Simple urinvejsinfektioner er ikke så simple alligevel

01. juni 2011

5 min. læsning

Emne: Juni 2011

Folkets bevidsthed om patogener med multiresistens er steget næsten lige så hurtigt som hastigheden af udviklingen af disse patogener. Medierne har spillet en vigtig rolle i forbindelse med at advare og oplyse offentligheden om fremkomsten af disse superbakterier. Det krævede kun rapporterne om et udbrud af methicillinresistent Staphylococcus aureus blandt et gymnasiebrydehold i 1993 for at få offentligheden og medierne til at gå i panik.

Kimberly D. Boeser

Dernæst kom den alarmerende stigning i Clostridium difficile. Det blev anset for at være den næste MRSA. Kort efter blev vancomycinresistente enterokokker bragt i medierne. I løbet af det sidste år har de gramnegative bakterier nu fundet vej til rampelyset. De gramnegative patogener med udvidet spektrum beta-laktamase (ESBL), de carbapenemresistente enterobakterier (CRE) og nu New Delhi metallo-beta-laktamase-1 (NDM-1) betragtes som de nyeste superbakterier. Mens de fleste af disse bakterier udgør en betydelig trussel mod hospitalsindlagte patienter, er deres fremkomst i samfundet alarmerende. Isolationen af disse multiresistente patogener er begyndt at komplicere behandlingen af en simpel urinvejsinfektion.

Behandlingsmuligheder

Behandlingsmulighederne er ofte begrænset af manglende modtagelighed, bivirkninger, manglende oral tilgængelighed og omkostninger. Fosfomycin (Monurol, ForestLaboratories) er et gammelt og glemt middel, som måske kan finde vej ind i rampelyset til behandling af urinvejsinfektioner.

Blærebetændelse blev beskrevet hos kvinder i 1800-tallet. Man valgte en konservativ tilgang med sengeleje og lod Moder Natur gå sin gang, hvilket i tidligere litteratur blev noteret til at tage 4 uger for at få symptomerne til at forsvinde. I 1900-tallet blev der anvendt behandling med kemoterapeutiske midler for at fremskynde symptomerne. Indførelsen af sulfonamid i 1937 indledte en æra med behandling af blærebetændelse eller urinvejsinfektioner med antimikrobiel behandling. Inden for urologi betragtes UTI’er ikke som alvorlige, før de bliver tilbagevendende, identificeres hos en kvinde, der er gravid, er kompliceret af unormal anatomi, præmenopausale kvinder eller resistente patogener isoleres.UTI’er tegner sig for mere end 7 millioner lægebesøg og mere end 1 million hospitalsindlæggelser i USA årligt. Overforbrug af antimikrobielle stoffer, enten med for bredt spektrum eller med længere behandlingsvarighed end nødvendigt, til behandling af asymptomatisk og endog symptomatisk blærebetændelse er ikke påvist i litteraturen. Der er også en klar sammenhæng mellem fremkomsten af resistens og dette overforbrug af antimikrobielle stoffer.

Off-label-anvendelse

Fosfomycin blev godkendt af FDA i 1996 til ukomplicerede urinvejsinfektioner forårsaget af Escherichia coli og Enterococcus faecalis hos kvinder. Det har siden haft off-label anvendelse til komplicerede UTI’er og prostatitis hos mænd. Det har været et almindeligt ordineret antiinfektivt middel i Japan og Europa i flere årtier, men anvendes sjældent i hospitals- eller ambulatoriesituationer i USA. Det er i øjeblikket tilgængeligt i USA som et oralt middel; 3 g i 3 til 4 oz vand som en enkelt dosis til ukomplicerede urinvejsinfektioner eller en dosis på 3 g hver 2. til 3. dag i 3 dage til komplicerede urinvejsinfektioner hos mænd.

Fosfomycin har et bredspektret antimikrobielt middel med aktivitet mod de fleste aerobe gram-positive og gram-negative bakterier. Nogle af de mest bemærkelsesværdige urinvejspatogener, herunder E. coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas, Enterococcus og Vancomycin-resistente enterococcus, har alle vist modtagelighed in vitro over for fosfomycin. Fosfomycin anvender et L-alpha-glycerophosphat-transportsystem som primær indgang til bakterier, men har et sekundært transportsystem via hexosephosphatoptagelsessystemet. Det hæmmer irreversibelt enzymet pyruvyltransferase, som indleder det første trin i peptidoglykanbiosyntesen og i sidste ende hæmmer cellevægssyntesen. Disse to mekanismer gør det vanskeligere at opnå resistens over for fosfomycin. Bakteriernes resistens over for fosfomycin er kromosomalt medieret og i sjældne tilfælde er der tale om plasmidmedieret resistens. Hvis der skal forekomme mutationer, skal de overvinde de to tidligere nævnte transportmekanismer.

Fosfomycin har også gunstige farmakokinetiske egenskaber. Metabolismeforekommer ikke i kroppen, og lægemidlet udskilles primært uændret i theurin. Efter en enkelt 3-g-dosis fosfomycin er urineniveauerne mere end 128 mg/L, hvilket sker inden for 4 timer og opretholdes i mindst 36 til 48 timer. Disse høje, vedvarende niveauer gør det muligt for en enkelt dosis at være bakteriedræbende over for urinpatogener. Der er også konstateret terapeutiske lægemiddelniveauer i nyrerne, blærevæggen, prostata og sædblærerne.

Fosfomycin har meget få dokumenterede bivirkninger. De mest bemærkelsesværdige ergastrointestinale forstyrrelser, sædvanligvis diarré (10 %), hovedpine (4 %) ogvaginitis (6 %). I 2008 krævede Center for Drug Evaluation and Research (CDER) en ændring af sikkerhedsmærkningen for at inkludere en advarsel om C.difficile-associeret diarré til fosfomycin.

Med den gunstige farmakokinetiske profil, det brede spektrum af antibakteriel aktivitet, den nemme administration og den rene bivirkningsprofil,hvorfor bruger klinikere ikke fosfomycin til behandling af urinvejsinfektioner? Bactrim og nitrofurantoin er fortsat den gyldne standard. Undersøgelserne med fosfomycin er relativt begrænsede, men dataene med bactrim og nitrofurantoin er talrige. En undersøgelse fra 1999 offentliggjort i Clinical Therapeutics viste, at nitrofurantoin 100 mg oralt to gange dagligt i 7 dage sammenlignet med fosfomycin 3 g oralt én gang dagligt havde en lidt gunstigere tidlig klinisk helbredelse (95 % vs. 90 %) og tidlig bakteriel helbredelse (86 % vs. 78 %). Sen klinisk helbredelse og bivirkninger var ens. Selv om det ikke har den godkendte indikation, tyder det antimikrobielle aktivitetsspektrum og den farmakokinetiske profil på, at det kan være nyttigt til behandling af mere komplicerede urinvejsinfektioner.

Hvorfor bør vi genoverveje fosfomycin til ukomplicerede urinvejsinfektioner og eventuelt komplicerede urinvejsinfektioner? Siden 1999 har antimikrobiel resistens blandt de normale urinvejspatogener, der forårsager ukompliceret blærebetændelse, kompliceret behandlingen af blærebetændelse. Flurokinolon-, beta-lactam- og bactrimresistens er velkendt. I praksis er klinikere begyndt at se patienter, der præsenterer sig med et forholdsvis ukompliceret tilfælde af blærebetændelse, men de urinvejspatogener, der er isoleret på kultur, er alarmerende: VRE, Pseudomonas, ESBL E.coli og carbapenemase-resistente Klebsiella, for blot at nævne nogle få. I disse tilfælde vil nitrofurantoin og bactrim ikke behandle disse bakterier. En kliniker er tvunget til at overveje midler med et bredere spektrum som f.eks. flurokinoloner, men resistens er så høj, at de er en mindre levedygtig mulighed. Det fører til hospitalsindlæggelse for at behandle med intravenøs behandling eller etablere hjemmepleje til IV-behandling. En simpel urinvejsinfektion er nu blevet kompliceret.

Det er lovende at genoptage in vitro-testning af fosfomycin mod patogener som f.eks. multiresistente Pseudomonas, ESBL E.coli, KPC’er og VRE. Mikrobiologiske laboratorier har mulighed for at teste disse isolater mod fosfomycin. De nuværende behandlingsmuligheder for disse patogener er begrænset af indgiftsmåde (IV carbapenemer, tigecyclin eller colistin), bivirkninger og høje omkostninger. Linezolid kan fås oralt, men prisen er betydeligt højere end en enkelt dosis fosfomycin. Uanset om der er tale om indlagte eller ambulante patienter, bør læger og farmaceuter huske, at fosfomycin er en mulig løsning. Den farmakokinetiske profil er optimal til behandling af ukomplicerede og endog komplicerede urinvejsinfektioner, den orale enkeltdosis er et mere rimeligt alternativ til hospitalsindlæggelse eller hjemmepleje i forbindelse med IV-behandling, der er konstateret minimale bivirkninger, og det er et meget omkostningseffektivt alternativ.Fosfomycin er måske gammelt, men bør ikke glemmes. Det bør være et middel, vi tilføjer tilbage i vores arsenal til behandling af UTI’er, der er kompliceret af V-superbug.

For yderligere oplysninger:

• Gupta K. Clin Infect Dis. 2011;52:103-128.
• Hooton TM. Infect Dis Clin North Am. 1997;11:551581.
• Patton JP. Med Clin North Am. 1991;75:495-513.
• Schappert SM. Vital Health Stat. 1999;13:1-39.
• Stein G. Clin Ther. 1999;21:1864-1872.

Kimberly D. Boeser, PharmD, er klinisk farmaceut for smitsomme sygdomme på University of Minnesota Medical Center-Fairview. Afsløring: Boeser rapporterer ingen relevante finansielle oplysninger.

Følg InfectiousDiseaseNews.com på Twitter.