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Bordetella pertussis und Keuchhusten (Seite 1)
(Dieses Kapitel hat 3 Seiten)
© Kenneth Todar, PhD
Bordetella pertussis, der Erreger des Keuchhustens (Pertussis). Gram-Färbung. (CDC)
Bordetella pertussis
Keuchhusten (Pertussis) wird durch das Bakterium Bordetellapertussis verursacht. B. pertussis ist ein sehr kleiner grammnegativer aerober Kokkobazillus, der einzeln oder paarweise auftritt. Sein Stoffwechsel ist respiratorisch, niemals fermentativ, und taxonomisch wird Bordetell im Bergey’sManual zu den „Gram-negativen aeroben Stäbchen und Kokken“ gezählt, die keiner Familie zugeordnet werden. Die Bakterien sind ernährungsphysiologisch anspruchsvoll und werden normalerweise auf reichhaltigen, mit Blut angereicherten Nährböden kultiviert. Sie können jedoch auch in synthetischem Medium kultiviert werden, das Puffer, Salze, eine Aminosäuren-Energiequelle und Wachstumsfaktoren wie Nikotinamid (für das eine strenge Anforderung besteht) enthält. Selbst auf Blutagar wächst der Organismus nur langsam und benötigt 3-6 Tage, um punktförmige Kolonien zu bilden.
Bordetella pertussis besiedelt die Zilien des Respirationsepithels von Säugetieren (Abbildung 1). Im Allgemeinen geht man davon aus, dass B. pertussis nicht in das Gewebe eindringt, aber einige neuere Arbeiten haben gezeigt, dass das Bakterium alveoläre Makrophagen besiedelt. Das Bakterium ist ein Krankheitserreger für den Menschen und möglicherweise für höhere Primaten, und es ist kein anderes Reservoir bekannt. Keuchhusten ist eine relativ milde Krankheit bei Erwachsenen, hat aber eine hohe Sterblichkeitsrate bei Säuglingen. Bis zur Einführung der Impfung in den 1930er Jahren war Keuchhusten eine der häufigsten und schwersten Erkrankungen von Säuglingen in den Vereinigten Staaten.
Pathogenese
Die Krankheit Pertussis verläuft in zwei Phasen. Das erste Stadium, die Kolonisation, ist eine Erkrankung der oberen Atemwege mit Fieber, Unwohlsein und Husten, die über einen Zeitraum von etwa 10 Tagen an Intensität zunimmt. Während dieses Stadiums kann der Organismus in großer Zahl aus Rachenkulturen gewonnen werden, und die Schwere und Dauer der Erkrankung kann durch eine antimikrobielle Behandlung verringert werden.Die Adhärenzmechanismen von B. pertussis umfassen ein „filamentöses Hämagglutinin“ (FHA), eine fimbrienartige Struktur auf der Bakterienoberfläche, und ein zellgebundenes Pertussistoxin (PTx). Kurzzeitige Wirkungen löslicher Toxine spielen ebenfalls eine Rolle bei der Invasion während der Kolonisierungsphase.
Abbildung1. Besiedlung von Trachealepithelzellen durch Bordetella pertussis
Das zweite oder toxische Stadium des Keuchhustens folgt relativ unspezifischen Symptomen des Kolonisationsstadiums. Es beginnt allmählich mit lang anhaltendem und paroxysmalem Husten, der oft in einem charakteristischen Einatmungsgasp (whoop) endet. Um das charakteristische Geräusch von Keuchhusten zu hören, klicken Sie auf whoop.wav (whoop.wav ist urheberrechtlich geschützt von Dr. Doug Jenkinson, Nottingham, England. www.whoopingcough.net). In diesem zweiten Stadium kann B. pertussis nur selten geheilt werden, und antimikrobielle Mittel haben keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf.
Kolonisierung
Die Untersuchungen von B. pertussis und seinen Adhäsinen haben sich auf Säugetierzellen in Kultur konzentriert, denen die meisten Merkmale von Flimmerepithelzellen fehlen. Es wurden jedoch einige allgemeine Erkenntnisse gewonnen. Die beiden wichtigsten Kolonisierungsfaktoren sind das filamentöse Hämagglutinin (FHA) und das Pertussis-Toxin (PTx). Filamentöses Hämagglutinin ist ein großes (220 kDa) Protein, das auf der Zelloberfläche filamentöse Strukturen bildet. FHA bindet an Galaktoseresiduen auf einem sulfatierten Glykolipid namens Sulfatid, das sehr häufig auf der Oberfläche von Wimperzellen vorkommt. Mutationen im FHA-Strukturgen vermindern die Besiedlungsfähigkeit des Organismus, und Antikörper gegen FHA bieten Schutz vor einer Infektion. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass FHA das einzige Adhäsin ist, das an der Kolonisierung beteiligt ist. Das Strukturgen für FHA wurde kloniert und in E. coli exprimiert, was die Möglichkeit eröffnet, es für die Verwendung in einer Impfstoffkomponente zu produzieren.
Eines der Toxine von B. pertussis, das Pertussistoxin (PTx), ist ebenfalls an der Anhaftung an das Trachealepithel beteiligt. Pertussistoxin ist ein 105 kDa großes Protein, das aus sechs Untereinheiten besteht: S1, S2, S3, (2)S4 undS5.Das Toxin wird sowohl in die extrazelluläre Flüssigkeit sezerniert als auch zellgebunden.Einige Komponenten des zellgebundenen Toxins (S2 und S3) fungieren als Adhäsine und scheinen die Bakterien an Wirtszellen zu binden. S2 und S3 nutzen unterschiedliche Rezeptoren auf Wirtszellen. S2 bindet spezifisch an ein Glykolipid namens Lactosylceramid, das vor allem auf Flimmerepithelzellen zu finden ist. S3 bindet an ein Glykoprotein, das hauptsächlich auf phagozytischen Zellen zu finden ist.
Die Untereinheit S1 des Pertussis-Toxins ist die A-Komponente mit ADP-Ribosylierungsaktivität, und die Funktion von S2 und S3 ist vermutlich an der Bindung des intakten (extrazellulären) Toxins an seine Zielzelloberfläche beteiligt. Antikörper gegen PTx-Bestandteile verhindern die Besiedlung der Flimmerzellen durch die Bakterien und bieten einen wirksamen Schutz vor einer Infektion. Somit ist Pertussistoxin eindeutig ein wichtiger Virulenzfaktor in der ersten Kolonisierungsphase der Infektion.
Da die S3-Untereinheit des Pertussistoxins an die Oberfläche von Phagozyten binden kann und FHA an das Integrin CR3 auf der Oberfläche von Phagozyten (den Rezeptor für Komplement C3b) bindet, wurde spekuliert, dass das Bakterium bevorzugt an Phagozyten binden könnte, um seine eigene Besiedlung zu erleichtern. Die Rolle einer solchen selbstinitiierten Phagozytose ist unklar: Bakterien, die auf diesem abnormalen Weg aufgenommen werden, vermeiden möglicherweise die Stimulierung des oxidativen Ausbruchs, der normalerweise die phagozytische Aufnahme von Bakterienzellen begleitet, die durch Antikörper oder Komplement C3b opsonisiert sind. Im Zellinneren könnten die Bakterien andere Toxine (z. B. Adenylatzyklase-Toxin) verwenden, um die bakterientötenden Aktivitäten der Phagozyten zu beeinträchtigen. In jedem Fall gibt es Hinweise darauf, dass Bordetella pertussis diesen Mechanismus nutzen kann, um in Phagozyten einzudringen und dort als intrazellulärer Parasit zu überleben. Wenn B. pertussis ein intrazellulärer Parasit ist, würde dies erklären, warum die Immunität gegen Pertussis besser mit dem Vorhandensein spezifischer zytotoxischer T-Zellen korreliert als mit dem Vorhandensein von Antikörpern gegen bakterielle Produkte.
B. pertussis produziert mindestens zwei weitere Arten von Adhäsinen, zwei Arten von Fimbrien und ein nicht-fimbrielles Oberflächenprotein namens Pertactin, aber ihre Rolle bei der Adhärenz und Pathogenese ist nicht eindeutig geklärt.
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