1758. április 28-án született a virginiai Westmoreland megyében – James Monroe a második volt Spence és Elizabeth Jones Monroe öt gyermeke közül, akik “kis” ültetvényesek voltak, és dohányt termesztettek a mintegy 500 holdas farmjukon. A leendő elnök kezdetben a westmoreland-i Parson Campbell iskolában tanult, majd 1774-től 1776-ig a virginiai Williamsburgben lévő William & Maryben tanult, amikor 1776-ban bevonult a kontinentális hadsereg harmadik virginiai gyalogezredébe.
18 éves hadnagyként Monroe átkelt a Delaware folyón George Washington tábornok 1776 decemberi hadjárata során, és megsebesült az ezt követő trentoni csatában. Az 1777-78-as tél folyamán Monroe a hadsereggel együtt táborozott Valley Forge-ban. A következő év júniusában részt vett a New Jersey állambeli Monmouth-i csatában. Miután 1779 januárjában elhagyta a hadsereget, továbbra is a virginiai milíciában szolgált, és alezredessé léptették elő.
Monroe visszatért Williamsburgba, és megismerkedett Thomas Jefferson kormányzóval, akinél 1780 tavaszán Richmondban jogi tanulmányokat kezdett folytatni. Monroe és Jefferson életre szóló barátok lettek.
1786 februárjában Monroe feleségül vette a New York-i Elizabeth Kortrightot. Nem sokkal később a pár a virginiai Fredericksburgbe költözött, ahol Monroe három évig ügyvédként praktizált, mielőtt a virginiai Albemarle megyébe költözött. (Ma a James Monroe Múzeum és Emlékkönyvtár található azon a telken, ahol egykor Monroe ügyvédi irodája állt.)
Monroe-éknak három gyermekük született: Eliza (született 1786 végén), James Spence Monroe (született 1799 májusában, meghalt 1800 szeptemberében) és Maria Hester (született 1802 tavaszán). A Monroe család otthona 24 éven át – 1799-től 1823-ig – Highland volt, Monroe Albemarle megyei birtoka, amely szomszédos Jefferson Monticellójával.
Monroe ötvenéves közéleti tevékenysége 1782-ben kezdődött azzal, hogy megválasztották a virginiai közgyűlésbe. Ezt követően Monroe a Konföderációs Kongresszusban és az Egyesült Államok első szenátusában szolgált; kétszer volt miniszter Franciaországban, később pedig miniszter Angliában és Spanyolországban. Négy egyéves ciklusra megválasztották Virginia kormányzójának, James Madison elnök két ciklusának hátralévő részében külügyminiszter lett, és az 1812-es háborúban hadügyminiszterként is szolgált. Monroe legnagyobb diplomáciai eredménye a Louisiana-vásárlásról folytatott tárgyalása volt 1803-ban.
1816-ban és 1820-ban az Egyesült Államok elnökévé választott James Monroe megoldotta a britekkel régóta fennálló sérelmeket, 1819-ben megszerezte Floridát Spanyolországtól, és 1823-ban kihirdette a “Monroe-doktrínát”. Az optimista “jó érzések korszakának” nevezett Monroe kormányzását hátráltatta az “1819-es pánik” okozta gazdasági válság, valamint az ugyanabban az évben a Missouri-kompromisszummal kapcsolatos viták. Mindazonáltal a Missouri-kompromisszum – két új állam felvételével együtt – Monroe egyik politikai vívmánya volt, amelyet a színfalak mögötti tárgyalások és a konszenzusteremtés révén ért el. Monroe támogatta az Amerikai Gyarmatosítási Társaságot, amely létrehozta a nyugat-afrikai Libéria nemzetet a felszabadított feketék számára. A fővárost az ő tiszteletére Monroviának nevezték el. Maga Monroe a rabszolgaságot gonosz intézménynek tartó meggyőződése és az azonnali eltörlés következményeitől való félelme között vergődött.
A diplomáciában és a védelemben nacionalista James Monroe támogatta a szövetségi kormány korlátozott végrehajtó hatalmát, belügyekben bizalmatlan volt az erős központi kormányzattal szemben, dicsérte a szorgalmas földművesek és kézművesek előnyeit, és a republikánus erényt támogatta – azt az elképzelést, hogy a köz szükségleteinek elsőbbséget kell élvezniük a személyes kapzsisággal és pártambícióval szemben.
A magas, karcsú ember, Monroe egész pályafutása során kitűnt gondos megfontolásával és óvatos cselekvésével. A szilárd és rátermett vezetőként ismert Monroe elnökként különösen erős és tehetséges kabinetet állított össze. Segített meghatározni a fiatal Egyesült Államokat egy olyan világban, amelyet számos európai hatalom uralt, és több szempontból is hozzájárult a nemzet sikeres nyugati terjeszkedéséhez. James Monroe sikeres diplomataként és adminisztrátorként ért el kitüntetést, és előmozdította országunk erős nemzeti identitását.
James Monroe 1831. július 4-én halt meg New York Cityben – lánya, Maria Hester Gouverneur otthonában -, pontosan öt évvel Jefferson és John Adams egyidejű halála után. Holttestét 1858-ban a Virginia állambeli Richmondban, a Hollywoodi temetőben temették újra.