VARSLER
Inkluderet som en del af afsnittet FORSKNINGSANVISNINGER.
FORSKNINGSANVISNINGER
Virkninger på det endokrine system
ULTRAVATE lotion har vist sig at undertrykke den hypothalamisk-hypofyse-binyrebark-akse (HPA-akse).
Systemiske virkninger af topiske kortikosteroider kan omfatte reversibel undertrykkelse af HPA-aksen, med mulighed for glukokortikosteroidinsufficiens. Dette kan forekomme under behandlingen eller ved ophør af behandlingen med det aktuelle kortikosteroid.
Potentialet for hypothalamus-hypofyse-binyrerne (HPA) undertrykkelse med ULTRAVATE lotion blev evalueret i følgende undersøgelser:
- I en undersøgelse af 20 voksne forsøgspersoner med moderat til svær plaquepsoriasis, der involverer ≥20% af deres kropsoverflade. ULTRAVATE lotion gav HPA-akseundertrykkelse, når den blev anvendt to gange dagligt i to uger hos 5 ud af 20 (25 %) voksne forsøgspersoner med plaquepsoriasis. Virkningerne af HPA-akse-suppression var reversible ved ophør af behandlingen.
- I en anden klinisk undersøgelse anvendte 16 unge forsøgspersoner (12 til under 17 år) med moderat til svær plaquepsoriasis, der involverede 10 % eller mere af deres kropsoverflade, maksimalt ca. 50 gram ULTRAVATE lotion på de berørte områder to gange dagligt i to uger. Af de 14 forsøgspersoner, der blev evalueret for HPA-akse-suppression, opstod der binyresuppression hos 1 forsøgsperson (7 %), som blev genoprettet ved gentest .
På grund af potentialet for systemisk absorption kan brug af topiske kortikosteroider, herunder ULTRAVATE lotion, kræve, at patienterne med jævne mellemrum evalueres for tegn på HPA-akse-suppression. Faktorer, der prædisponerer en patient, der bruger et topisk kortikosteroid, til HPA-akse-suppression, omfatter brug af mere potente kortikosteroider, brug over store overflader, langvarig brug, okklusiv brug, brug på en ændret hudbarriere, samtidig brug af flere kortikosteroidholdige produkter, leversvigt og ung alder. En ACTH-stimuleringstest kan være nyttig ved vurdering af patienter for HPA-akse-suppression.
Hvis HPA-akse-suppression er dokumenteret, skal man forsøge at trække lægemidlet gradvist tilbage, reducere hyppigheden af anvendelsen eller erstatte det med et mindre potent steroid. Manifestationer af binyrebarkinsufficiens kan kræve supplerende systemiske kortikosteroider. Genoprettelse af HPA-aksefunktionen er generelt hurtig og fuldstændig ved ophør af topiske kortikosteroider.
Systemiske virkninger af topiske kortikosteroider kan også omfatte Cushings syndrom, hyperglykæmi og glukosuri. Brug af mere end ét kortikosteroidholdigt produkt på samme tid kan øge den samlede systemiske eksponering for topiske kortikosteroider.
Pædiatriske patienter kan være mere modtagelige end voksne for systemisk toksicitet ved brug af topiske kortikosteroider på grund af deres større overflade-til-kropsmasseforhold .
Lokale bivirkninger
Lokale bivirkninger fra topiske kortikosteroider kan omfatte atrofi, striae, telangiectasier, svie, kløe, irritation, tørhed, folliculitis, akneformede udbrud, hypopigmentering, perioral dermatitis, allergisk kontaktdermatitis, sekundær infektion og miliaria. Disse kan være mere sandsynlige at forekomme ved okklusiv brug, langvarig brug eller brug af kortikosteroider med højere potens, herunder ULTRAVATE lotion. Nogle lokale bivirkninger kan være irreversible.
Ophthalmiske bivirkninger
Brug af topiske kortikosteroider kan øge risikoen for posterior subkapsulær katarakt og glaukom. Katarakt og glaukom er blevet rapporteret i erfaring efter markedsføring med brug af topiske kortikosteroidprodukter.
Rådgive patienterne til at rapportere eventuelle visuelle symptomer og overveje at henvise dem til en øjenlæge til evaluering.
Begivende hudinfektioner
Anvend et passende antimikrobielt middel, hvis en hudinfektion er til stede eller udvikler sig. Hvis der ikke omgående indtræder et gunstigt respons, skal man afbryde brugen af ULTRAVATE lotion, indtil infektionen er blevet behandlet tilstrækkeligt.
Allergisk kontaktdermatitis
Allergisk kontaktdermatitis med kortikosteroider diagnosticeres normalt ved at observere manglende heling snarere end ved at bemærke en klinisk eksacerbation. Overvej bekræftelse af en klinisk diagnose af allergisk kontaktdermatitis ved passende lappetest. Afbryd ULTRAVATE lotion, hvis allergisk kontaktdermatitis er konstateret.
Patientrådgivningsinformation
Rådgiv patienten at læse den FDA-godkendte patientmærkning (PATIENTINFORMATION).
Advisér patienter, der bruger ULTRAVATE lotion, om følgende oplysninger og instruktioner:
Vigtige administrationsinstruktioner
Instruer patienterne om at ophøre med ULTRAVATE lotion, når psoriasis er kontrolleret. ULTRAVATE lotion bør ikke anvendes i længere tid end 2 uger. Anvis patienterne om at kontakte lægen, hvis der ikke ses nogen forbedring inden for 2 uger. Informer patienterne om, at den samlede dosis ikke bør overstige 50 gram pr. uge .
Anvis patienterne om at undgå bandagering, indpakning eller på anden måde tillukning af behandlingsområdet(erne), medmindre lægen har givet instruks. Informer patienterne om at undgå brug i ansigtet, hovedbunden, lysken eller akslerne .
Virkninger på det endokrine system
ULTRAVATE lotion kan forårsage HPA-akse-suppression. Informer patienterne om, at brug af ULTRAVATE lotion, kan kræve periodisk evaluering for HPA-akse-suppression. Rådgive patienterne om at undgå brug af flere kortikosteroidholdige produkter .
Lokale bivirkninger
Informere patienterne om, at topiske kortikosteroider kan forårsage lokale bivirkninger, hvoraf nogle kan være irreversible. Disse reaktioner kan være mere sandsynlige at forekomme ved okklusiv brug, langvarig brug eller brug af kortikosteroider med højere potens, herunder ULTRAVATE lotion .
Aldre kvinder, der ammer, bør ikke anvende ULTRAVATE lotion direkte på brystvorten og areola for at undgå at udsætte spædbarnet direkte.
Nonklinisk toksikologi
Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten
Langtidsforsøg på dyr er ikke blevet udført for at vurdere det carcinogene potentiale af halobetasolpropionat.
I en 90-dages gentagen dosis toksicitetsundersøgelse hos rotter resulterede topisk administration af halobetasolpropionatlotion i dosiskoncentrationer fra 0,05% til 0,1% eller fra 0,25 til 0,5 mg/kg/dag halobetasolpropionat i en toksicitetsprofil, der er i overensstemmelse med langvarig eksponering for kortikosteroider, herunder binyrebarkforandringer, histopatologiske ændringer i flere organsystemer, der indikerer alvorlig immunsuppression, og opportunistiske svampe- og bakterieinfektioner. Det var ikke muligt at bestemme et NOAEL-niveau (no observable adverse effect level) i denne undersøgelse. Selv om den kliniske relevans af resultaterne hos dyrene for mennesker ikke er klar, kan vedvarende glukokortikoid-relateret immunsuppression øge risikoen for infektion og muligvis risikoen for carcinogenese.
Halobetasolpropionat viste sig ikke at være genotoksisk i Ames/Salmonella-assayet, i CHO/HGPRT-assayet på kinesisk hamster, i mikronukleustesten på mus, i søsterkromatidbytningstesten i somatiske celler fra kinesisk hamster eller i kromosomaberrationstesten i somatiske celler fra kinesisk hamster. Der blev observeret positive mutagene virkninger i to genotoksicitetsassays: Kinesisk hamster nuclear anomaly test og mouse lymphoma gene mutation assay in vitro.
Undersøgelser på rotter efter oral indgift i doser på op til 50 μg/kg/dag viste ingen forringelse af fertiliteten eller den generelle reproduktionsydelse.
Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper
Graviditet
Risikoresumé
Der er ingen tilgængelige data om Ultravate lotion til brug hos gravide kvinder til at informere om en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter, abort eller negative moderlige eller føtale resultater. Publicerede data rapporterer en øget risiko for lav fødselsvægt ved brug af mere end 300 gram potent eller meget potent topisk kortikosteroid under graviditet. I reproduktionsundersøgelser på dyr resulterede halobetasolpropionat, der blev administreret systemisk under organogenese til drægtige rotter i 13 og 33 gange den humane topiske dosis og til drægtige kaniner i 3 gange den humane topiske dosis, i teratogene og embryotoksiske virkninger . Den kliniske relevans af resultaterne fra dyrene er ikke klar.
Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter og aborter for den angivne population er ukendt. I den almindelige befolkning i USA er den anslåede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.
Data
Data om mennesker
Flere observationsundersøgelser fandt ingen signifikante sammenhænge mellem moderens brug af topiske kortikosteroider af enhver styrke og medfødte misdannelser, for tidlig fødsel eller fosterdødelighed. Men når den udleverede mængde potent eller meget potent topisk kortikosteroid oversteg 300 g i hele graviditeten, var brugen forbundet med en stigning i lav fødselsvægt hos spædbørn.
Data for dyr
Halobetasolpropionat har vist sig at være teratogen hos rotter og kaniner, når det gives systemisk under organogenese i doser på 0,04 til 0,1 mg/kg/dag hos rotter og 0,01 mg/kg/dag hos kaniner. Disse doser er henholdsvis ca. 13, 33 og 3 gange den humane topiske dosis af halobetasolpropionat, 0,05 %. Halobetasolpropionat var embryotoksisk hos kaniner, men ikke hos rotter.
Gavlespalt blev observeret hos både rotter og kaniner. Omphalocele blev set hos rotter, men ikke hos kaniner.
Atmning
Risikoresumé
Der er ingen data om tilstedeværelsen af halobetasolpropionat eller dets metabolitter i modermælk, virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen efter lokal anvendelse til kvinder, der ammer.
Systemisk administrerede kortikosteroider forekommer i modermælk og kan undertrykke væksten, forstyrre den endogene kortikosteroidproduktion eller forårsage andre uhensigtsmæssige virkninger. Det vides ikke, om topisk administration af kortikosteroider kan resultere i tilstrækkelig systemisk absorption til at producere påviselige mængder i modermælk. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning skal overvejes sammen med moderens kliniske behov for ULTRAVATE lotion og eventuelle potentielle bivirkninger på det ammede spædbarn fra ULTRAVATE lotion eller fra den underliggende moderlige tilstand.
Kliniske overvejelser
Rådgiv ammende kvinder, at de ikke må anvende ULTRAVATE lotion direkte på brystvorten og areolaen for at undgå direkte eksponering af spædbarnet.
Pædiatrisk brug
Sikkerheden og effektiviteten af ULTRAVATE lotion til behandling af moderat til svær plaque psoriasis er blevet fastslået hos patienter på 12 år og derover. Den understøttes af dokumentation fra tilstrækkelige og velkontrollerede forsøg hos voksne og fra et ukontrolleret sikkerhedsforsøg hos 16 unge (12 til under 17 år). Ungdomspatienter med moderat til svær plaquepsoriasis, der dækkede mindst 10 % af det samlede kropsoverfladeareal, blev behandlet to gange dagligt i 2 uger med ULTRAVATE lotion. Hypothalamus-hypofyse-bigennyreakse (HPA) aksens funktion (ACTH-stimuleringstest) blev evalueret i en delmængde af 14 patienter. Efter 2 ugers behandling oplevede 1 ud af 14 patienter (7 %) laboratoriebeviser for binyrebarkhormonundertrykkelse (dvs. kortisolserumniveau på ≤18 μg/dL), som blev genoprettet ved en ny test. Der blev ikke rapporteret andre bivirkninger i undersøgelsen.
På grund af højere forhold mellem hudoverflade og kropsmasse er pædiatriske patienter i større risiko end voksne for HPA-akse-suppression og Cushings syndrom, når de behandles med topiske kortikosteroider. De er derfor også i større risiko for binyrebarkinsufficiens under eller efter ophør af behandlingen. Der er rapporteret bivirkninger, herunder striae, ved brug af topiske kortikosteroider hos spædbørn og børn.
HPA-akse-suppression, Cushings syndrom, lineær væksthæmning, forsinket vægtøgning og intrakraniel hypertension er blevet rapporteret hos børn, der modtager topiske kortikosteroider. Manifestationer af binyresuppression hos børn omfatter lave plasmakortisolniveauer og manglende respons på ACTH-stimulering. Manifestationer af intrakraniel hypertension omfatter udbulede fontaneller, hovedpine og bilateralt papilledema.
Geriatrisk brug
Kliniske undersøgelser med ULTRAVATE lotion omfattede 89 forsøgspersoner i alderen 65 år og derover. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner og forsøgspersoner yngre end 65 år. Kliniske undersøgelser af ULTRAVATE lotion omfattede ikke et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner.