Trods anbefalinger om dosering af Plaquenil er der stadig nethindetoksicitet

Issue:

American Academy of Ophthalmology har offentliggjort flere doserings- og screeningsanbefalinger for hydroxychloroquin for at undgå potentiel nethindetoksicitet, men alligevel oplever nogle patienter stadig permanent synstab som følge af hydroxychloroquinretinopati på grund af forkert dosering af lægemidlet og ukorrekt screening.

En cookie-cutter tilgang til dosering af Plaquenil (hydroxychloroquin, Sanofi-Aventis), et anti-malarialægemiddel, der er blevet brugt som behandling af systemisk lupus erythematosus og reumatoid arthritis, af reumatologer og internmedicinske læger kan føre til en øget risiko for hydroxychloroquin (HCQ) retinopati, ifølge OSN Retina/Vitreous Section Editor Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA.

“Plaquenil kommer i 200 mg tabletter, og mange læger sætter bare uden videre alle på 200 mg to gange om dagen. Og de føler, at de yder god pleje, hvis de husker at sende denne patient til en “øjenlæge” hvert år eller endnu hyppigere, uden at vide, hvilken screening der er nødvendig, eller om denne øjenlæge ved, hvad han skal gøre. Screening er godt, men de kunne reducere sandsynligheden for morbiditet eller det faktiske behov for at disse patienter stopper med at bruge lægemidlet betydeligt, hvis de havde doseret disse patienter korrekt i første omgang,” sagde han.

Billede: USC Roski Eye Institute

AAO reviderede retningslinjer

AAO offentliggjorde doserings- og screeningsanbefalinger for chloroquin og hydroxychloroquin i 2016 og reviderede dermed tidligere anbefalinger, der blev offentliggjort i 2011. Den nuværende maksimale daglige HCQ-dosis, der anbefales af AAO, er 5 mg/kg reel vægt. Retningslinjerne fra 2011 foreslog en maksimal dosis på 6,5 mg/kg idealvægt.

Den største forskel mellem anbefalingerne fra 2011 og de nuværende anbefalinger er behovet for, at patienterne skal doseres efter deres reelle vægt i stedet for deres idealvægt. Retningslinjerne for dosering efter idealvægt var baseret på en række artikler skrevet om videnskabelige forsøg udført på rotter og “et par spinkle aber” for næsten et halvt århundrede siden, ifølge Michael Marmor, MD, professor i oftalmologi ved Stanford University og formand for det udvalg, der reviderede AAO-retningslinjerne i 2016.

“Disse artikler konkluderede, at HCQ ikke binder sig til fedtvæv. Så derfor vil man gerne måle dets effektive vægt i kroppen ud fra ikke-fedtholdigt væv, hvilket er hvad idealvægten er, mere eller mindre,” sagde Marmor. Andre beviser viser imidlertid klart, at toksicitetsmønstret hos aber, der tager langtidsbehandling med chloroquin, et lignende lægemiddel som HCQ, forårsager skader på deres celler, som er helt forskellige fra den menneskelige sygdom, sagde han.

Med andre ord kan dyreforsøg være effektive og nyttige, men de er ikke beviser for menneskelig sygdom, sagde han.

“Hvis du læser disse gamle HCQ-undersøgelser omhyggeligt, er det, de i virkeligheden viser, at HCQ primært binder sig til pigmenterede (melanotiske) væv og kirtelvæv og lever, og det er det hele. Det binder ikke meget til muskler, hjerne eller noget andet, herunder fedt. Det er ikke, at det ikke bare binder sig i fedt, det er, at det ikke binder sig til ret meget af noget som helst. Disse eksperimenter er ikke særlig overbevisende for at bruge idealvægt,” sagde Marmor. “Og nu har vi en stor menneskelig demografisk undersøgelse, der sammenligner den prædiktive værdi af dosering af reel vægt og idealvægt. Konklusion:

Til 2011 var der stort set ingen gode demografiske undersøgelser af dette lægemiddel på grund af det antal år, det tager at akkumulere toksicitet, og manglen på følsomme test som OCT til at genkende tidlige nethindeskader. Indtil da var den eneste måde, hvorpå toksicitet blev påvist, ved at kigge i fundus efter et bull’s-eye, som nu anses for at være irreversibel skade, sagde Marmor. Men situationen har nu ændret sig.

Real body weight

Baseret på nye videnskabelige beviser, som Marmor og Ronald B. Melles, MD, offentliggjorde i JAMA Ophthalmology, stod det klart, at der var behov for nye retningslinjer for dosering, sagde Marmor.

“Vi havde næsten 2.500 patienter, der brugte lægemidlet i mere end 5 år, hos hvem vi kunne dokumentere toksicitet med OCT samt synsfelt og autofluorescens hos forskellige patienter. Vi kunne virkelig dokumentere det,” sagde han.

Undersøgelsen viste, at den reelle kropsvægt forudsagde risikoen for toksicitet bedre end den ideelle kropsvægt for alle patienter. Desuden fandt medforfatterne, at forekomsten af toksicitet i forhold til dosering efter den reelle kropsvægt var uafhængig af kropshabitus, mens tynde personer, der doseres efter den ideelle kropsvægt, havde en meget højere risiko for at udvikle toksicitet.

“Når du bruger den reelle vægt til at beregne dosis, er risikoen nøjagtig den samme, uanset om du vejer 90 pounds eller 250 pounds. For mig er det sådan, at lægemiddelforudsigelse bør fungere,” sagde Marmor. “At give mindre til tunge patienter ved at beregne deres dosis efter højde giver ingen mening, selv om det er ‘sikrere’ – vi giver lægemidler for at have en effektiv dosis om bord, uanset hvad patienten vejer.”

Dosering baseret på idealvægt bør helt afvises, fordi den var baseret på gammel videnskab, der blev misforstået og udbredt i litteraturen, ifølge Marmor.

“Oftalmologi har nu gode menneskelige beviser, der viser, at en bedre forudsigelse kommer fra reel vægt, og vi bør alle praktisere evidensbaseret medicin. Når nogen kommer med en ny sammenlignelig serie, der viser, at idealvægt eller en anden formel er bedre, fint, så vil jeg ændre mig. Men vi skal bruge den bedste evidens, vi har,” sagde han.

Bedre doseringspraksis

“Mange af vores patienter bliver overdoseret. En undersøgelse fra 2018 offentliggjort i Arthritis Research & Therapy fandt, at allerede omkring en tredjedel af patienterne med normalt kropsmasseindeks blev overdoseret med doseringen baseret på ideel kropsvægt. Men når man beregnede med de opdaterede doseringsretningslinjer ved hjælp af den reelle kropsvægt, blev mere end halvdelen af personer med normalt BMI overdoseret. Derfor vil flere patienter være nødt til at reducere doseringen i henhold til den nye retningslinje”, sagde Judy E. Kim, MD, OSN Retina/Vitreous bestyrelsesmedlem.

“Det betyder, at vi bør gøre det til en praksis at spørge vores patienter om deres kropsvægt ved hvert besøg til HCQ-screening og beregne den sikre dosis baseret på den reelle kropsvægt, selv hos dem, der tidligere blev anset for at være i det sikre område baseret på ideel kropsvægt. Ændringen fra at bruge den ideelle kropsvægt til den reelle kropsvægt gør faktisk denne beregning lettere at foretage. Det kræver også yderligere forskning for at finde måder at give lægerne konsekvente påmindelser om at dosere korrekt, f.eks. gennem elektroniske patientjournaler, samt forskning for at bestemme sikker og effektiv dosering,” sagde hun.

Ud over doseringen kan langvarig brug af HCQ gøre patienterne i højere risiko for at udvikle nethindetoksicitet. Andre risikofaktorer, såsom underliggende makulopati, nyresygdom og brug af tamoxifen, øger også risikoen for toksicitet, sagde Kim.

Derimod blev tidligere risikofaktorer såsom alder, leversygdom og fedme ikke medtaget i de reviderede anbefalinger, sagde hun.

Give en patient en højere dosis end nødvendigt i lang tid er den mest betydningsfulde risikofaktor for udvikling af HCQ nethindetoksicitet, ifølge AAO-retningslinjerne.

Det er ikke svært at beregne en korrekt dosis ved hjælp af den reelle vægt, men HCQ-piller kommer kun i 200 mg tabletter. “Hvis en patient har brug for 265 mg HCQ, hvordan kan lægemidlet så ordineres korrekt til en patient?” Marmor spurgte.

“Faktisk er det meget nemt, fordi stoffet er langsomt til at stabilisere sig i kroppen, så det behøver ikke at blive taget i nøjagtig samme dosis hver dag. Det eneste, man gør, er at beregne den ugentlige dosis; med andre ord, hvis man vil have 265 mg om dagen, skal man gange med syv for at få den ugentlige dosis. Derefter dividerer du med 200, og det fortæller dig, hvor mange piller du skal tage i løbet af ugen (i dette tilfælde ni) – det er let at regne ud, hvilke dage du skal tage to piller og hvilke dage du skal tage en. Hvis det kommer ud som et ujævnt tal, skal du runde det af på den ene eller den anden dag. I vores eksempel ville patienten 5 dage om ugen tage én tablet, og 2 dage om ugen ville han tage to,” sagde han.

En øjenlæge skal blot etablere et relativt stabilt HCQ-niveau i blodet, så det er “meget nemt at give folk den rette og præcise dosis,” sagde Marmor.

Risici for toksicitet

Ifølge AAO har patienter, der tager en passende dosis baseret på den reelle vægt, en risiko på mindre end 1 % for at udvikle HCQ-nethindetoksicitet i løbet af de første 5 års brug og mindre end 2 % i løbet af de første 10 års brug. Risikoen stiger til næsten 20 % efter 20 års brug, men en patient, der screenes som normal efter 20 år, har kun 4 % risiko for at konvertere til toksicitet i det efterfølgende år.

HCQ-retinopati er typisk asymptomatisk hos patienter, der er i de tidlige stadier af sygdommen, ifølge en undersøgelse fra 2015, der blev offentliggjort i Indian Journal of Ophthalmology af Hemang K. Pandya, MD, og kolleger, så fortsat screening af patienter for at overvåge tegn er vigtig.

Når sygdommen skrider frem, kan den imidlertid resultere i en forringelse af synsstyrken, det perifere syn og nattesynet. Når patienterne præsenterer sig med en klassisk bull’s-eye makulopati, er sygdommen normalt fremskreden og har forårsaget irreversible skader, ifølge undersøgelsen.

“Når man tager dette lægemiddel, og man tager det forkert eller for længe eller i for høj dosis, udvikler man en atrofi af macula i et ringformet mønster omkring maculaens centrum i begyndelsen. Hvis man bliver ved med at tage det og ikke stopper, vil det fortsætte med at forårsage en progressiv skade, der vil involvere selve centrum af macula, svarende til den type atrofi, man får ved tør aldersrelateret makuladegeneration med den fremskredne form for geografisk atrofi. I lighed med tør AMD er de skader, man får på dette tidspunkt, irreversible,” sagde Moshfeghi.

Dertil kommer, at alvorlige skader vil fortsætte med at udvikle sig og forværres, selv hvis lægemidlet stoppes.

Den rette screeningspraksis

På grund af de omfattende og irreversible skader, der kan opstå som følge af HCQ-nethindetoksicitet, får den rette screeningspraksis en særlig stor betydning.

Ophtalmologer bør bruge Humphrey visual field test og OCT – og fundus autofluorescens, hvis den er tilgængelig, kan også hjælpe – til at opdage tegn på HCQ-toksicitet, sagde Moshfeghi.

“Det vigtigste er, at vi bruger et væld af tests ved hvert besøg. Grunden til, at vi gør det, er, at vi ønsker at forsøge at opfange de tidligst mulige tegn på toksicitet. Hvis du kun lavede én test, en OCT for eksempel, som er meget specifik til at opfange toksicitet, kan det være, at du ser aldersrelaterede problemer, som bare ligner HCQ-toksicitet. Eller en felttest, som er meget følsom, er måske ikke blevet udført på en pålidelig måde. Man ønsker ikke at stoppe lægemidlet unødigt, fordi det måske er det eneste lægemiddel, der er nyttigt for patientens reumatologiske tilstand, som f.eks. lupus eller reumatoid arthritis. Og af større betydning er det, at Plaquenil har færre systemiske bivirkninger end andre lægemidler, der anvendes mod lupus, så det er en reel fordel at bruge det så længe som muligt. Man ønsker en høj tærskel for at sige, at man bør stoppe denne medicin,” sagde han.

Dertil kommer, at viden om forskellene mellem toksicitetssymptomer i forskellige etniciteter kan hjælpe med at validere HCQ-toksicitet og finde tegn på det, før det forårsager irreversibel skade, sagde Brian Toy, MD, fra USC Roski Eye Institute, sagde.

For eksempel skal der anvendes vidvinkelfelt-billeddannelse på asiatiske patienter ud over den billeddannelse med mindre felt, der anvendes på kaukasiske patienter. Asiatiske patienter har tendens til at have toksicitet, der begynder lidt længere væk fra fovea sammenlignet med kaukasiske patienter, ofte i arkadegionen, så der er behov for en bredfelts billeddannelsestestest, sagde Toy.

“Widefield fundus autofluorescens og OCT kan være nyttige til at påvise toksicitet hos asiatiske patienter, som kan præsentere et pericentralt mønster. Det er også nødvendigt med et Humphrey-visusfelt 24-2 ud over et 10-2. Dette kan øge testtiden betydeligt, men når patienterne først får at vide, hvad det er til, er de generelt OK med det,” sagde han.

Tegnene kan let overses hos asiatiske patienter, hvis der ikke anvendes en widefield-test, var Moshfeghi enig i, og hvis øjenlæger ikke er ajour med de seneste AAO-retningslinjer, ved de måske ikke, at testen er nødvendig.

“Hvis man kun gør det, der tidligere blev anbefalet, som f.eks. det, man lærte under uddannelsen, det 10-2 Humphrey-visuelle felt, vil det kun teste de centrale 10° af patientens syn. Hvis man gør det på en asiatisk patient, som faktisk har skader, vil man ofte overse dem. Det har man ikke lært på sit opholdssted eller på sin uddannelse, fordi det er en nyere retningslinje – man skal lave en 24-2-test i stedet for disse patienter”, sagde han.

Synsfeltundersøgelser tager lang tid at gennemføre og kan være vanskelige for patienterne. En traditionel 10-2-test tager mindst 15 minutter pr. øje, og hvis der tilføjes en 24-2-test, tager patienten testene i en time eller mere, sagde Marmor.

“Når du gør dette, falder folk i søvn, de er vrede, de er klar til at gå ud. Det virker ikke. Der findes dog en variant af feltprøven, der hedder SITA Fast. SITA Fast tager halvt så lang tid, og selv de fleste glaukomramte er ved at indse, at det er en lige så god test. Så for mine asiatiske patienter laver jeg både en 10-2 og en 24-2 SITA Fast; det tager ikke mere tid at lave begge felter end standard 10-2,” sagde Marmor.

Anvendelse af elektroniske patientjournaler

På grund af behovet for løbende screeninger for patienter, der tager HCQ, sagde Toy, at det er vigtigt for patienterne, at de ikke går tabt til henvisning. En elektronisk patientjournal kan være et interessant værktøj til at spore screeninger og sikre, at den korrekte dosering anvendes, sagde han.

“Systemet gør det muligt for os at lave et register over patienter, der tager HCQ, så vi kan holde styr på, hvornår de skal komme ind til deres screening. Jeg tror, det er særligt nyttigt i forbindelse med gennemførelsen af AAO’s anbefaling om at udskyde screeningen i de første 5 år, hvor der er lille risiko for udvikling af toksicitet, men vi ønsker ikke, at patienterne går tabt til opfølgning i 10 til 15 år,” sagde Toy.

For at forbedre screeningsraterne arbejder Toy og kolleger sammen med Cerner om at forbedre deres EMR’er. Programmørerne arbejder på at inkludere en automatisk dosistjekker i EMR for en patient, der får ordineret HCQ, for automatisk at beregne den passende dosis af lægemidlet baseret på patientens reelle vægt.

Den anden idé er at udvikle et register over patienter i Los Angeles County-sundhedssystemet, der i øjeblikket er på HCQ, for at holde styr på dem med henblik på fremtidige screeningsbehov. Ligesom IRIS-registret ville dette omfatte et dashboard, som øjenlæger kunne bringe op for automatisk at planlægge patienter til fremtidige screeninger, sagde han.

“Den tredje ting er at standardisere vores arbejdsgang. Jeg tror, at for enhver klinik, men især for vores amtsklinik, hvor vi har begrænsede ressourcer i form af teknikere og udstyr, er vi nødt til at optimere vores brug af ressourcerne. Så vi har indført en telemedicinsk tilgang, hvor en patient kommer ind til OCT, test af synsfeltet og fotografering uden at se en behandler ved dette besøg. Testresultaterne fortolkes af en af vores nethindelæger, og vi kan sende anbefalinger om dosis og opfølgning til vores medicinske kolleger,” sagde Toy.

Toy sagde, at screeningerne ville blive evalueret, og at der ville blive lavet aftaler for patienter, der viser tegn på udvikling af HCQ-toksicitet.

Forbedrede HCQ-retinopati-screeninger kan opnås med bedre uddannelse og bedre kommunikation med reumatologer og internister, sagde Kim.

“Vi er nødt til at få vores budskab ud til andre på deres møder og magasiner. Vi skal sende breve til dem efter at have evalueret deres patienter,” sagde hun.

Det kan også være nyttigt at uddanne patienter, der er i højere risiko for forgiftning, om vigtigheden af øjenundersøgelser og opfølgning. Mens opfølgning typisk ikke er nødvendig i de første 5 år, sagde Kim, at hun vil få patienter med højere risiko, såsom dem, der er på tamoxifen, eller som har makulopati eller nyresygdom, til at blive evalueret tidligere end de anbefalede 5 år.

Progressiv sygdom

Nye data præsenteret af Marmor på dette års møde i Association for Research in Vision and Ophthalmology viser, at når først en patient har skader på det retinale pigmentepithel (RPE) som følge af HCQ-toksicitet, vil sygdommen aldrig holde op med at udvikle sig. For patienter med tidlig toksicitet, inden der observeres et bull’s-eye, vil sygdommen stabilisere sig, og risikoen for synstab er lav. Lægemidlet kan stoppes, og alt vil være i orden, sagde han.

“Men når der først er RPE-skader, når der først er tegn på et bull’s-eye, holder disse patienter aldrig op med at få det værre, og det var noget, vi ikke havde forventet. Vi troede, at det måske ville tage et par år, men det gjorde det ikke. Det er en progressiv sygdom. Noget er destabiliseret, og det holder aldrig op med at blive værre,” sagde Marmor.

HCQ-toksicitet kan undgås ved at bruge en korrekt dosis og ved at screene korrekt, sagde han.

“Bull’s-eye retinopati er en svøbe, der bør udryddes sammen med spedalskhed og kopper. Hvis man screener folk, burde man aldrig se det. Det er en alvorlig skade,” sagde Marmor. – af Robert Linnehan

• Jorge AM, et al. Arthritis Res Ther. 2018;doi:10.1186/s13075-018-1634-8.
• Marmor MF, et al. Ophthalmology. 2016;doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
• Melles RB, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
• Melles RB, et al. Ophthalmology. 2015;doi:10.1016/j.ophtha.2014.07.018.
• Modi YS, et al. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;doi:10.3928/23258160-20160229-02.
• Pandya HK, et al. Indian J Ophthalmol. 2015;doi:10.4103/0301-4738.167120.
• Pham B, et al. Langtidsprogression af hydroxychloroquinretinopati uden for lægemidlet. Præsenteret på: Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting; April 29-May 3, 2018; Honolulu.
• Saurabh K, et al. Indian J Ophthalmol. 2018;doi:10.4103/ijo.IJO_787_17.

• For yderligere oplysninger:
• Judy E. Kim, MD, kan kontaktes på Medical College of Wisconsin, 925 N. 87th St, Milwaukee, WI 53226; e-mail: [email protected].
• Michael Marmor, MD, kan kontaktes på Byers Eye Institute, 2452 Watson Court, Palo Alto, CA 94303-3216; e-mail: [email protected].
• Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA, kan kontaktes på USC Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, 1450 San Pablo St, 4th Floor, Los Angeles, CA 90033; e-mail: [email protected].
• Brian Toy, MD, kan kontaktes på Keck Medicine of USC, Ophthalmology, HC4 4900 1450 San Pablo St., Health Sciences Campus, Los Angeles, CA 90033; e-mail: [email protected].

Informationer: Kim, Marmor, Moshfeghi og Toy rapporterer ingen relevante finansielle oplysninger.

Klik her for at læse , “Bør en patient med tegn på retinal toksicitet tages helt ud af HCQ, eller er en reduceret dosis og yderligere screening mere passende?”