokcsomókkal, valamint az alábbiak közül kettő vagy több volt: mély stromainvázió, kapilláris nyirokterek érintettsége vagy 4 cm-nél nagyobb vagy azzal egyenlő tumorméret. A sugárterápiás ágban statisztikailag szignifikánsan (46%-kal) csökkent a kiújulás kockázata (HR = 0,54, 90% CI 0,35-0,81, p=0,007) a kontroll ághoz képest. A teljes túlélés (OS) javulása a sugárterápiával azonban nem érte el a statisztikai szignifikanciát (HR = 0,70, 90% CI = 0,45-1,05, p=0,074). Lásd az 1. és 2. ábrát.
1. ábra.
Progressziómentes túlélés (PFS) kezelési csoportonként. 30 sugárterápiás (RT) és 49 megfigyelt (OBS) beteg kiújult vagy meghalt. Az RT szignifikánsan növelte a PFS-t (p=0,009).
2. ábra.
Túlélés kezelési csoportonként (p=0,074). 27 RT-beteg és 40 OBS-beteg halt meg. A 6 éven túl csak négy betegséggel összefüggő haláleset (2 RT, 2 OBS) fordult elő. A görbék konvergenciája tehát más okokra vezethető vissza.”
Bár a kismedencei RT továbbra is a korai invazív és lokálisan előrehaladott méhnyakrák standard terápiája, a kezelési eredmények még mindig szuboptimálisak. Több GOG-vizsgálat vizsgálta a besugárzás kemoterápiával való fokozásának lehetőségét. A GOG 4 a hidroxikarbamid (HU) hatását vizsgálta RT-vel együtt a lokálisan előrehaladottabb stádiumokban (IIIB és IVA stádium). Ez a vizsgálat a progressziómentes túlélés (PFS) és az OS javulását mutatta ki, ami lehetővé tette, hogy a HU-t az új terápiás megközelítésekkel való standard összehasonlításban alkalmazzák. A GOG 56 szignifikáns eredményeket mutatott (p=0,006), amikor a HU-t misonidazollal és egyidejű kismedencei RT-vel hasonlították össze.
A GOG 26 kimutatta, hogy a ciszplatin a méhnyakrák előrehaladott vagy recidivált állapotában a legjobb szer. Ezt azután kiterjesztették a korai invazív méhnyakrák kezelésére is. A GOG 120 a ciszplatin+RT tolerálható dózistervét mutatta be, amely esetleg alkalmazható az IA-IB stádiumban.
Sok csoportközi vizsgálatban hasonlították össze a ciszplatint 5FU-val vagy HU-val, egyidejű RT-vel, mint például a GOG 85, 123 és 109-ben. A GOG 109 azonban a legnagyobb mértékben hozzájárult a GOG-hoz. Ebben a vizsgálatban olyan IA2, IB és IIA stádiumú méhnyakrákos betegeket vizsgáltak, akiket radikális méheltávolítással és kismedencei lymphadenectomiával kezeltek sebészileg; pozitív kismedencei nyirokcsomók, pozitív reszekciós margók vagy a parametrium érintettsége mellett. A vizsgálat két ága a kizárólag sugárterápia versus sugárterápia egyidejű ciszplatin kemoterápiával.
A PFS és OS szignifikáns eredményeket mutatott az RT+ kemoterápiás kezelés (CT) ágban. A 4 évre előrevetített PFS 63% volt az RT karban és 80% az RT+CT karban. A 4 évre előre jelzett teljes túlélés 71% volt az RT-karban és 81% az RT+CT-karban. Utóvizsgálatot végeztek, és az alcsoport-elemzésben megvizsgálták a különböző prognosztikai tényezők, mint például a tumor mérete, az invázió mélysége, az LVSI, a margóstátusz, a parametrális érintettség és a csomóstátusz szerepét. A tanulmány eredményei azt mutatták, hogy az életkor, a szövettani típus és a tumor grade egyik kezelési csoporton belül sem volt prognosztikus tényező, de a CT előnye mindkét karon hasonló volt.
A tumor mérete és a nyirokcsomó-metasztázisok azonban jelentős prognosztikus tényezőknek bizonyultak. A CT alkalmazásának előnye leginkább akkor volt nyilvánvaló, ha a daganat 2 cm-nél nagyobb volt (p=0,17 2 cm alatti méret esetén, p=0,009 2 cm-nél nagyobb méret esetén). Ha a tumor mérete 2 cm-nél nagyobb volt, a CT hozzáadása 19%-os javulást eredményezett az 5 éves túlélésben. Feltételezték, hogy a méret helyettesítheti a csomós áttétek kockázatának előrejelzését. A nyirokcsomó-metasztázisok tekintetében a betegek rosszabbul teljesítettek a csak RT-t alkalmazó csoportban, ha két vagy több kismedencei csomós metasztázis volt, vagy ha a tumor 2 cm-nél nagyobb volt. A CT előnyét a 2+ nyirokcsomóval rendelkező betegek esetében az 5 éves túlélés becsült 20%-os javulása mutatta (p=0,006). Lásd a 3., 4. és 5. ábrát.
3. ábra
A 2 cm-nél nagyobb tumorral rendelkező nők túlélése kezelési áganként
4. ábra.
Az egy csomós áttétet adó nők túlélése kezelési ág szerint
5. ábra.
A kettőnél több csomós áttétet tartalmazó nők túlélése kezelési áganként.
A GOG 0263 egy folyamatban lévő randomizált III. fázisú vizsgálat, amelynek célja annak vizsgálata, hogy a heti ciszplatin CT hozzáadásával a RT-hez javul-e a 3 éves kiújulásmentes intervallum a műtét utáni I-IIA stádiumú, közepes kockázati tényezőkkel rendelkező méhnyakrákos betegeknél. Közepes rizikófaktorok alatt a mély stromainváziót, a nagy tumorméretet és az LVSI-t értjük. E vizsgálat indoka az volt, hogy a köztes rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél 30%-os kiújulási arányt mutattak ki, hasonlóan azokhoz a betegekhez, akiknél egy magas rizikófaktor van. A vizsgálatban részt vevő betegeknek negatív nyirokcsomókkal, parametrális érintettséggel vagy pozitív reszekciós peremmel kell rendelkezniük. A pozitív lymphovascularis térinvázióval (LVSI) rendelkező betegek esetében a következők egyikének kell fennállnia: mély 1/3 behatolás, középső 1/3 behatolás, 2 cm-nél nagyobb vagy egyenlő klinikai tumor, vagy felszínes 1/3 behatolás, 5 cm-nél nagyobb vagy egyenlő klinikai tumor. A negatív LVSI érintettségűek esetében a daganatnak a középső vagy a mély harmad penetrációt kell érintenie, vagy a klinikai daganatnak legalább 4 cm-esnek kell lennie.
Adjuváns kísérletek
A GOG továbbra is vizsgálja az adjuváns kemoterápia hatását a korai invazív méhnyakrák kezelésének egységesítése érdekében.
A 0724-es GOG folytatja a résztvevők toborzását az IA2, IB vagy IIA stádiumú, magas rizikójú (pozitív kismedencei csomók, parametrális érintettség, pozitív para-aorta csomók) posztoperatív stádiumú méhnyakrákos betegek vizsgálatával, akiknek a daganatát teljesen reszekálták (PET/CT negatív). A betegek egyidejűleg hetente ciszplatint és RT +/- brachyterápiát, vagy egyidejűleg hetente ciszplatint és RT +/- brachyterápiát, majd karboplatint és paclitaxelt kapnak.
Ez a vizsgálat a radikális műtétet és kemoradiációt követő szisztémás adjuváns terápia kiegészítését vizsgálja paclitaxellel és karboplatinnal korai stádiumban; miközben a magas kockázatú betegeknél a kiújulás kockázatának csökkentése és a betegségmentes túlélés és a teljes túlélés javulása szempontjából értékelik.
A GOG 9926 egy folyamatban lévő I. fázisú vizsgálat, amelynek célja az adjuváns karboplatin és paclitaxel kemoterápia maximálisan tolerálható dózisának (MTD) és dózist korlátozó toxicitásának (DLT) meghatározása az egyidejűleg végzett heti ciszplatin kemoterápiát és kiterjesztett mezős sugárkezelést követően, újonnan diagnosztizált IB-IVA stádiumú méhnyakrákban szenvedő nőknél, PET/CT-vizsgálattal, finom tűs biopsziával, extra peritoneális biopsziával, laparoszkópos biopsziával vagy lymphadenectomiával igazoltan pozitív para-aortacsomókkal. A betegek ciszplatint kapnak egyidejűleg napi RT-vel, amelyet brachyterápia követ. A kemoradiáció befejezése után a betegek adjuváns +karboplatint kapnak.
A GOG 9929 egy másik folyamatban lévő fázis 1 vizsgálat, amely továbbra is toborozza az IB2/IIA stádiumú, pozitív para-aorta nyirokcsomókkal vagy IIB/IIIB/IVA stádiumú, pozitív kismedencei és/vagy para-aorta nyirokcsomókkal rendelkező nőket. A csomóstátuszt PET/CT-vizsgálattal, finom tűs biopsziával, extra peritoneális biopsziával, laparoszkópos biopsziával vagy nyirokcsomó-eltávolítással igazolták. A vizsgálat célja az adjuváns ipilimumab MTD-jének és DLT-jének maximalizálása az egyidejűleg hetente alkalmazott ciszplatint és kiterjesztett mezei sugárkezelést, majd intrakavitális brachiterápiát követően.
A GOG 0278, a ConCerv és a SHAPE három folyamatban lévő, kevésbé radikális műtétet értékelő vizsgálat. A GOG 0278 egy intervenciós vizsgálat, amely a nem radikális műtétnek a hólyag-, bél- és szexuális funkcióra gyakorolt hatását értékeli, valamint a nem radikális műtétet követő nyiroködéma előfordulását és súlyosságát vizsgálja. Az 1A1 stádiumú, LVSI-invázióval és IA2-IB1 méhnyakrákkal rendelkező betegeknél a termékenységi kívánságtól függően extrafazális méheltávolítást vagy kúpbiopsziát végeznek kismedencei lymphadenectomiával. A beiratkozott betegeket a hólyag-, bél- és szexuális funkcióra vonatkozó preoperatív és posztoperatív felmérésben részesítik. A követés a beavatkozás után 4-6 héttel, az első évben 3 havonta, majd 2 évig 6 havonta történik.
Összefoglaló
A korai stádiumú invazív méhnyakrákok kezelése egyenértékű onkológiai eredményt mutat. További értékelésre és megbeszélésre van szükség ahhoz, hogy a betegek eldönthessék a számukra legmegfelelőbb ellátási lehetőséget.
IA1 stádiumú elváltozások esetén kúpbiopszia negatív peremmel vagy extrafazális méheltávolítás végezhető. Az IA2 stádiumú léziókat módosított radikális hysterectomiával és kismedencei lymphadenectomiával lehet kezelni, para-aorta nyirokcsomó disszekcióval vagy anélkül. A sugárterápia elsődleges kezelési módszerként alkalmazható, ha a betegek nem alkalmasak a műtétre. Laparoszkópos vagy kismedencei lymphadenectomiával járó trachelectomia végezhető, ha a termékenység megőrzése kívánatos.
Radikális hysterectomia és kismedencei lymphadenectomia személyre szabott posztoperatív adjuváns terápiával ajánlott IB1 stádiumú elváltozások esetén. Az egyidejű ciszplatin alapú kemoterápia, a kismedencei sugárterápia és a brachyterápia olyan alternatív kezelési formák, amelyek a műtéthez képest hasonló gyógyulási arányt mutatnak.
A magas rizikójú, IB stádiumú méhnyakrákos, negatív nyirokcsomókkal rendelkező nőknél (2 cm vagy annál nagyobb mély stromainvázió, a kapilláris nyirokterek érintettsége vagy a tumor mérete >4 cm) a műtéti eltávolítást követő adjuváns sugárterápia alkalmazása csökkentette a helyi kiújulás előfordulását, az általános túlélésre nincs vagy alig van hatása.
A sugárkezeléssel egyidejűleg alkalmazott ciszplatin kemoterápia magasabb teljes túlélési arányt eredményezett az IA2, IB és IIA stádiumú méhnyakrákos betegeknél, akiknél pozitív kismedencei nyirokcsomók, pozitív reszekciós határ vagy parametrális érintettség volt kimutatható a kismedencei lymphadenectomiával végzett radikális méheltávolítást követően.
A folyamatban lévő tanulmányok közé tartoznak azok, amelyek a ciszplatin kemoterápiával egyidejűleg végzett sugárkezelés lehetséges előnyeit vizsgálják a posztoperatív I-IIA stádiumú méhnyakrákos betegeknél, akiknél köztes kockázati tényezők (mély stromainvázió, nagy daganatméret és LVSI) állnak fenn. Az IA2, IB vagy IIA stádiumú, magas rizikójú (pozitív kismedencei csomók, parametrális érintettség, pozitív para-aortacsomók) méhnyakrákos betegeknél a posztoperatív IA2, IB vagy IIA stádiumban lévő adjuváns kemoterápia hatásait szintén vizsgálják a folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban.
Következtetés
Az Észak-Amerikában bevált méhnyakrákszűrési programokkal az invazív méhnyakrákot általában korai stádiumban (IA1-IB1 stádium) diagnosztizálják, és gyakran megfelelően kezelik. Úgy tűnik azonban, hogy a gyakorlatban eltérések vannak, minimális a jó minőségű bizonyíték a döntések megalapozásához vagy a betegek megfelelő tanácsadásához. Jelenleg hiányzik a standardizált kezelés a lokálisan invazív méhnyakrákban szenvedő nők számára, különösen a magas rizikófaktorokkal rendelkezők esetében. Ha az IA1 és IA2 stádiumú invazív méhnyakrákos betegeknél a jövőbeli termékenység megőrzése kívánatos, termékenységkímélő eljárások, például kúpbiopszia vagy trachelectomia végezhető laparoszkópos vagy robotikus kismedencei lymphadenectomiával. Az adjuváns sugárterápia csökkentheti a rák kiújulásának kockázatát a közepes rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. Másrészt az egyidejű ciszplatin kemoterápia és sugárterápia magasabb teljes túlélést eredményez a magas rizikófaktorokkal rendelkező posztoperatív betegeknél. A folyamatban lévő klinikai vizsgálatokból származó további ismeretek célja, hogy ne csak a legjobb onkológiai eredményt, hanem a legkevésbé invazív kezelésekkel is elérjék.
Milyen bizonyítékok állnak rendelkezésre a konkrét kezelési és kezelési ajánlásokhoz?
Andrae, B, Andersson, TM, Lambert, PC, Kemetli, L, Silfverdal, L. “Screening and cervical cancer cure: population based cohort study”. BMJ. 344. évf. 2012 Mar 1. pp. e900
Moyer, VA. “A méhnyakrák szűrése: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement”. Ann Intern Med. 2012 Mar 14.
Stehman, FB, Rose, PG, Greer, BE. “Innovációk az invazív méhnyakrák kezelésében”. Cancer. vol. 98. 2003. pp. 2052-63.
Berek, JS, Hacker, NF. “Nőgyógyászati onkológia”. 2010.
Delgado, G, Bundy, BN, Fowler, WC, Stehman, FB, Sevin, B. “A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 35. 1989 Dec. pp. 314-20.
Rotman, M, Sedlis, A, Piedmonte, MR, Bundy, B, Lentz, SS. “GOG 92: A postoperatív kismedencei besugárzás III. fázisú randomizált vizsgálata rossz prognosztikai jellemzőkkel rendelkező IB stádiumú méhnyakrák esetén: egy nőgyógyászati onkológiai csoport vizsgálatának nyomon követése”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 65. 2006. május 1. pp. 169-76.
Peters, WA, Liu, PY, Barrett, RJ, Stock, RJ, Monk, BJ. “GOG 109: Egyidejű kemoterápia és kismedencei sugárterápia összehasonlítva a kismedencei sugárterápiával önmagában, radikális műtét utáni adjuváns terápiaként a magas kockázatú, korai stádiumú méhnyakrákban”. Gynecol Oncol. vol. 96. 2005 Mar. pp. 721-8.
Monk, BJ, Wang, J, Im, S, Stock, RJ, Peters, WA. “Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial”. J Clin Oncol. vol. 18. 2000. ápr. pp. 1606-13.
“Phase III Randomized Study of Adjuvant Radiation Versus Chemoradiation Therapy in Patients With Intermediate-Risk Stage I-IIA Cervical Cancer Treated With Initial Radical Hysterectomy and Pelvic Lymphadenectomy”. Study Chair: Sang Yough Ryu. 2011. június 20.
“III. fázisú randomizált tanulmány az egyidejű kemoterápia és kismedencei sugárterápia adjuváns kemoterápiával vagy anélkül magas kockázatú, korai stádiumú méhnyakrákos betegeknél radikális méheltávolítást követően”. Tanulmányi elnök: Anuja Jhingran.
“A Extended Field Radiation Therapy with Concomitant Cisplatin Chemotherapy With Concomitant Cisplatin Chemotherapy Followed by Paclitaxel and Carboplatin Chemotherapy in Women With Cervical Carcinoma Metastatic to the Para-aortic Lymph Nodes” című I. fázisú vizsgálat.
“A Phase III Trial of Adjuvant Chemotherapy Following Chemoradiation as Primary Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer Compared to Chemoradiation Alone: The OUTBACK Trial”.
“A Phase I Trial of Sequential Ipilimumab After Chemoradiation for the Primary Treatment of Patients With Locally Advanced Cervical Cancer Stages IB2/IIA With Positive Para-aortic Lymph Nodes Only and Stage IIB/IIIB/IVA With Positive Lymph Nodes”.
“Intervenciós vizsgálat, a fizikai funkció és az életminőség (QOL) értékelése a nem radikális sebészeti terápia (extra fasciális méheltávolítás vagy kúpbiopszia kismedencei nyirokcsomóeltávolítással) előtt és után IA1 (LVSI+) és IA2-IB1 (=/<2CM) stádiumú méhnyakrák esetén”.
“Vizsgálatok – táblázat”.
Abe, A. “Adjuváns kemoterápia egyidejű kemoradioterápiát követően lymphadenopathiás méhnyakrák esetén”. Oncol Lett. December 2011.
Omura, GA. “Haladás a nőgyógyászati rákkutatásban: The Gynecologic Oncology Group Experience”. Semin Oncol. vol. 35. 2008. pp. 507-521.
Keys, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. “Sugárterápia extrafazális méheltávolítással és anélkül terjedelmes IB stádiumú méhnyakrák esetén: a Gynecologic Oncology Group randomizált vizsgálata”. Gynecol Oncol. vol. 89. 2003. pp. 343-353.
Rogers, L, Siu, SSN, Luesley, D, Bryant, A, Dickinson, HO. “Radioterápia és kemoradiáció a korai méhnyakrák műtétje után”. Cochrane database Syst Rev. vol. 5. 2012. pp. CD007583
Okazawa, M, Mabuchi, S, Isohashi, F. “Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgical treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: a 13-year experience”. Int J Gynecol Cancer. 23. kötet. 2013. pp. 567-575.
Sedlis, A, Bundy, BN, Rotman, MZ, Lentz, SS, Muderspach, LI, Zaino, RJ. “A kismedencei sugárterápia kontra további terápia mellőzése randomizált vizsgálata a méhnyak IB stádiumú karcinómájában szenvedő kiválasztott betegeknél radikális hysterectomia és kismedencei lymphadenectomia után: A Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 73. 1999. pp. 177-183.
Suprasert, P, Srisomboon, J, Charoenkwan, K. “Tizenkét év tapasztalata radikális hysterectomiával és kismedencei lymphadenectomiával korai stádiumú méhnyakrákban”. J Obstet Gynaecol. 30. kötet. 2010. pp. 294-298.
Bansal, N, Herzog, TJ, Shaw, RE, Burke, WM, Deutsch, I, Wright, JD. “A korai stádiumú méhnyakrák elsődleges terápiája: radikális méheltávolítás vs. sugárkezelés”. Am J Obstet Gynecol. vol. 201. 2009. pp. 485-e9.
Querleu, D, Morrow, CP. “A radikális méheltávolítás osztályozása”. Lancet Oncol. vol. 9. 2008. pp. 297-303.
Delgado, G, Bundy, B, Zaino, R, Sevin, BU, Creasman, WT, Major, F. “Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study”. Gynecol Oncol. vol. 38. 1990. pp. 352-357.