Abstract
Baggrund. Leukocytter, der er indeholdt i allogene røde blodlegemer (PRBC), er årsag til visse bivirkninger i forbindelse med blodtransfusion. Leukoreduktion består i at fjerne leukocytter i alle blodprodukter under de fastsatte sikkerhedsniveauer for enhver patienttype. I denne systematiske gennemgang vurderes den kliniske effektivitet af allogen leukodepleteret (LD) PRBC-transfusion med henblik på at forebygge infektioner og død hos patienter, der gennemgår større kardiovaskulære kirurgiske indgreb. Metoder. Vi søgte i randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) med patienter, der gennemgik et større kardiovaskulært kirurgisk indgreb og transfunderedes med LD-PRBC. Data blev ekstraheret, og risikoen for bias blev vurderet i overensstemmelse med Cochrane-retningslinjerne. Desuden blev der anvendt forsøgssekvensanalyse (TSA) til at vurdere behovet for at gennemføre yderligere forsøg. Kvaliteten af evidensen blev vurderet ved hjælp af GRADE-metoden. Resultater. Syv undersøgelser opfyldte kriterierne for støtteberettigelse. Kvaliteten af evidensen blev vurderet som moderat for begge resultater. Risikokvoten for død uanset årsag ved sammenligning af LD-PRBC- og ikke-LD-PRBC-gruppen var 0,69 (CI 95% = 0,53 til 0,90; I2 = 0%). Risikokvoten for infektion i de samme sammenligningsgrupper var 0,77 (CI 95% = 0,66 til 0,91; I2 = 0%). TSA viste et overbevisende resultat for dette resultat. Konklusioner. Vi fandt evidens, der understøtter rutinemæssig brug af leukodepletion hos patienter, der gennemgår et større kardiovaskulært kirurgisk indgreb, der kræver PRBC-transfusion for at forebygge død og infektion. I tilfælde af infektion bør evidensen anses for at være tilstrækkelig og afgørende og indikerede derfor, at yderligere forsøg ikke ville være nødvendige.
1. Indledning
Blodtransfusion er en akut intervention, der gennemføres for at løse livs- og sundhedstruende tilstande på kort sigt . Pakke røde blodlegemer (PRBC), der fremstilles ved at fjerne plasma fra fuldblod, anvendes typisk til transfusion af anæmipatienter, der har brug for infusion af røde blodlegemer (RBC) for at genoprette iltning af vævet. PRBC-transfusion er imidlertid forbundet med en stigende risiko for infektiøse og ikke-infektiøse bivirkninger, hvoraf de mest almindelige er ikke-hæmolytiske febrile transfusionsreaktioner, alloimmunisering med humant leukocytantigen (HLA) og trombocytrefraktærhed, der er observeret hos multitransfusionerede patienter, samt overførsel af leukotrope virus. En af de strategier, der almindeligvis anvendes til at forebygge posttransfusionskomplikationer, er leukodepletion, dvs. en proces, hvorved de hvide blodlegemer (WBC’er) bevidst reduceres med næsten 99,99 % til PRBC. I henhold til de nuværende standarder skal PRBC-resterende leukocytter være <5 × 106 celler pr. enhed ifølge FDA eller <1 × 106 celler pr. enhed ifølge Europarådet .
Flere undersøgelser har fokuseret på fordelene ved leukodepleteret PRBC til transfusion i forbindelse med hjertekirurgi , kolorektal kirurgi , gastrointestinal kirurgi og nyretransplantation . Hjertekirurgi tegner sig for en stor del af de blodtransfusioner, der administreres hvert år. Der er rapporteret om transfusionsrater fra 7,8 % til 92,8 % ved kombination af koronar bypass graft (CABG) kirurgi med klapkirurgi eller andre større kirurgiske indgreb .
Og selv om blodtransfusioner er nødvendige i forbindelse med større kardiovaskulær kirurgi, fandt flere undersøgelser, at blodtransfusioner også havde skadelige virkninger. I betragtning af ovennævnte årsager er denne undergruppe af den kirurgiske population af særlig interesse for analysen af transfusionspraksisens effektivitet og sikkerhed. Flere undersøgelser har vist, at hjertekirurgi er forbundet med vævstraumer, iskæmi-reperfusionsskade og kontakt med blodoverfladen. Disse kliniske forhold fremkalder systemiske virkninger og frigivelse af inflammatoriske mediatorer, som formodes at spille en rolle i udviklingen af systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS), multiple organdysfunktionssyndrom (MODS), infektioner og postoperative komplikationer . Ved hjertekirurgi transfunderes der desuden ofte PRBC, og det er blevet konstateret, at disse transfusioner er forbundet (dosisafhængigt) med en øget risiko for postoperative infektioner og dødelighed efter hjertekirurgi . Det er ikke klart, hvad de mulige mekanismer, der forklarer denne sammenhæng, kan være, selv om tilstedeværelsen af allogene leukocytter i PRBC formodes at spille en grundlæggende rolle, sandsynligvis ved at udvikle sig til det inflammatoriske respons efter hjertekirurgi. Til støtte for dette ræsonnement fandt Bilgin et al. højere koncentrationer af proinflammatoriske mediatorer (såsom IL-6 og IL-10) i den postoperative periode hos hjerteklapkirurgiske patienter, der modtog allogene blodtransfusioner indeholdende allogene leukocytter sammenlignet med blodtransfusioner med leukocyt-depleteret blod . Dette ville igen understøtte de potentielle fordele ved rutinemæssig brug af leukodepleteret PRBC-transfusion i forbindelse med hjertekirurgi for at reducere infektiøse komplikationer .
En tidligere gennemgang rapporterede, at der ikke er nogen klar dokumentation for effektiviteten af leukodepleteret PRBC til forebyggelse af transfusionsrelateret akut lungeskade (TRALI) eller til reduktion af dødelighed og infektiøse eller ikke-infektiøse komplikationer hos patienter, der gennemgår en hvilken som helst type operation . Der blev imidlertid konstateret en betydelig heterogenitet i den samlede vurdering på grund af inddragelse af forskellige typer af populationer (onkologiske, traumatiske og hjertekirurgiske patienter), hvilket kan have forhindret påvisning af gavnlige virkninger i nogle særligt relevante undergrupper af kirurgiske patienter. Derfor var formålet med denne gennemgang at vurdere virkningerne af LD-PRBC hos patienter, der gennemgår større kardiovaskulære kirurgiske indgreb, som er mere tilbøjelige til at lide et betydeligt blodtab og derfor har en meget større sandsynlighed for at modtage transfusioner af blodprodukter .
2. Metoder
Vi foretog en systematisk gennemgang af randomiserede kliniske forsøg (RCT’er). Protokollen blev registreret i PROSPERO, et internationalt prospektivt register over systematiske undersøgelsesprotokoller (registreringsnummer: CRD42018103104).
2.1. Inklusions- og eksklusionskriterier
For at blive inkluderet i gennemgangen skulle undersøgelserne opfylde følgende kriterier: randomiseret kontrolleret forsøg udført med patienter i alle aldre, der gennemgår et større kardiovaskulært kirurgisk indgreb (såsom klapkirurgi, hjertebypass og aneurisme-reparation), der kræver allogen PRBC, med det formål at sammenligne LD-PRBC’er med ikke-LD-PRBC’er. Desuden skulle undersøgelserne rapportere resultater vedrørende død af enhver årsag og infektion af enhver årsag (uspecificeret). Vi udelukkede undersøgelser med andre udformninger eller undersøgelser, der omfattede patienter, der blev transfusioneret med andre blodkomponenter som en hovedintervention.
2.2. Søgestrategi
Vi foretog følsomme elektroniske søgninger i Cochrane Injuries Group Specialized Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, The Cochrane Library), MEDLINE (OVID 1946 til nu), EMBASE (Elsevier), LILACS, Clinical Trials register (http://www.clinicaltrials.gov) og WHO International Clinical Trials Registry Platform (http://apps.who.int/trialsearch/). Vi foretog den seneste søgning den 10. juni 2018 (se Supplerende materiale (tilgængeligt her) for detaljer).
2.3. Screening, dataudtrækning og vurdering af risiko for bias
To reviewforfattere screenede uafhængigt alle titler og abstracts, der blev hentet ved søgningen, i forhold til udvælgelseskriterierne og indhentede fuldtekster, når det var nødvendigt. Alle beslutninger om inklusion og eksklusion blev truffet ved konsensus. Dataudtræk blev udført i to eksemplarer og vurdering af risiko for bias (RoB) af de inkluderede undersøgelser efter den domænebaserede evalueringsmetode, der er beskrevet i Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
Som støtte til at fastlægge vores konklusioner om virkningerne af leukodepleteret PRBC udviklede vi en “Summary of Findings”-tabel ved hjælp af GRADE-tilgangen til vurdering af evidensens kvalitet i overensstemmelse med de metoder og anbefalinger, der er beskrevet i Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
2.4. Statistisk analyse
Vi beregnede behandlingspuljeeffekten for død uanset årsag og infektion uanset årsag ved hjælp af risikokvoten (RR) med de tilsvarende 95 % konfidensintervaller (CI) ved hjælp af metoden med en model med tilfældige effekter til datapulje i metaanalysen, som tager højde for statistisk heterogenitet på tværs af undersøgelser og fører til et mere konservativt estimat af effekten. Vi estimerede den statistiske heterogenitet i metaanalysen ved hjælp af I2-statistikken . Alle disse analyser blev udført ved hjælp af RevMan 5.3 .
Vi anvendte forsøgssekventielle analyser (TSA) til at estimere den nødvendige informationsstørrelse for død uanset årsag og infektion uanset årsag for at reducere risikoen for tilfældige fejl i vores konklusioner og beregning af den nødvendige informationsstørrelse for en metaanalyse. Denne analyse gør en justeret statistisk tærskel for fordele, skadevirkninger eller futilitet tilgængelig, før den krævede informationsstørrelse blev nået . Ved at anvende denne metode sigtede vi mod at kontrollere risikoen for type I- og type II-fejl som følge af sparsomme data og gentagne test af akkumulerede data .
3. Resultater
3.1. Resultater af litteratursøgning
Vi identificerede oprindeligt 7 999 poster fra de søgestrategier, der blev opdateret indtil juni 2018, og yderligere fire fra andre kilder. Efter at have fjernet dubletter blev 4 022 screenet manuelt, og 3 993 poster blev ekskluderet for titel og abstrakt. Vi gennemgik den fulde tekst af 29 undersøgelser, hvoraf 22 blev ekskluderet. Endelig blev kun syv RCT’er med 3 154 deltagere inkluderet i den kvalitative og kvantitative analyse i denne rapport (figur 1).
3.2. Karakteristika for de inkluderede undersøgelser
To af de syv inkluderede undersøgelser havde kun et abstract til rådighed . Tre undersøgelser blev gennemført i Nederlandene (60 %) . Alle undersøgelser omfattede voksne patienter med en gennemsnitsalder på over 60 år. Leukodepleteringsprocessen blev kun beskrevet i tre af de syv undersøgelser, hvor der blev anvendt tre forskellige kriterier (1,2 ± 1,4 × 106, 5 × 106 eller 0,15 ± 0,02 × 106 leukocytter pr. enhed) .
Provestørrelsen for de transfunderede patienter varierede fra 38 til 304 (gennemsnit 189) for den leukodepleterede gruppe og 31 til 303 (gennemsnit 207) for sammenligningsgruppen. I van Hilten 2004-undersøgelsen inkluderede vi kun patienter, der gennemgik aneurisme-reparation, med undtagelse af gastrointestinal onkologisk kirurgi. Fra van de Watering 1998-undersøgelsen inkluderede vi den lagrede-filterede (SF) gruppe inden for den leukodepleterede gruppe og gruppen med pakkede celler (PC) inden for sammenligningsgruppen. Tabel 1 beskriver de vigtigste karakteristika for de inkluderede undersøgelser. Med hensyn til risiko for bias blev de fleste undersøgelser vurderet som “uklar risiko” med hensyn til selektionsbias (tilfældig sekvensgenerering og hemmeligholdelse af allokering) på grund af manglende detaljer i undersøgelsesrapporten. Kun én undersøgelse blev vurderet som havende “lav risiko” for bias med hensyn til blinding af deltagere, personale og resultatbedømmere . Vi anså de manglende udfaldsdata i van Hilten 2004 for at have en “høj risiko” for bias, fordi tabene sandsynligvis er relateret til de vigtigste udfald . Desuden blev tre undersøgelser betragtet som værende med “uklar risiko” for anden bias .
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
RBCs = røde blodlegemer. LD: leukodepleteret gruppe; C: sammenligningsgruppe.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Mål Død af enhver årsag
Vi foretog TSA-analyse for at bestemme pålideligheden af et af resultaterne i denne systematiske gennemgang: død uanset årsag (figur 3). TSA af LD-PRBC sammenlignet med kontrol ikke-LD-PRBC viste, at den optimale informationsstørrelse, der var nødvendig for pålideligt at påvise en plausibel effekt, var 5.187 patienter. Der var imidlertid indtil nu indsamlet 2 771 (53,4 %) patienter. Den kumulative z-kurve for alle forsøg krydsede den traditionelle grænse, men krydsede ikke grænsen for den sekventielle forsøgsovervågning. TSA’s α-spending justerede 95 % CI overlappede med ingen effekt (henholdsvis RR 0,49 og RR 1,02); TSA gav således et ukonklusivt resultat om den reelle effekt af LD-PRBC med hensyn til forebyggelse af død uanset årsag. Derfor er der behov for flere RCT’er med hensyn til dødsfald uanset årsag (figur 3). I henhold til GRADE-kriterierne var kvaliteten af evidensen moderat til lav (tabel 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Risikoen i interventionsgruppen (og dens 95 % konfidensinterval) er baseret på den formodede risiko i sammenligningsgruppen og den relative effekt af interventionen (og dens 95 % CI). CI: konfidensinterval; RR: risikokvotient. Den samlede sikkerhed i evidensen bør vurderes for hvert vigtigt resultat ved hjælp af fire eller tre kategorier (f.eks. høj, moderat, lav og/eller meget lav) og definitioner for hver kategori, der er i overensstemmelse med de definitioner, der anvendes af GRADE-arbejdsgruppen. aDegraderet, fordi et studie har høj risiko for bias på grund af attrition bias; et andet studie har anden risiko for bias ved høj risiko for bias; tre studier har uklar risiko for bias i generering og allocation concealment af tilfældig sekvens. bDowngraderet på grund af høj risiko for bias; ét studie har høj risiko for bias på grund af attrition bias; et andet studie har høj risiko for bias i en tilfældig sekvens; fem studier har uklar risiko for bias i generering og allocation concealment af tilfældig sekvens.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.4. Mål infektion
Vi foretog TSA for at bestemme pålideligheden af et af resultaterne i denne systematiske gennemgang: infektion af enhver årsag. TSA af LD-PRBC sammenlignet med ikke-LD-PRBC viste, at den optimale informationsstørrelse, der var nødvendig for pålideligt at påvise en plausibel effekt, var 1.315 patienter. De akkumulerede data fra 1 852 deltagere udgjorde imidlertid mere end 100 % af den beregnede optimale informationsstørrelse. Den kumulative z-kurve for alle forsøg krydsede både den traditionelle grænse og grænsen for den sekventielle forsøgsovervågning. TSA α-spending justeret 95 % CI, overlappede ikke zonen for ingen effekt (RR 1,0) og er forenelig med en potentiel fordel (henholdsvis RR 0,65 og RR 0,93); TSA gav således et overbevisende resultat om den sande effekt af LD-PRBC med hensyn til forebyggelse af infektion af enhver årsag. Der er derfor ikke behov for flere RCT’er for så vidt angår infektion af enhver årsag (figur 5). I henhold til GRADE-kriterierne var evidensens kvalitet moderat (tabel 2).
4. Diskussion
I denne systematiske gennemgang viste vi, at patienter, der gennemgik en større kardiovaskulær operation, og som blev transfunderet med LD-PRBC’er, kunne drage fordel af en nedsat risiko for infektioner og død uanset årsag. Sikkerheden for det første resultat er moderat i henhold til kvaliteten af den foreliggende dokumentation, men afgørende i henhold til TSA-analysen. Hvad angår det senere resultat, er sikkerheden i resultatet også moderat, men ikke så afgørende som med hensyn til det første resultat.
Der er tidligere foretaget flere gennemgange og metaanalyser om postoperativ infektion og død i forbindelse med leukoreduktion af blodprodukter . Så vidt vi ved, er der dog endnu ikke blevet offentliggjort nogen systematiske oversigter eller metaanalyser med TSA med specifikt fokus på patienter, der gennemgår en større kardiovaskulær operation. Ikke desto mindre er det vigtigt at påpege, at adskillige undersøgelser har forsøgt at påvise fordelen ved leukocyttereduktion fra røde blodcellekoncentrater i forskellige scenarier.
Et tidligere offentliggjort systematisk Cochrane review, der sammenligner LD-PRBC med ikke-LD-PRBC hos alle typer kirurgiske patienter, der kræver transfusion, viste et ikke-signifikant fald i risikoen for infektion (10 forsøg med 6.709 patienter) og dødelighed af alle årsager (9 forsøg med 6.485 patienter). Disse resultater var dog begrænset af en betydelig heterogenitet . Disse resultater er delvis i modstrid med vores resultater, fordi den population, der indgik i denne gennemgang, var meget heterogen, hvilket kan have skjult effekten af interventionen i specifikke undergrupper af interesse. I modsætning hertil var vores undersøgelse specifikt fokuseret på patienter, der gennemgik større kardiovaskulær kirurgi. Denne kirurgi er blevet forbundet med en større mængde PRBC-transfusion pr. patient sammenlignet med kolorektal- og gastrointestinal kirurgi, samt det faktum, at leukocytterne transfunderes til et allerede aktiveret inflammatorisk system forårsaget af kardiopulmonal bypass . Det er således rimeligt at antage, at de potentielle skader ved anvendelse af ikke-LD-PRBC er større end i andre kirurgiske scenarier.
Derimod er resultaterne af andre systematiske oversigter i overensstemmelse med vores resultater. En systematisk gennemgang viste en 50 % reduktion i risikoen for en postoperativ infektion , og en anden, der analyserede “kun patienter, der modtog transfusion”, fandt en statistisk significant reduktion på 40 % i den postoperative infektionsrisiko, men en nonsignificant reduktion på dødelighed . Disse to undersøgelser har dog flere begrænsninger. De omfattede undersøgelser, der anvendte andre blodkomponenter ud over LD-PRBC-celler som intervention, samt ikke-randomiserede undersøgelser. Desuden blev der ikke taget hensyn til heterogeniteten mellem undersøgelserne, og risikoen for bias i de inkluderede undersøgelser blev ikke vurderet på passende vis. Desuden blev nogle relevante undersøgelser ikke medtaget, og patienter, der gennemgik større kardiovaskulær kirurgi, blev ikke evalueret uafhængigt af hinanden. Endelig blev der i ingen af de ovennævnte oversigter foretaget en sekventiel analyse af forsøg for at kontrollere risikoen for type I- og type II-fejl på grund af sparsomme data og gentagne test af akkumulerede data i alle de beregnede metaanalyser.
Anvendeligheden af denne evidens på daglig klinisk praksis er begrænset af flere årsager. For det første kan den eksterne validitet være begrænset til patienter, der gennemgår de samme større kardiovaskulære kirurgiske procedurer, som er blevet inkluderet i denne gennemgang. For det andet rapporterede de identificerede undersøgelser ikke i tilstrækkelig grad om flere faktorer i forbindelse med transfusion af RBC-praksis, som skal tages i betragtning ved fortolkning af resultaterne, såsom brugen af LD- eller ikke-LD-trombocytter som en cointervention, tidspunktet for LD (præ-post-opbevaring) og typen af det anvendte filter blandt andre faktorer. For det tredje er antallet af enheder, der transfunderes ved større kardiovaskulær kirurgi, massivt i de fleste tilfælde sammenlignet med andre kirurgiske og ikke-kirurgiske kliniske transfusionssituationer, og derfor er det mere sandsynligt, at patienter, der gennemgår større kardiovaskulær kirurgi, kan lide en posttransfusionskomplikation. Endelig rapporterede undersøgelserne forskellige definitioner for infektioner, og dødeligheden blev vurderet i forskellige tidsperioder (30 dage, 60 dage, 90 dage og op til 12 måneder).
De fleste udviklede lande anbefaler i øjeblikket universel LD-PRBC. De høje omkostninger i forbindelse med denne procedure, såsom de direkte omkostninger til LD-PRBC og andre tilknyttede omkostninger (dvs. omkostninger i forbindelse med opretholdelse af dobbelte opgørelser af leukodepleteret PRBC og ikke-leukodepleteret PRBC), fortjener imidlertid særlig opmærksomhed . Det er en af rapportens største styrker, at vi har anvendt Cochrane-metoden for systematisk gennemgang i hele processen. På trods af vores bestræbelser på at medtage alle offentliggjorte undersøgelser, der evaluerer LD-PRBC til forebyggelse af infektion og død af enhver årsag hos patienter, der gennemgår større kardiovaskulær kirurgi, er det dog muligt, at ikke alle undersøgelser blev identificeret. Bilgin 2004- og Connery 2005-undersøgelserne rapporterede brugen af trombocytter som en cointervention, hvilket kunne intervenere som en forstyrrende faktor i analyserne. Undersøgelsen Kremke et al. konkluderede, at blodpladetransfusion ved CABG ikke er forbundet med øget postoperativ dødelighed ; tværtimod observerede undersøgelsen Mangano en stærk sammenhæng mellem perioperativ blodpladetransfusion og øget postoperativ dødelighed . Effekten af blodplader på større kardiovaskulær kirurgi er endnu ikke klar; vi har dog besluttet at medtage undersøgelserne med brug af blodplader på grund af deres almindelige praksis, og vi anbefaler at analysere denne variabel i fremtidige undersøgelser. Det lille antal forsøg, der er identificeret i vores gennemgang, giver anledning til bekymring om publikationsbias. Vi påviste imidlertid ved hjælp af TSA-analysen, at der ikke er behov for at gennemføre yderligere RCT’er for at påvise de gavnlige virkninger med hensyn til forebyggelse af infektionskomplikationer.
5. Konklusioner
Der er klar evidens for at støtte rutinemæssig anvendelse af leukoreduktion hos patienter, der gennemgår et større kardiovaskulært kirurgisk indgreb, til forebyggelse af infektion af enhver årsag. På baggrund af TSA-analysen er det ikke nødvendigt at gennemføre flere RCT’er for at vurdere virkningerne på reduktion af risikoen for infektionskomplikationer. Kvaliteten af evidensen er moderat for dette resultat, og derfor er sikkerheden også moderat. Hvad angår død uanset årsag, blev der også observeret en gavnlig effekt af LD-PRBC hos patienter, der gennemgik et større kardiovaskulært kirurgisk indgreb, men der er behov for flere RCT’er for at bekræfte vores resultater. Mere forskning kunne være berettiget, især i de lande med mellem- og lavindkomstlande, hvor LD-PRBC endnu ikke er blevet gennemført universelt og/eller hvor omkostningerne ved proceduren kan være en barriere.
Oplysning
Daniel Simancas-Racines er ph.d.-studerende ved Institut for Pædiatri, Gynækologi og Obstetrik og Forebyggende Medicin, Universitat Autònoma de Barcelona, Spanien.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.
Anerkendelser
Dette arbejde blev støttet af Universidad UTE.
Supplementært materiale
Bilag 1: detaljeret søgestrategi. (Supplerende materialer)