Overvejelser om skrøbelighed
Når vi havde vurderet evidensen for ældre voksne, overvejede vi, hvordan evidensen kunne gælde for skrøbelighed.
Hvad er skrøbelighed?
Skrøbelighed beskriver tabet af fysiologisk reserve, der resulterer i sårbarhed over for uønskede hændelser . Skrøbelighed kan identificeres på flere måder, f.eks. med Clinical Frailty Scale eller FACT-værktøjet, som begge definerer skrøbelighed som den livslange ophobning af sundhedsproblemer, der resulterer i faldende funktion, mobilitet eller kognition. Selv om der er heterogenitet blandt skrøbelige patienter, er skrøbelighed generelt progressiv og hænger solidt sammen med øget dødelighed og afhængighed . I modsætning hertil er vellykket aldring forbundet med sygdomsforebyggelse, høj fysisk og kognitiv funktion og aktivt engagement i livet.
Frailty and polypharmacy
Der er voksende bevidsthed om vigtigheden af at reducere unødvendig medicinering for ældre voksne, men der er kun lidt konsensus om den bedste måde at nærme sig hensigtsmæssigheden af medicinering på . En populær strategi er at anvende værktøjer som Beers- eller STOPP-kriterierne, som identificerer potentielt uhensigtsmæssig medicinering. Selv om disse værktøjer har ydet et vigtigt bidrag til den kliniske pleje, har de flere begrænsninger. For det første er bivirkninger ofte relateret til medicin, der ikke er opført på listen. I en undersøgelse forårsagede Beers-kriteriernes lægemidler et lavt antal besøg på skadestuen sammenlignet med lægemidler, der ikke er opført på listen, såsom warfarin, insulin og digoxin. Desuden kan listerne uhensigtsmæssigt modvirke brugen af medicin for at imødekomme individuelle omstændigheder, f.eks. brug af antipsykotiske lægemidler til at afhjælpe alvorlige adfærdssymptomer ved fremskreden demens. For det tredje forsøger sundhedspersonalet trods advarsler om at undgå visse lægemidler stadig at behandle symptomer og kan ordinere tilsvarende risikable lægemidler uden for listen, f.eks. behandling af søvnløshed med trazodon for at undgå at bruge et benzodiazepin. Endelig tager Beers- og STOPP-kriterierne ikke stilling til, i hvilken grad personer med fremskreden skrøbelighed bør følge de kliniske standardretningslinjer for almindelige medicinske tilstande, en praksis, der kan resultere i et stort antal ordinerede lægemidler og dermed blive en væsentlig drivkraft for polyfarmaci . Derfor er en måde at forbedre ordineringen af hensigtsmæssigheden af ordinationen at udvikle svaghedsspecifikke anbefalinger – en tilgang, som vi har vedtaget for behandling af hypertension, diabetes og forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme med statiner .
Svaghed og evidens fra kliniske forsøg
På grund af alders- og/eller komorbiditetsrelaterede udelukkelseskriterier udelukker næsten alle lægemiddelforsøg personer, der er skrøbelige . Som sådan er der sjældent specifikke data til at informere om behandlingen af skrøbelige ældre voksne, som måske ikke reagerer på samme måde som sundere befolkningsgrupper. Svage personer har en øget risiko for lægemiddelinteraktioner og lægemiddelrelaterede bivirkninger, hvilket ændrer forholdet mellem risiko og udbytte. Svækkethed indebærer også konkurrerende risici for sygelighed og dødelighed, hvorved en forbedring af et sundhedsproblem kan blive camoufleret af et fald i et andet . Endelig kan svaghedens karakteristika – såsom forkortet forventet levetid, kognitiv svækkelse og funktionel tilbagegang – minimere virkningen af den tilsigtede terapeutiske fordel.
Rationale for et fokus på antidepressiva
Svage ældre voksne har en høj forekomst af depression. To oversigter viser, at svage ældre har en øget risiko for at få depression, selv efter justering for potentielle forstyrrende faktorer. I en skelsættende undersøgelse rapporterede Fried, at 31 % af skrøbelige ældre voksne havde en “suggestiv diagnose af depression” sammenlignet med kun 3 % af ikke-skrøbelige ældre. Desuden har medicinske tilstande, der almindeligvis er forbundet med skrøbelighed, høje satser for depression – ca. 31 % ved slagtilfælde, 22 % ved hjertesvigt, 23 % ved Parkinsons sygdom og 32 % ved let kognitiv svækkelse .
Med hensyn til depression i slutningen af livet er den fremherskende opfattelse, at ældre voksne er underdiagnosticeret og underbehandlet for depression . Men blandt skrøbelige ældre voksne kan det modsatte være tilfældet. I canadisk langtidspleje, hvor størstedelen af de ældre voksne typisk er meget skrøbelige, har ca. 44 % en diagnose og/eller symptomer på depression, og næsten 60 % bruger et antidepressivt middel, om end muligvis med forskellige indikationer . På amerikanske plejehjem blev 54 % af beboerne diagnosticeret med depression – 33 % ved indlæggelsen og yderligere 21 % i løbet af det første år . Forfatterne til denne undersøgelse konkluderer, at “den høje brug af antidepressiva på plejehjem kan afspejle en spiralformet tendens til overdiagnosticering af depression.”
En ramme for vurdering af evidens baseret på skrøbelighed
Da der ikke er tilstrækkelig evidens specifikt for svage personer, har vi overvejet, hvordan resultater fra undersøgelser af ældre voksne kan være relevante for svage personer ved hjælp af en ramme baseret på skrøbelighed, som stiller fem spørgsmål . Disse spørgsmål fokuserer på træk ved skrøbelighed, der kan påvirke anvendeligheden af evidens, såsom: 1) karakteristika for forsøgspopulationen; 2) resultater; 3) tidslinje for fordele; 4) skader; og 5) anden relevant evidens. Denne undersøgelse, der er anvendt i tidligere gennemgange, udføres af et tværfagligt team bestående af specialister i evidensvurdering, farmaceuter, familielæger og geriatrikere.
Anvendelse af rammespørgsmålene resulterede i følgende analyse:
-
Hvordan er undersøgelsespopulationen sammenlignet med de skrøbelige?
Personerne i vores metaanalyse var generelt yngre og sundere end de skrøbelige. Alle undersøgelser udelukkede forsøgspersoner med ustabile medicinske tilstande og andre psykiatriske syndromer (tabel 2). Imidlertid indskrev en undersøgelse emner med stabil hjertesvigt, og i en anden undersøgelse havde de fleste emner et eller flere helbredsproblemer . Da personer med hjertesvigt og medicinske sygdomme har en høj prævalens af skrøbelighed, kan disse to undersøgelser i højere grad repræsentere den skrøbelige befolkning. Begge viste, at antidepressiva ikke var mere effektive end placebo.
Som i denne metaanalyse fandt en systematisk gennemgang af randomiserede kontrollerede forsøg med antidepressiva til ældre voksne med sen depression, at “geriatriske karakteristika” sjældent blev taget i betragtning eller betragtet som medvariable, og at de ældste voksne var underrepræsenterede i disse kliniske forsøg. Forfatterne satte således spørgsmålstegn ved, om evidensen for behandling af svær depression havde tilstrækkelig ekstern validitet for den heterogene population af ældre voksne.
-
Er undersøgelsesresultater relevante for skrøbelige personer?
Resultater, der er relevante for sundere voksne, er måske ikke relevante med skrøbelige personer. Derfor overvejer vi, hvordan et resultat kan forholde sig til det generelle helbred, når personer er skrøbelige.
I vores metaanalyse var primære og sekundære resultater respons og remission baseret på Depression Rating Scales. Det er imidlertid ikke klart, om disse vurderingsskalaer kan skelne symptomer på depression fra karakteristika ved skrøbelighed, og om målte ændringer repræsenterer en meningsfuld fordel. Især DSM-5-kriterierne for større depression og depressive symptomer overlapper med almindelige manifestationer af både skrøbelighed og kroniske helbredstilstande (tabel 3). Når personer er skrøbelige, kan forhold som funktionel funktionsnedsættelse, kognitiv tilbagegang, nedsat mobilitet og/eller fysiske symptomer give anledning til træk, der almindeligvis tilskrives depression, såsom træthed, begrænset aktivitet, nedsat interesse, søvnbesvær, følelser af tristhed og/eller tanker om døden. Medicin, f.eks. medicin, der anvendes til smertebehandling, kan forringe koncentrationen. Desuden medfører alderdom ofte udfordrende omstændigheder, som f.eks. tab af en ægtefælle eller økonomisk usikkerhed, hvilket kan føre til modløshed. Lohman postulerede faktisk, at den stærke korrelation mellem skrøbelighed og depression kunne være relateret til de kriterier, der anvendes til deres måling, og konkluderede, at de tilgængelige målinger af skrøbelighed og depression enten er dårlige til at skelne mellem de to konstruktioner eller identificerer den samme underliggende tilstand.
-
Er tidsrammen relevant for de skrøbelige?
I betragtning af den forkortede forventede levetid, der er forbundet med skrøbelighed, og den forventede progression af skrøbelighed over tid, kan behandlingsfordele, der akkumuleres over mange år, muligvis ikke være anvendelige for skrøbelige, mens undersøgelser af kort varighed kan undervurdere risikoen.
I denne metaanalyse varierede undersøgelsernes varighed fra 8 til 12 uger, hvilket er en rimelig tidsramme for at opnå fordele. Ingen af studierne behandlede imidlertid bæredygtigheden af respons eller sandsynligheden for at udvikle bivirkninger, når skrøbeligheden øges over tid. I en 12-ugers undersøgelse, der havde en 12-ugers forlængelse, var fald hyppigere med duloxetin sammenlignet med placebo i løbet af 24 uger, der omfattede den akutte plus fortsættelsesfase (24 % vs. 14 %, p = 0,04), men ikke i de første 12 uger (16 % vs. 10 %, p = 0,15).
-
Er der taget tilstrækkeligt hensyn til potentielle skadevirkninger?
Da svage personer er sårbare, kan bivirkninger ved medicinering påvirke deres livskvalitet og sundhedstilstand i højere grad sammenlignet med sundere voksne. Derfor skal både potentielle risici og fordele i forbindelse med behandling overvejes i lige høj grad i forbindelse med skrøbelighed.
De skader, der er rapporteret i denne metaanalyse, synes at være mindre alvorlige. Imidlertid var kvalme, træthed, forstoppelse og svimmelhed hyppigere med antidepressiva sammenlignet med placebo, hvilket kan være belastende for skrøbelige ældre voksne, som er mindre i stand til at tolerere forstyrrelser i helbredet på grund af nedsat reserve. Det skal bemærkes, at tilbagetrækningsraten på grund af bivirkninger hos forsøgspersoner, der fik antidepressiva, var dobbelt så høj som hos dem, der fik placebo. Desuden er skrøbelige ældre voksne med flere co-morbiditeter i risiko for polyfarmaci. Efterhånden som antallet af medicinering stiger, stiger også potentialet for bivirkninger i forbindelse med antidepressiva.
-
Er der yderligere dokumentation vedrørende skrøbelige populationer?
Og selv om skrøbelige patienter måske ikke specifikt indskrives i randomiserede kontrollerede forsøg, kan andre kategorier af dokumentation kaste lys over skrøbelighedens respons. Her overvejer vi to kilder: (1) undersøgelse af medicinske tilstande, der er signifikant forbundet med skrøbelighed; og (2) observationsstudier.
Vi overvejede to medicinske tilstande, der er forbundet med høje satser for skrøbelighed – hjertesvigt og Parkinsons sygdom.
Med hjertesvigt viste en systematisk gennemgang og metaanalyse, at den samlede estimerede prævalens af skrøbelighed var 44,5 % (95 % CI: 36,2-52,8 %, z = 10,54, p < 0,001) . Tilsvarende ville et betydeligt antal personer med Parkinsons sygdom blive betragtet som skrøbelige, da denne sygdom typisk påvirker mobiliteten.
To DBRCT’er af voksne med hjertesvigt viste, at antidepressiva ikke forbedrede depressionen sammenlignet med placebo. Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure (SADHART-CHF) inkluderede 469 forsøgspersoner med en gennemsnitsalder på 62 år. Efter 12 uger var der ingen signifikant forskel i depressionsscore for sertralin sammenlignet med placebo. Tilsvarende viste forsøget med Mortality, Morbidity, and Mood in Depressed Heart Failure Patients (MOOD-HF), som omfattede 372 voksne med en gennemsnitsalder på 62 år, at der ikke var nogen signifikant forbedring af depression med escitalopram sammenlignet med placebo.
Vi undersøgte fem metaanalyser af antidepressiva til behandling af depression ved Parkinsons sygdom . Tre af metaanalyserne fandt utilstrækkelig evidens til at understøtte brugen af antidepressiva til behandling af depression ved Parkinsons sygdom . To metaanalyser nåede til en anden konklusion og fandt, at antidepressiva forbedrede depressioner ved Parkinsons sygdom betydeligt, selv om den ene af disse metaanalyser omfattede forsøg uden placeboarm, og den anden omfattede en undersøgelse, der omfattede forsøgspersoner uden depression .
I vores metaanalyse viste de to undersøgelser, der indskrev forsøgspersoner med depression og samtidige medicinske tilstande, ligeledes ingen statistisk signifikant fordel af antidepressiva .
Selv om randomiserede forsøg er den bedste måde at bestemme medicineringseffektivitet på, kan observationsstudier antyde potentielle sammenhænge. Tre observationsundersøgelser understøtter hypotesen om, at skrøbelige personer kan være mindre lydhøre over for antidepressiva sammenlignet med ikke-skrøbelige personer. En naturalistisk prospektiv kohorteundersøgelse fra flere steder i Nederlandene af 378 personer over 60 år viste, at depression med ledsagende skrøbelighed var mindre tilbøjelig til at forsvinde sammenlignet med depression uden ledsagelse af skrøbelighed. I denne undersøgelse opnåede skrøbelige patienter signifikant sjældnere en 2-årig remission end deres robuste modstykker (55,4 % mod 30,6 %, χ2 = 8,3, df = 2, P = 0,016). Tilsvarende var remission i en longitudinal undersøgelse af 189 personer med deprimeret stemning mindre sandsynlig med højere niveauer af fysisk skrøbelighed (hazard rate = 0,72, 95% konfidensinterval 0,58-0,91, P = .005). Endelig fandt Brown ved hjælp af data fra Nordic Research on Ageing (NORA), at kombinationen af depression i slutningen af livet og skrøbelighed var forbundet med en øget sandsynlighed for dårlige resultater. I denne undersøgelse havde deprimerede ældre kvinder med skrøbelighed højere dødelighed sammenlignet med dem, der var skrøbelige, men ikke deprimerede.
Overvejelse af resultater
I vores metaanalyse af ældre voksne med depression var der ikke statistisk signifikant respons eller remission for andengenerations antidepressiva sammenlignet med placebo. Vores resultater svarer til en metaanalyse af Tedeschini, som også rapporterede ingen signifikant behandlingseffekt med antidepressiva i forhold til placebo hos personer over 65 år, selv om forfatterne advarede om, at dette resultat var begrænset af et lille antal forsøg (n = 5). I modsætning hertil blev der i Tedeschini-metaanalysen, hvor der i metaanalysen blev anvendt en alderstærskel på > 55 år, fundet en statistisk signifikant fordel for antidepressiva, hvilket ifølge forfatterne gav anledning til at overveje muligheden for, at der kan være mindre respons på antidepressiva på et senere tidspunkt i livet. Med tilføjelsen af fire forsøg bygger vores gennemgang på denne tidligere metaanalyse.
Vores gennemgang fremhæver manglen på kliniske forsøg for skrøbelige ældre voksne med depression. Forsøgspersoner, der indgik i vores metaanalyse af ældre voksne, havde ikke tydelige karakteristika for skrøbelighed. Alligevel synes behandling med antidepressiva at være almindelig i den skrøbelige befolkning, som det fremgår af den høje forekomst af brug af antidepressiva blandt beboere i langtidspleje, hvor der er en høj forekomst af skrøbelighed .
Så, hvad kan man teoretisere om det forventede respons på antidepressiva for skrøbelige ældre voksne med depression? Hvis ældre voksne med depression, der ikke er skrøbelige, ikke reagerer på antidepressiva eller opnår remission, vil skrøbelige voksne heller ikke forventes at reagere. Faktisk tyder foreløbige data fra longitudinelle kohorteundersøgelser på, at skrøbelige personer reagerer mindre godt på antidepressiva end ældre voksne, der ikke er skrøbelige, hvilket kan skyldes flere faktorer. For det første er der, selv om svær depression kan forekomme samtidig med skrøbelighed, overlapning mellem symptomer på depression og karakteristika ved skrøbelighed, som beskrevet ovenfor . En fejlagtig diagnose af depression med skrøbelighed kan resultere i en recept på et antidepressivt middel til den forkerte indikation. Et andet problem er, at depressionsskalaer, der anvendes i forsøg, måske ikke er klinisk relevante for skrøbelige personer, da de måler egenskaber, der er fælles for skrøbelighed. Endelig kan det i kliniske sammenhænge være vanskeligt at skelne mellem medicinering og placebo-respons, da ca. 40 % af forsøgspersonerne i metaanalysen viste respons på placebo.
Svaghed er forbundet med et øget potentiale for uønskede hændelser . Som sådan bør muligheden for skader fra antidepressiva overvejes nøje, da de kan være mindre godt tolereret hos skrøbelige personer sammenlignet med personer uden skrøbelighed. I denne metaanalyse af ældre voksne uden skrøbelighed trak 13 % af forsøgspersonerne i behandlingsarmen sig tilbage på grund af bivirkninger sammenlignet med 5,8 % med placebo (NNH = 14), hvor kvalme blev rapporteret hyppigst (NNH = 11). Ingen undersøgelse rapporterede om forekomsten af Q-Tc-forlængelse, og kun én undersøgelse rapporterede om hyponatriæmi, som begge er kendte bivirkninger af antidepressiva . Forsøgene rapporterede kun kortsigtede resultater, hvilket giver mulighed for, at bivirkningerne kan være blevet undervurderet . I en retrospektiv kohorteundersøgelse, der fulgte 60 746 ældre voksne med depression i en gennemsnitlig varighed på 5,0 år (SD 3,3) , var bivirkninger hyppigere med alle klasser af antidepressiva sammenlignet med ingen antidepressiva, herunder dødelighed, fald og frakturer.
Begrænsninger
Denne gennemgang har flere begrænsninger. Fokus på voksne over 65 år kan betragtes som en arbitrær afgrænsning. Imidlertid er 65 år generelt accepteret som en overgang til den ældre alder, og gennemsnitsalderen for de personer, der indgik i metaanalysen, varierede fra 71 til 82 år. Dernæst blev der ikke fuldt ud taget hensyn til de risici, der er forbundet med underbehandling af højrisikodepression, da de fleste undersøgelser udelukkede personer med risiko for selvmord. For det tredje kunne den høje grad af heterogenitet tyde på varierende respons på antidepressiva baseret på symptomernes varighed, sværhedsgrad eller antallet af tilbagefald. For det fjerde omfattede flere undersøgelser ældre voksne med demens, hvilket kunne ophæve resultaterne for dem uden demens, et begreb, der støttes af en Cochrane-gennemgang, som konkluderede, at den foreliggende dokumentation “ikke giver stærk støtte for effektiviteten af antidepressiva til behandling af depression ved demens”. I vores følsomhedsanalyse af forsøg, der udelukkede ældre voksne med demens, var der imidlertid ingen statistisk signifikant respons eller remission for antidepressiva sammenlignet med placebo. Dernæst sammenlignede denne meta-analyse antidepressiva med placebo. En netværksmetaanalyse kan måske finde en forskel mellem specifikke midler, som ikke er blevet testet i kliniske forsøg i direkte sammenlignelige forsøg. Endelig er udforskningen af, hvordan skrøbelige ældre voksne kan reagere på antidepressiva, teoretisk og ikke baseret på undersøgelsesdata. Det er derfor ikke muligt at drage endelige konklusioner. Manglen på evidens for skrøbelige ældre er en opfordring til at inkludere skrøbelige ældre voksne i kliniske forsøg, således at der kan udarbejdes evidensbaserede retningslinjer for praksis for denne population.